專利名稱：十三元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類化合物及其作為抗生劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的在哺乳動(dòng)物、魚類和鳥類中用作抗菌和抗原生動(dòng)物藥物的13元氮雜大環(huán)內(nèi)酯(azalide)類化合物，所述哺乳動(dòng)物包括人。本發(fā)明還涉及含有上述新化合物的藥物組合物，和通過(guò)給需此治療的哺乳動(dòng)物、魚類和鳥類施用該新化合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物、魚類和鳥類中的細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染的方法。
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素被公認(rèn)為可有效治療哺乳動(dòng)物、魚類和鳥類中的廣譜細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染。此類抗生素包括多種紅霉素A的衍生物，例如阿齊紅霉素。阿齊紅霉素是市售產(chǎn)品，并且可參見美國(guó)專利4474768和4517359，這兩篇專利在此全文引入作為參考。
其他大環(huán)內(nèi)酯類化合物可參見美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/063676，提交于1997年10月29日(Yong-Jin Wu)；美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/063161，提交于1997年10月29日(Yong-Jin Wu)；美國(guó)專利系列號(hào)60/054866，提交于1997年8月6日(Hiroko Masamune，Yong-JinWu，Takushi Kaneko&Paul R.McGurik)；美國(guó)專利系列號(hào)60/049980，提交于1997年6月11日(Brian S.Bronk，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko&Bingwei V.Yang)；國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/IB98/00839，提交于1998年5月29日(Brian S.Bronk，Hengmiao Cheng，E.A.Glazer，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko&Bingwei V.Yang)；美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/049348，提交于1997年6月11日(Brian S.Bronk，Hengmiao Cheng，E.A.Glazer，Michael A.Letavic，TakushiKaneko&Bingwei V.Yang)；國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB97/01810，提交于1997年7月4日(Peter Francis leadlay，James Stauton，JesusCortes&Michael Stephen Pacey)；國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB97/01819，提交于1997年7月4日(Peter Francis Leadlzy，James Staunton&Jesus Cortes)；美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/070358，提交于1998年1月2日(Yong-Jin Wu)；美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/070343，提交于1998年1月2日(Dirlam)；和美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/097075，提交于1998年8月19日(Hengmiao Cheng，Michael A.Letavic，Carl B.Ziegler，Jason K.Dutra，Brian S.Bronk)，所有上述文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。
無(wú)疑上面所引用的專利和專利申請(qǐng)是本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)，所以在該技術(shù)領(lǐng)域中仍然需要易于獲得的、具有強(qiáng)效的抗廣譜細(xì)菌和原生動(dòng)物活性的13元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類抗生化合物。
如同阿齊紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一般，本發(fā)明的新大環(huán)內(nèi)酯化合物具有強(qiáng)效的抗如下所述細(xì)菌性和原生動(dòng)物感染的活性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式1的化合物或其可藥用鹽 1其中R1是 、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；?、
1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基(oxocladinosyl)；和R12是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。2.本發(fā)明進(jìn)一步涉及式15的化合物或其可藥用鹽 15其中R1是 、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、 、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何這些基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)任一可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；R11是氫或—OH；和R15是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，除了當(dāng)R15是H時(shí)，R10不是乙基。
本發(fā)明還涉及式2的化合物或其可藥用鹽 2其中X是-C(O)-或-CH(OR7)-；和R2和R7定義如上，和R9是 或4”-氧代二甲基脫氧己糖基；和R5是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
優(yōu)選的式2化合物包括那些其中R7和R8是氫，和R9是 的化合物。
式1和式2的化合物優(yōu)選地為其已分離或純化形式。
