專利名稱：用于治療外傷后應(yīng)激性疾病的抗驚厥衍生物的制作方法
發(fā)明的技術(shù)背景式I化合物 是結(jié)構(gòu)全新的抗癲癇化合物，在動物實驗中能高效地抗驚厥(Maryanoff，B.E，Nortey，S.O.，Gardocki，J.F.，Shank，R.P.和Dodgson，S.P.J.醫(yī)藥化學(xué)雜志30，880—887，1987；Maryanoff，B.E.，Costanzo，M.J.，Shank，R.P.，Schupsky，J.J.，Ortegon，M.E.，和Vaught J.L.生物化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)快報3,2653—2656，1993)。美國專利US4,513,006公開了這些化合物。其中一是稱為托吡酯的2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基乙基亞乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯，它在癲癇病人的臨床試驗中已證實，是治療單純或復(fù)合部分癲癇發(fā)作和繼發(fā)的癲癇發(fā)作有效的輔助治療或單一治療手段(E.FAUGTH，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L D.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等，癲癇36(S4)33，1995；S.K.SACHDED，R.C.SACHDED，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，癲癇36(S4)33，1995)，現(xiàn)在它作為治療有或無繼發(fā)的癲癇發(fā)作伴隨的簡單和復(fù)合的部分癲癇發(fā)作性癲癇的藥物，在包括美國在內(nèi)的約20個國家銷售，在遍布世界的一些其他國家正在申請藥物許可。
最初在對小鼠進(jìn)行的傳統(tǒng)的最大電休克癲癇發(fā)作(MES)試驗中發(fā)現(xiàn)式I化合物有抗驚厥活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R，B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，癲癇35 450—460，1994)。隨后的研究顯示式I化合物在大鼠的MES試驗中也是高效的。最近發(fā)現(xiàn)托吡酯有效地阻斷一些嚙齒動物的癲癇模型的癲癇發(fā)作(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，歐洲藥物雜志，254 83—89，1994)，對一些誘發(fā)癲癇的動物模型也發(fā)現(xiàn)了托吡酯的此效果(A.WAUQUIER和S.ZHOU，癲癇研究24，73—77，1996)。
以前對托吡酯的臨床前研究顯示未被認(rèn)定的(unrecognized)藥理學(xué)的性質(zhì)，它提示托吡酯在治療外傷后應(yīng)激性疾病方面是有效的。
對本發(fā)明的描述相應(yīng)地，已發(fā)現(xiàn)具有下式I的化合物對于治療酒精成癮和濫用是有效的。 其中X是O或CH2，和R1，R2，R3，R4和R5的定義如下。
對優(yōu)選實施例的詳細(xì)描述本發(fā)明的氨基磺酸酯具有下式(I)結(jié)構(gòu) 其中X是CH2或氧；R1是氫或烷基；且R2，R3，R4和R5分別是氫或低級烷基，并且，當(dāng)X是CH2時，R4和R5可以是結(jié)合形成苯環(huán)的烯烴基團，當(dāng)X是氧時，R2和R3和/或R4和R5一起可以形成具有下式(II)的亞甲二氧基 R6和R7相同或不同，可以是氫，低級烷基或烷基，可以結(jié)合形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
R1尤其是氫或約1—4個碳的烷基，如甲基、乙基和異丙基。貫穿全文的烷基包括直鏈和支鏈烷基。R2，R3，R4，R5，R6和R7的烷基團有約1—3個碳，并包括甲基、乙基、異丙基和正丁基。當(dāng)X是CH2時，R4和R5可以結(jié)合形成與包含X的6元環(huán)融合(fused)的苯環(huán)，即，R4和R5定義為鏈三烯基基團＝C-CH＝CH-CH＝。
式(I)化合物的一個特定的組是，其中的X是氧，R2和R3、R4、R5是具有式(II)的二氧亞甲基基團，其中R6和R7都是氧或都是烷基，或結(jié)合形成環(huán)戊基或環(huán)己基螺環(huán)，尤其R6和R7都是烷基如甲基。第二組化合物是，其中X是CH2，R4和R5結(jié)合形成苯環(huán)。第三組式(I)化合物是，其中R2和R3都是氫。
可以用以下方法合成式(I)化合物(a)將具有式RCH2OH的醇與具有式CISO2NH2或CISO2NHR1的氯氨基磺酸酯在有堿如a-丁醇鉀(potassiuma-butoxide)或氫化鈉存在的條件下，在約-20至25℃的溫度下，在如甲苯、THF或二甲基甲酰胺等溶劑中反應(yīng)，其中R是具有下式(III)的部分 (b)具有式RCH2OH的醇與具有式SO2Cl2的磺酸氯在有堿如三乙胺或吡啶存在的條件下，在約-40℃至25℃在溫度下，在如二乙醚或二氯甲烷等溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生具有式RCH2OSO2Cl的氯化硫酸酯。
然后可以將具有式RCH2OSO2Cl的氯化硫酸酯與具有式R1NH2的胺在約40—25℃，在如二氯甲烷或乙腈等溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生式(I)化合物。T.Tsuchiya等發(fā)表在《四面體快報》36期3365—3368(1978年)的文章也記載了(b)的反應(yīng)條件。
(c)如M.Hedayatullah在《四面體快報》2455—2458(1975年)所述，具有式RCH2OSO2Cl的氯化硫酸酯與金屬疊氮化物如疊氮鈉在溶劑如二氯甲烷或乙腈中產(chǎn)生具有式RCH2OSO2N3的疊氮硫酸酯。然后將疊氮硫酸酯還原成式(I)化合物，其中R1是催化氫化的氫，如在甲醇等溶劑中與貴金屬和H2，或通過與銅金屬加熱而進(jìn)行。