本發(fā)明還涉及一種可用于治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類中的細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的式1、式2或式15的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發(fā)明也涉及一種治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類中的細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染的方法，其中包括給該哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類施用治療有效量的式1、式2或式15的化合物或其可藥用鹽。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式1的化合物是其中R1＝
R6、R7和R8＝氫；和R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脫氧甲基己糖基(cladinosyl)。
除非另外說(shuō)明，本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括通過(guò)本發(fā)明所述方法治療或預(yù)防細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)菌性感染”和“原生動(dòng)物感染”包括在哺乳動(dòng)物、魚類和鳥類中出現(xiàn)的細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染以及可以通過(guò)施用抗生素如本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的與細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染有關(guān)的疾病。所述細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染以及與這些感染有關(guān)的疾病包括如下與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與膿鏈球菌、C和G族鏈球菌、白喉(diptheriae)梭菌或溶血放線桿菌感染有關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱和腎小球性腎炎；與肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽(yáng)性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、鏈球菌C-F族(微小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、極小棒桿菌、梭菌屬或漢氏巴爾通氏體感染有關(guān)的非并發(fā)性皮膚和軟組織感染、膿腫、骨髓炎和產(chǎn)褥熱；與感染了腐生葡萄球菌或腸球菌有關(guān)的非并發(fā)性急性尿道感染；與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、徹白密螺旋體、解脲尿支原體或淋病奈瑟氏球菌感染有關(guān)的尿道炎子宮頸炎和性??；與金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合征)或A、B和C族鏈球菌感染有關(guān)的中毒性疾??；與幽門螺旋桿菌感染有關(guān)的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體感染有關(guān)的全身性發(fā)熱綜合征；與布氏疏螺旋體感染有關(guān)的噁露疾??；與砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或利斯特氏菌屬感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；與鳥分枝桿菌或胞內(nèi)分枝桿菌感染有關(guān)的鳥復(fù)合分枝桿菌(MAC)疾病；與空腸彎曲桿菌感染有關(guān)的胃炎；與似隱球菌屬(Cryptosporidium spp.)感染有關(guān)的腸道原生動(dòng)物門；與易變鏈球菌感染有關(guān)的牙原性感染；與百日咳博德特氏菌感染有關(guān)的頑固性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜桿菌或擬桿菌屬感染有關(guān)的氣性壞疽；和與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的粥樣硬化。動(dòng)物中潰瘍被治療或預(yù)防的細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染以及與這些感染有關(guān)的疾病包括與溶血巴斯德氏菌(P.Haem.)、多殺巴斯德氏菌、牛支原體、博德特氏菌屬感染有關(guān)的牛呼吸道疾?。慌c大腸桿菌或原生動(dòng)物(即球蟲類、隱孢子蟲等)感染有關(guān)的母牛腸道疾??；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌、克雷伯氏菌屬、棒桿菌屬或腸球菌屬感染有關(guān)的奶牛乳腺炎；大葉性肺炎放線桿菌、多殺巴斯德氏菌、支原體類感染有關(guān)的豬呼吸疾病；與大腸桿菌、Lawsonia intracellularis、沙門氏菌屬、豬痢疾小蛇菌感染有關(guān)的豬腸道疾?。慌c梭桿菌屬感染有關(guān)的牛蹄腐??；與大腸桿菌感染有關(guān)的牛子宮炎；與壞死梭桿菌或偶蹄形菌屬感染有關(guān)的牛毛疣；牛莫拉氏屬感染有關(guān)的牛紅眼病；與原生動(dòng)物(即新孢子蟲(neosporium))感染有關(guān)的牛流產(chǎn)；與大腸桿菌感染有關(guān)的狗和貓尿道感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌、凝固鎂陰性葡萄球菌或多殺巴斯德氏菌感染有關(guān)的狗和貓中的皮膚和軟組織感染；與反硝化產(chǎn)堿菌屬、擬桿菌屬、蓑菌屬、腸桿菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、卟啉單胞菌屬或普雷沃氏菌屬感染有關(guān)的狗和貓中牙齒或口腔感染。其它可以利用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的細(xì)菌性感染和原生動(dòng)物感染以及與這些感染有關(guān)的疾病參見J.P.Sanford等人在“抗微生物療法的桑福德氏指南(The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy)”，第26版，(抗微生物療法，Inc.，1996)。
本發(fā)明還涉及一種制備式1化合物，尤其是，其中R6、R7和R8＝氫，并且對(duì)于式1的11位甲基而言R1為反式(trans)，或其可藥用鹽的方法，該方法包括步驟式5的化合物與酸或堿相接觸，從而生成式1的化合物 5其中R9如式1中定義；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)的任一可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；和R11是氫或—OH。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備式1化合物或其可藥用鹽的方法，特別是其中R6、R7和R8＝氫，并且對(duì)于式1的11位甲基而言R1為反式，該方法包括步驟在溶劑存在下加熱式5的化合物，從而生成式1的化合物。
本發(fā)明還涉及一種制備式15化合物，尤其是其中R6、R7和R8＝氫，并且對(duì)于式15的11位甲基而言R1為反式，或其可藥用鹽的方法，該方法包括步驟式5的化合物與酸或堿相接觸，從而生成式15的化合物 5其中R9如式15中定義；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)的任一可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；和R11是氫或—OH。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備式15化合物或其可藥用鹽的方法，特別是其中R6、R7和R8＝氫，并且對(duì)于式15的11位甲基而言R1為反式，該方法包括步驟在溶劑存在下加熱式5的化合物，從而生成式1的化合物。
優(yōu)選的式5的化合物是那些其中R10是乙基、異丙基、環(huán)丙基、仲丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲硫基乙基或呋喃基，和R11是氫的化合物；和那些其中R10是環(huán)丙基或環(huán)丁基，和R11是—OH的化合物。
本發(fā)明還涉及用于制備上述式1和15化合物及其可藥用鹽的式5的化合物，式5化合物定義如上。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基”包括乙?；⑵S氧基羰基，和多種該利用普通技術(shù)人員所熟知的羥基保護(hù)基，其中包括T.W.Greene，P.G.Wuts，在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(J.Wiley&Sons，1991)中所述基團(tuán)。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟、氯和溴。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有直鏈、環(huán)狀或支鏈部分的飽和一價(jià)烴基。所述環(huán)狀部分包括環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。烷基包括可以含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或叁鍵。應(yīng)理解，其中環(huán)狀部分至少三個(gè)碳原子必須存在于該烷基中，并且對(duì)于含有碳-碳雙或叁鍵的烷基，烷基中至少必需存在兩個(gè)碳原子。在烷基部分被定義為C1-C10烷基時(shí)，這種基團(tuán)包括C6-C10雙環(huán)基團(tuán)，如雙環(huán)[3.1.1]庚基甲基。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基定義如上。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括由芳族烴通過(guò)脫去一個(gè)氫衍生得到的有機(jī)基團(tuán)，如苯基或萘基，以及苯并稠合碳環(huán)部分，如5，6，7，8-四氫萘基。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“4-10元雜環(huán)”包括含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳族或非芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述雜原子分別選自O(shè)、S和N，其中各雜環(huán)基在其環(huán)系中具有4-10個(gè)原子。非芳族雜環(huán)基在其環(huán)系中必須具有至少5個(gè)原子。所述雜環(huán)基包括苯并稠合環(huán)系，和環(huán)系被一個(gè)或兩個(gè)氧代部分取代。5元雜環(huán)基的一個(gè)例子是噻唑基，和10元雜環(huán)基的一個(gè)例子是喹啉基。非芳族雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代和哌嗪基。非芳族雜環(huán)基包括飽和和部分不飽和環(huán)系。芳族雜環(huán)基的實(shí)例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基和噻唑基。具有稠合苯環(huán)的雜環(huán)基包括色滿、苯并二氫呋喃和苯并咪唑基。具有一個(gè)或兩個(gè)氧代部分的雜環(huán)基包括鄰苯二甲酰亞胺和尿嘧啶。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“5-10元雜芳基”包括含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳族雜環(huán)基，所述雜原子分別選自O(shè)、S和N，其中各雜環(huán)基在其環(huán)系中具有5-10個(gè)原子。適當(dāng)5-10元雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基和噻唑基。
除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“脫氧糖胺基”是指如下的基團(tuán) 除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“二脫氧甲基己糖基”是指如下基團(tuán) 除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“4”-((R13)(R14)NCH2)二脫氧甲基己糖基”是指如下基團(tuán) 除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“4”-氧代二脫氧甲基己糖基”是指如下基團(tuán) 除非另外說(shuō)明，在此所用的術(shù)語(yǔ)“分離或純化形式”是指利用常規(guī)純化技術(shù)如層析重結(jié)晶和其它所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以及那些本申請(qǐng)中所述的方法由反應(yīng)混合物中分離或純化，例如含有15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯起始原料的反應(yīng)混合物，由此純化為含有至少約95％的式1化合物；由細(xì)菌培養(yǎng)物或肉湯；或天然原料，如動(dòng)植物來(lái)源。