可以由市售或本領(lǐng)域的公知方法得到式RCH2OH的原料。可以通過R.F.Brady在碳水化合物研究14卷，35—40頁(1970)所述的方法，或通過R6COR7酮的三甲代甲硅烷基烯醇醚或醛與果糖在約25℃鹵化碳溶劑如二氯甲烷中中，在白蛋白酸如鹽酸或Lewis酸如氯化鋅存在下反應(yīng)，得到如式RCH2OH的原料，其中R2和R3和R4和R5是相同的，或具有式(II)結(jié)構(gòu)，在反應(yīng)溶液中。G.L.Larson等在有機化學(xué)雜志38卷22期3935頁(1973)記載了三甲代甲硅烷基烯醇醚反應(yīng)。
另外，具有式RCOOH和RCHO的羧酸和醛可以通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)技術(shù)還原成式RCH2OH化合物，如H.O.House在“現(xiàn)代合成反應(yīng)”第二版，45—144頁(1972)所述，與氫化鋁鋰、硼酸鈉或硼烷-THF絡(luò)合物在惰性溶劑如二甘醇二甲醚、THF或甲苯中，在0—100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
也可以通過文獻(xiàn)5,387,700公開的方法制備得到具有式I的化合物，將其結(jié)合于此作為參考。
式I化合物包括其各種單獨的異構(gòu)體及消旋體，如各種α和β連接，即在六元環(huán)上的R2、R3、R4、R5形成的結(jié)構(gòu)平面的上方和下方的各種α和β連接。優(yōu)選地，亞甲二氧基團(II)連接在六元環(huán)的同側(cè)。
外傷后應(yīng)激性疾病(PTSD)是一種復(fù)雜的神經(jīng)行為疾病，涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)如介導(dǎo)認(rèn)知、情感和行為過程的神經(jīng)系統(tǒng)，這些系統(tǒng)在PTSD中會產(chǎn)生功能失調(diào)(應(yīng)激的神經(jīng)生理學(xué)和臨床后果(consequences)從正常適應(yīng)到PTSD，M.J.Friedman，D.S.Chamey和A.Y.Deuth.Lippincott Raven Publishers，費城，1995)。隨著時間的流逝大多數(shù)外傷事故失去其影響，但是會發(fā)現(xiàn)PTSD癥狀增加并會由較小的心理學(xué)的創(chuàng)傷而導(dǎo)致PTSD。已提出了一種與在PTSD癥狀學(xué)中的情感記憶有關(guān)的小的激動動物模型。激動已經(jīng)被假定為PTSD的可能機理(RobertM.Post，Susan R.B.Weiss，Mark Smith，HELI和Una McCann.外傷后應(yīng)激性疾病的發(fā)展和治療的意義，紐約科學(xué)院院報，821卷，1997)托吡酯已顯示對于興奮性癲癇發(fā)作(kindling seizure)的嚙齒動物模型是有效的。(A Wauquier和S.Zhov，Epilepsy癲癇研究24 73—77，1996出版)
對于治療外傷后應(yīng)激性疾病，一般的成人可以按每日量32—512mg的每日用量使用式I化合物，通常分兩次服用。單位劑量可以含有約16—128mg此活性物質(zhì)。
制備此發(fā)明的藥物組合物，按通常的藥物混合技術(shù)將式I的一或多種氨基磺酸酯與藥物載體密切混合，可以根據(jù)口服、栓劑或腸胃外給藥所需的制劑劑型，使用多種形式的載體。在制備口服劑型時，可以使用任何通常的藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，如混懸液、酏劑和溶液，適宜的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、酒精、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑，如粉劑、膠囊和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑(disintegrating)等。由于服用方便，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑量的劑型，在此情況下，顯然使用固體藥物載體。如果需要，可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑包以糖衣或腸溶衣?？梢灾苽渌▌藭r可以用可可脂作載體。制備胃腸外劑型，載體通常含有無菌水，還可以包括例如為助溶或防腐目的的其他成分。還可以制備可注射的液體，在此情況下可以使用適宜的穩(wěn)定劑。通常托吡酯以含有25mg、100mg、200mg活性成分的圓形片劑的形式口服給藥。片劑含有以下非活性成分含水乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、純化水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成氧化鐵和吐溫-80。
本文的藥物組合物，如片劑、膠囊、粉狀注射劑、一茶匙容量、栓劑等，每劑量單位含有25—200mg活性成分。
權(quán)利要求
1.一種治療外傷后應(yīng)激性疾病的方法，包括給患此病的哺乳動物服用治療有效量的式I化合物 其中X是CH2或氧；R1是氫或烷基；且R2，R3，R4和R5分別是氫或低級烷基，并且，當(dāng)X是CH2時，R4和R5可以是結(jié)合形成苯環(huán)的烯烴基團，當(dāng)X是氧時，R2和R3和/或R4和R5一起可以形成具有下式(II)的亞甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，可以是氫，低級烷基或烷基，可以結(jié)合形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中的化合物是托吡酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中的治療有效量是32—512mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中的治療有效量是16—128mg。
全文摘要
公開了用于治療外傷后應(yīng)激性疾病的抗驚厥衍生物。
文檔編號A61K31/00GK1326346SQ99813367
公開日2001年12月12日 申請日期1999年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月17日
發(fā)明者D·P·范卡門 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司