除非另外說(shuō)明，在此所用的短語(yǔ)“可藥用鹽”包括本發(fā)明化合物中可以存在的酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)的鹽。為堿性本質(zhì)的本發(fā)明化合物能夠與不同的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成多種鹽?？梢杂脕?lái)制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些生成無(wú)毒酸加成鹽的酸，即含有藥學(xué)可接受陰離子的鹽，如鹽酸化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽。含有氨基的本發(fā)明化合物可以與除了上述酸以外的多種氨基酸形成可藥用鹽。
優(yōu)選地，式1的化合物當(dāng)與式5的化合物混合時(shí)可以用作抗菌和抗原生動(dòng)物藥。在這樣的情況中，式1化合物與式5化合物的比例在約2∶98至約40∶60的范圍內(nèi)。
那些性質(zhì)為酸性的本發(fā)明化合物能夠與不同的可藥用陽(yáng)離子形成堿性鹽。此類鹽的實(shí)例包括本發(fā)明化合物的堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉和鉀鹽。
某些本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心，由此存在不同的對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用，和所有采用或含有它們的藥物組合物和治療方法。
本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物，和它們的可藥用鹽，其中一個(gè)或多個(gè)氫、碳或其它原子被其同位素置換。此類化合物可以在藥代動(dòng)力學(xué)和結(jié)合分析實(shí)驗(yàn)中作為研究和診斷的工具。
本發(fā)明可參考詳述部分和實(shí)施例更全面地理解，實(shí)施例只是舉例說(shuō)明本發(fā)明的非限定實(shí)施方式。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以按照以下合成路線1和2和下文描述制備。在以下的合成路線中，除非另外說(shuō)明，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15定義如上。
合成路線1
合成路線2 本發(fā)明的化合物非常容易制備。參見上述合成路線1，式6的起始化合物易于獲得，或者購(gòu)得或者通過(guò)常規(guī)有機(jī)合成得到。一種優(yōu)選的式6化合物是紅霉素A(R10＝乙基；R11＝—OH)。式6的化合物通過(guò)已知方法可轉(zhuǎn)化為其中R9-二脫氧甲基己糖基的式5化合物，例如美國(guó)專利號(hào)4474768和4517350所述方法。通常，在堿存在下于水和水溶性有機(jī)溶劑條件下用羥胺處理式6的化合物得到式7的肟類化合物，優(yōu)選的堿是無(wú)機(jī)堿，如堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽，或堿土金屬碳酸鹽。一種優(yōu)選的式7化合物是其中R10＝乙基，和R11—OH的化合物。優(yōu)選該無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉，并且所述水溶性有機(jī)溶劑是甲醇。隨后用含水堿和一種試劑處理式7的化合物使式7化合物的肟羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，并且最終提供式8的亞氨基醚類化合物。其中所用的試劑包括但不限于對(duì)-甲苯磺酰鹵或酐、甲磺酰鹵或酐、三氟甲磺酰鹵或酐、對(duì)-溴苯磺酰鹵或酐等。優(yōu)選的試劑是對(duì)-甲苯磺酰氯。一種優(yōu)選的式8化合物是其中R10＝乙基，和R11＝—OH的化合物。此后，用常規(guī)氫化物還原劑，優(yōu)選硼氫化鈉還原式8的化合物，得到其中R9為二脫氧甲基己糖基的式5化合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式5的化合物是脫甲基阿齊紅霉素。
通過(guò)在此所述的方法可將式5的化合物轉(zhuǎn)化為式1的化合物。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，通過(guò)常規(guī)有機(jī)合成和經(jīng)過(guò)此處所述方法可將式5的化合物轉(zhuǎn)化為式1的化合物，其中R1對(duì)于式1的11位甲基而言為trans并且是 ；R2＝甲基；R6、R7和R8＝氫；和R9＝二脫氧甲基己糖基。此后，其中R1是 ；R2是甲基；R6、R7和R8是氫；和R9＝二脫氧甲基己糖基的式1化合物可以轉(zhuǎn)化為其它的式1化合物，和式2的化合物。
通過(guò)在此所述方法式5的化合物可以轉(zhuǎn)化為式15的化合物。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，通過(guò)常規(guī)有機(jī)合成并且經(jīng)過(guò)此處所述方法可將式5的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物，其中R1對(duì)于式15的11位甲基而言為trans并且是 ；R2＝甲基；R6、R7和R8＝氫；和R9＝二脫氧甲基己糖基。此后，其中R1是 ；R2是甲基；R6、R7和R8是氫；和R9＝二脫氧甲基己糖基的式15化合物可以轉(zhuǎn)化為其它的式15化合物，和式2的化合物。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，除了式6的化合物以外，其它易于Beckman型開環(huán)的14元大環(huán)內(nèi)酯類化合物，如紅霉素B、紅霉素C和克紅霉素可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明所述13元氮雜大環(huán)內(nèi)酯化合物的前體。
若需要式1化合物是其中R9＝4”-((R13)(R14)二脫氧甲基己糖基的化合物，可使用合成路線2概述的方法。
譬如，首先可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，優(yōu)選芐氧基羰基(“Cbz”)利用Cbz-Cl保護(hù)式5化合物的脫氧糖胺基的2’羥基，得到式9的化合物。該反應(yīng)可以在約-78℃至室溫，優(yōu)選約0℃的溫度下進(jìn)行。一種優(yōu)選的式9化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。隨后利用標(biāo)準(zhǔn)氧化條件氧化式9化合物的二脫氧甲基己糖基的4”羥基得到式10的化合物，其中帶有4”-氧代二脫氧甲基己糖基。一種優(yōu)選的式10化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。所述氧化條件可以參見例如《抗生素雜志》1988，1029-1047。該氧化反應(yīng)的典型反應(yīng)條件包括(a)Moffatt氧化法，其中在四氟乙酸吡啶的存在下采用N-乙基-N’-(N，N-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和DMSO；或(b)Swern氧化法，其中采用草酰氯和存在于CH2Cl2中的DMSO后加入三乙胺，或另外采用三氟乙酸酐和存在于CH2Cl2中的DMSO后加入三乙胺。優(yōu)選該氧化反應(yīng)為Swern氧化法，在三氟乙酸酐的存在下于約-78℃至約0℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選該Swern氧化法在約-60℃下進(jìn)行。
式10化合物的4”-二脫氧甲基己糖基的羰基隨后轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物，得到式11的化合物。一種優(yōu)選的式11化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。式10的化合物至少可通過(guò)兩種方法轉(zhuǎn)化為式11的化合物。在一種方法(方法A)中，用(CH3)3S(O)X2在堿的存在下于溶劑中和約0℃至約60℃的溫度下處理式10的化合物，其中X2是鹵素、-BF4或-PF6，所述堿例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、乙醇鉀或甲醇鈉，優(yōu)選含鈉堿如氫化鈉，所述溶劑如THF、醚溶劑、二甲基甲酰胺(DMF)或甲基亞砜(DMSO)，或一種或多種上述溶劑的混合物；另外，用三甲基溴化锍和強(qiáng)堿如叔丁醇鉀在CH2Cl2/THF的存在下處理。
在第二種方法(方法B)中，用(CH3)3SX2在堿的存在下于溶劑中和約-78℃至約60℃的溫度下處理式10的化合物，其中X2是鹵素、-BF4或-PF6，所述堿例如叔丁醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、乙醇鉀、六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide)鉀(KHMDS)或甲醇鈉，優(yōu)選KHMDS，所述溶劑如THF、醚溶劑、DMF或DMSO，或一種或多種上述溶劑的混合物。
優(yōu)選采用方法B，其中利用三甲基溴化锍和叔丁醇鉀。
式11化合物的脫氧糖胺基的保護(hù)基，優(yōu)選Cbz是在H2，Pd/C的存在下和任何適當(dāng)有機(jī)溶劑中，優(yōu)選甲基叔丁基醚(“MTBE”)氫解，得到式12的化合物。一種優(yōu)選的式12化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。最后，適宜在碘化鉀的存在下，用HN(R13)(R14)使式12化合物的二脫氧甲基己糖的4”位環(huán)氧基開環(huán)，得到式5的化合物，其中R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脫氧甲基己糖基。式HN(R13)(R14)的化合物包括伯和仲烷基、鏈烯基和炔基胺，并且所屬領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得。該反應(yīng)適宜在約室溫至約80℃下進(jìn)行，優(yōu)選約30℃至約60℃。其中R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脫氧甲基己糖基的式5化合物可以用在此所述的方法轉(zhuǎn)化為式1和式5的化合物。
應(yīng)指出，通過(guò)用HN(R13)(R14)在甲醇的存在下處理式10的化合物可以一步完成式11化合物向其中R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脫氧甲基己糖基的式5化合物的轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)脫去式10化合物的二脫氧甲基己糖基的保護(hù)基。優(yōu)選該反應(yīng)在碘化鉀存在下進(jìn)行。
為了獲得其中R9＝4”-氧代二脫氧甲基己糖基的式5化合物，直接脫除殘留在式10化合物的脫氧糖胺基的2’-羥基上的保護(hù)基，優(yōu)選Cbz。脫除該保護(hù)基的方法可以參見例如上述Greene等人的方法。
令人驚奇和意外的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯的式5化合物可轉(zhuǎn)化為13元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類的式1和15化合物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式5的化合物通過(guò)與酸或堿接觸可影響式5化合物向式1和式15化合物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，優(yōu)選其中R6、R7和R8是氫，并且優(yōu)選R1對(duì)于式1和15的11位甲基而言為反式。
此處所用的酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸和硝酸；和有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對(duì)-甲苯磺酸。無(wú)機(jī)酸適宜以其水溶液的形式使用；更優(yōu)選無(wú)機(jī)酸以其稀釋(即＜2M)水溶液的形式使用。有機(jī)酸可以以其稀釋含水或有機(jī)溶液的形式使用，其中所述有機(jī)溶液含有足以溶解該有機(jī)酸和式5化合物的溶劑。
此處所用的堿包括無(wú)機(jī)堿，如鈉、鋰、鉀、鎂或鈣的氫氧化物；鈉、鋰或鉀的碳酸鹽和碳酸氫鈉；和鎂的碳酸鹽或鈣的碳酸氫鹽或碳酸鹽。有機(jī)堿也適用，如三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、可力丁、二甲基吡啶，和它們的混合物；優(yōu)選無(wú)機(jī)堿以其稀釋水溶液的形式使用。優(yōu)選有機(jī)堿以其稀釋有機(jī)溶液的形式使用。無(wú)機(jī)或有機(jī)堿優(yōu)選于無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。
可以將式5的化合物加入酸或堿，或者反之進(jìn)行。兩種方式中，通過(guò)在約室溫至約100℃下，優(yōu)選約室溫至約60℃，和更優(yōu)選約30℃至約40℃的溫度下加熱式5化合物和酸或堿的混合物可實(shí)現(xiàn)式5化合物與酸或堿的反應(yīng)。加熱時(shí)間為約20分鐘至約48小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)至約36小時(shí)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備式1和式15的化合物或其可藥用鹽的方法，其中包括在溶劑存在下加熱式5化合物的步驟。
所述加熱是在約室溫至約100℃，優(yōu)選約室溫至約60℃，和更優(yōu)選約30℃至約40℃的溫度下實(shí)現(xiàn)。加熱時(shí)間為約20分鐘至約48小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)至約36小時(shí)。
適用的溶劑是那些足以溶劑化(solvate)式5的化合物的那些溶劑，并且包括但不限于低級(jí)鏈烷醇、乙醚、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等，和它們的混合物。
然而，本發(fā)明人驚奇和意外地發(fā)現(xiàn)，式5化合物向式1和15化合物的轉(zhuǎn)化在含有質(zhì)子溶劑的溶劑體系中進(jìn)行得最快。適用的質(zhì)子溶劑包括但不限于低級(jí)鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和仲丁醇；酚類化合物，如苯酚、鹵代苯酚、萘酚等；水；和它們的混合物。但應(yīng)指出，所述質(zhì)子溶劑不能是羧酸。
當(dāng)溶劑體系含有質(zhì)子溶劑時(shí)，所述質(zhì)子溶劑以約10％至約75％(體積)的含量，優(yōu)選約25％至約60％(體積)的含量存在。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，當(dāng)以加熱溫度加熱時(shí)，所述質(zhì)子溶劑應(yīng)混溶在式5的化合物在其中被加熱的溶劑中。
優(yōu)選溶劑體系含有乙腈。更優(yōu)選溶劑體系還含有低級(jí)鏈烷醇或水。當(dāng)溶劑體系含有低級(jí)鏈烷醇時(shí)，低級(jí)鏈烷醇優(yōu)選是甲醇。
式1和15的化合物可以經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法分離或純化，例如重結(jié)晶；用色譜柱、制備平板或CHROMATOTRON裝置層析；或通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法。當(dāng)采用色譜法分離或純化式1和15的化合物時(shí)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于其它洗脫劑體系而言，含有烴類溶劑和有機(jī)胺的洗脫劑體系可提供更高分離的結(jié)果。適用于此的烴類溶劑包括但不限于戊烷、己烷或己烷類化合物、庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等。優(yōu)選的烴類溶劑是己烷或己烷類化合物。適用的有機(jī)胺包括但不限于二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、可力丁、二甲基吡啶及其混合物。優(yōu)選的有機(jī)胺是二乙胺。
含有烴類溶劑和有機(jī)胺的洗脫劑體系適宜進(jìn)一步含有極性有機(jī)溶劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于不合有極性有機(jī)溶劑的洗脫劑體系而言，向所述洗脫劑體系中加入極性有機(jī)溶劑可以更好地將式1和15的混合物與其它混合物分離開。適用的極性有機(jī)溶劑包括但不限于低級(jí)鏈烷醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯等。優(yōu)選該極性有機(jī)溶劑是乙腈。更優(yōu)選洗脫劑體系含有己烷類化合物、乙二胺和乙腈。
烴類溶劑、有機(jī)胺和任選的極性有機(jī)溶劑的比例可以改變，但一般地，烴類溶劑和有機(jī)胺的比例應(yīng)為約10∶1至約1∶1，優(yōu)選約7∶1至約2∶1。當(dāng)該洗脫劑體系進(jìn)一步含有極性有機(jī)溶劑時(shí)，該洗脫劑體系應(yīng)含有約1％至約15％(體積)的極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選約1.5％至約10％(體積)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，優(yōu)選的式1和15的化合物是其中R1是乙?；哪切┗衔铩Ｓ绕鋬?yōu)選其中R1是乙?；?，R6、R7和R8是氫，和R9＝二脫氧甲基己糖基(“化合物1B”，表1)的式1化合物；和其中R1＝乙?；琑6＝甲基，R7和R8是氫，和R9是二脫氧甲基己糖基(“化合物1E，”表1)的式1化合物。
除了用作抗菌和抗原生動(dòng)物藥物以外，其中R1是乙?；氖?和15化合物適合用作獲得其它式1和15的化合物的中間體，如下所述。一般地，通過(guò)氧化其中R1是 的式1化合物來(lái)獲得其中R1是乙酰基的式1和15化合物，該起始化合物可以利用本申請(qǐng)所探討的方法獲得。該氧化反應(yīng)是在四醋酸鉛、高碘酸鈉或其它可將1-甲基-1，2-二醇轉(zhuǎn)化為甲基酮的氧化劑的存在下進(jìn)行?？捎行?-甲基-1，2-二醇氧化為甲基酮的反應(yīng)條件為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。優(yōu)選該氧化反應(yīng)在約1.0至約1.5當(dāng)量四醋酸鉛/當(dāng)量式1和15化合物的存在下和約-78℃至約室溫，優(yōu)選約-10℃至約10℃下進(jìn)行約10分鐘至約6小時(shí)。
其中R1＝乙?；氖?和15化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物。該反應(yīng)適宜在過(guò)量二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的存在下進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在無(wú)另外溶劑的條件下進(jìn)行。
通過(guò)用約1至約10當(dāng)量的1-取代肼或其酸性鹽處理其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；氖?化合物可將其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；氖?和15化合物轉(zhuǎn)化為其中R1＝1-N-取代-3-吡唑基的式1和15的化合物。如果采用1-取代肼的酸性鹽，則含有該酸性鹽和式1和15的化合物的反應(yīng)混合物適宜還含有弱有機(jī)堿或堿金屬堿以緩沖該反應(yīng)混合物。優(yōu)選的有機(jī)堿包括二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲基吡啶、可力丁等及其混合物。優(yōu)選的有機(jī)堿是二異丙基乙基胺。在其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；氖?和15的化合物與1-取代肼或其酸性鹽之間的反應(yīng)是在質(zhì)子溶劑(如上述之一)中、約50℃至約115℃的溫度下進(jìn)行約1小時(shí)至約5天。優(yōu)選的質(zhì)子溶劑是2-甲氧基乙醇或2-丙醇。
按照獲得其中R1＝1-N-取代-3-吡唑基的式1和15化合物的方法但除了用R3N(H)C(＝NH)NH2代替1-取代肼以外可將其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物轉(zhuǎn)化為其中R1＝ 的式1和15化合物。獲得R3N(H)C(＝NH)NH2的方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰氨基的式1和15化合物與 在非質(zhì)子溶劑中在約50℃至約110℃下反應(yīng)約1小時(shí)至約5天可將其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15的化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R1＝ 的式1和15的化合物。獲得 的方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。適用的非質(zhì)子溶劑包括但不限于戊烷、己烷類化合物、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等。優(yōu)選該非質(zhì)子溶劑是甲苯。
其中R1＝3-N，N-二甲基-2-丙烯?；氖?和15的化合物與約1至約10當(dāng)量的羥胺或其酸性鹽反應(yīng)可將其中R1＝3-N，N-二甲基-2-丙烯酰基的式1和15的化合物轉(zhuǎn)化為其中R1＝3-異噁唑基的式1和15的化合物。用來(lái)獲得其中R1＝3-異噁唑基的式1和15化合物的反應(yīng)適宜在非質(zhì)子溶劑(如上述之一)中在約室溫下進(jìn)行約1至約5天。更優(yōu)選該非質(zhì)子溶劑為1，4-二噁烷。
其中R1＝乙?；氖?和15的化合物與過(guò)量的二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；氖?和15化合物可將其中R1＝乙?；氖?和15化合物轉(zhuǎn)化為其中X＝-C(O)-的式2化合物。其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；氖?和15化合物發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，得到其中X＝-C(O)-的式2化合物。該分子內(nèi)環(huán)化適宜在高溫(如約110℃或更高)下進(jìn)行。所以，通過(guò)將高沸點(diǎn)溶劑和其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物的混合物在約110℃或更高的溫度下加熱約6小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)至約24小時(shí)可實(shí)現(xiàn)上述分子內(nèi)環(huán)化。適用的高沸點(diǎn)溶劑包括但不限于甲苯、二甲苯氯苯、二甲基甲酰胺、2-甲氧基乙醇、二甲基亞砜等。優(yōu)選該高沸點(diǎn)溶劑是2-甲氧基乙醇。
通過(guò)用氫化物還原劑(如NaBH4、LiAlH4、SELECTIDE還原劑或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它氫化物試劑)處理其中X＝-C(O)-的式2化合物可將其中X＝-C(O)-的式2化合物轉(zhuǎn)化為其中X＝-CH(OH)-的式2化合物。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱碳原子，因此存在不同的對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可以基于其物理化學(xué)上的差異通過(guò)所屬領(lǐng)域已知的方法分離成為單一非對(duì)映異構(gòu)體，例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶法。通過(guò)與適當(dāng)旋光化合物(如醇)反應(yīng)可將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分離該非對(duì)映異構(gòu)體并且轉(zhuǎn)化(例如水解)該單一非對(duì)映異構(gòu)體成為相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體，由此分離出對(duì)映異構(gòu)體。所用這些異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體混合物和對(duì)映異構(gòu)體)是本發(fā)明的一部分。
性質(zhì)為堿性的本發(fā)明化合物能夠與不同的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成多種不同的鹽。雖然此類鹽必須是藥學(xué)上哺乳動(dòng)物給藥可接受的，但在實(shí)踐中常常需要在開始時(shí)由反應(yīng)混合物中分離出成為藥學(xué)上不可接受鹽的本發(fā)明化合物，隨后通過(guò)用堿性試劑處理可直接將后者轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，該游離堿進(jìn)而被轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽易于通過(guò)該堿性化合物與基本上當(dāng)量量的選定無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在含水溶劑介質(zhì)中或在適當(dāng)有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中接觸來(lái)制得。在小心蒸發(fā)溶劑后，很容易獲得所需固體鹽。也可以由游離堿在有機(jī)溶劑中的溶液、通過(guò)向該溶液中加入適當(dāng)無(wú)機(jī)或有機(jī)酸來(lái)沉淀出所需鹽。
那些性質(zhì)為酸性的本發(fā)明化合物能夠與不同的陽(yáng)離子形成堿性鹽。對(duì)于施用給哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類的化合物，這些鹽必須是藥學(xué)上可接受的。當(dāng)需要藥學(xué)可接受鹽時(shí)，可能最初由反應(yīng)混合物中分離出成為藥學(xué)上不可接受鹽的本發(fā)明化合物，隨后按照類似于上述有關(guān)將藥學(xué)上不可接受酸加成鹽轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽的方法將后者轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽。堿性鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉、胺和鉀鹽。這些鹽都是通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備。用作制備本發(fā)明的藥學(xué)可接受堿性鹽的試劑的化學(xué)堿是那些與本發(fā)明的酸性化合物生成無(wú)毒堿性鹽的堿。此類無(wú)毒堿性鹽包括那些由所述藥學(xué)可接受陽(yáng)離子衍生的鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂多種胺陽(yáng)離子等。相應(yīng)酸性化合物通過(guò)與含有所需具有陽(yáng)離子(如鈉、鉀、鈣、鎂、多種胺陽(yáng)離子等)的可藥用堿的水溶液接觸，隨后將所得溶液蒸發(fā)至干，由此很容易制備這些鹽，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)。另外，它們也可以通過(guò)將所需化合物的低級(jí)烷醇溶液與所需堿金屬烷醇化物混合在一起，隨后以相同于上述的方式將所得溶液蒸發(fā)至干。在兩種情況中，適宜采用化學(xué)計(jì)量量的反應(yīng)物以便確保反應(yīng)完全且所需終產(chǎn)物的收率最高。
本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)菌性和原生動(dòng)物病原體的抗菌和抗原生動(dòng)物活性是通過(guò)化合物抑制人體或動(dòng)物病原體中指定菌株的生長(zhǎng)的能力來(lái)證實(shí)。
試驗(yàn)I如下所述，試驗(yàn)I采用常規(guī)方法和解釋標(biāo)準(zhǔn)，并且設(shè)計(jì)的目的是為使化合物回避大環(huán)內(nèi)酯耐藥性的確定機(jī)理提供化學(xué)修飾的方向。在試驗(yàn)I中，匯集一組的細(xì)菌菌株一般囊括多種靶向病原體種類，包括業(yè)已定性的大環(huán)內(nèi)酯抗性機(jī)理的代表菌株。這組菌株的應(yīng)用確?？蓽y(cè)定出化學(xué)結(jié)構(gòu)/活性的關(guān)系，這與功效、活性的菌譜和避免耐藥性機(jī)理所必須的結(jié)構(gòu)組成或修飾有關(guān)。包括篩選組的細(xì)菌病原體如下表所示。在多數(shù)情況中，由其衍生的大環(huán)內(nèi)酯敏感性親株和大環(huán)內(nèi)酯耐藥性菌株可有效為化合物規(guī)避耐藥性機(jī)理的能力提供更加準(zhǔn)確的評(píng)估。含有設(shè)計(jì)為ermA/ermB/ermC的基因的菌株耐受大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺和鏈陽(yáng)菌素B類抗生素，因?yàn)?3S rRNA分子被Erm甲基化酶修飾(甲基化)，由此通?？勺柚谷可鲜鋈N結(jié)構(gòu)的結(jié)合作用。已經(jīng)公開了兩種類型的大環(huán)內(nèi)酯流出msrA編碼葡萄球菌中流出體系的一種組成，從而阻止大環(huán)內(nèi)酯和鏈陽(yáng)菌素的進(jìn)入；而mefA/E編碼一種似乎僅大環(huán)內(nèi)酯流出的跨膜蛋白質(zhì)。大環(huán)內(nèi)酯抗生素的失活可以發(fā)生并可通過(guò)2’-羥基(mph)的磷酸化或大環(huán)內(nèi)酯的斷裂(酯酶)介導(dǎo)。可以用常規(guī)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)和/或通過(guò)對(duì)耐藥決定子測(cè)序來(lái)定性所述菌株。本申請(qǐng)中采用的PCR如J.Sutcliffe等人在“通過(guò)PCR檢測(cè)紅霉素的耐藥決定子”《抗微生物藥和化療》40(11)，2562-2566(1996)所述。該試驗(yàn)自在微量滴定托盤中進(jìn)行并且按照抗微生物盤敏感性試驗(yàn)的行為標(biāo)準(zhǔn)(Performance Standards for Antimicrobial Disk SusceptibilityTests)-第6版；批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(NCCLS)指南公開；最小抑制濃度(MIC)用來(lái)比較菌株。首先將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中成為40mg/ml的儲(chǔ)備液。
試驗(yàn)II用來(lái)測(cè)試抗多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)的活性和試驗(yàn)III用來(lái)測(cè)試抗溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)的活性。
試驗(yàn)II該試驗(yàn)基于存在于微量滴定格內(nèi)的液體稀釋法。將一個(gè)菌落的多殺巴斯德氏菌(菌株59A067)接種在5ml的腦心浸液(BHI)培養(yǎng)液中。通過(guò)將1g的化合物溶解在125μl的二甲基亞砜(DMSO)中來(lái)制備試驗(yàn)化合物。用未接種BHI培養(yǎng)液制備試驗(yàn)化合物的稀釋液。通過(guò)兩倍連續(xù)稀釋，所用試驗(yàn)化合物的濃度為200μg/ml至0.098μg/ml。接種在BHI中的多殺巴斯德氏菌用未接種BHI培養(yǎng)液稀釋至104細(xì)胞懸浮液/200μl。將BHI細(xì)胞混懸液與各種試驗(yàn)化合物的連續(xù)稀釋液混合，并且在37℃下培養(yǎng)18小時(shí)。最小抑制濃度(MIC)等于與未接種對(duì)照品相比抑制100％多殺巴斯德氏菌生長(zhǎng)時(shí)的化合物濃度。
試驗(yàn)III該試驗(yàn)基于瓊脂稀釋液方法利用Steers復(fù)制因子。將由瓊脂平板分離的2-5個(gè)菌落接種在BHI培養(yǎng)液中并且在37℃和振搖(200rpm)下培養(yǎng)過(guò)夜。次日清晨，將300ul的全生長(zhǎng)溶血性巴斯德氏菌預(yù)培養(yǎng)物接種在3ml的新鮮BHI培養(yǎng)液中并且在37℃和振搖(200rpm)下培養(yǎng)過(guò)夜。將適量的試驗(yàn)化合物溶解在乙醇中并且制備一系列的兩倍連續(xù)稀釋液。將2ml的各連續(xù)稀釋液與18ml的熔融BHI瓊脂混合并且固化。當(dāng)接種溶血性巴斯德氏菌培養(yǎng)達(dá)到0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)密度時(shí)，將約5μl的溶血性巴斯德氏菌培養(yǎng)物用Steers復(fù)制因子接種在BHI瓊脂平板上，該BHI瓊脂平板含有不同濃度的試驗(yàn)化合物，并且在37℃下培養(yǎng)18小時(shí)。試驗(yàn)化合物的起始濃度為100-200μg/ml。MIC等于與未接種對(duì)照品相比抑制100％溶血性巴斯德氏菌生長(zhǎng)時(shí)的化合物濃度。
試驗(yàn)IV本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性可以通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)動(dòng)物保護(hù)研究來(lái)測(cè)定，通常在小鼠中進(jìn)行。
從抵達(dá)時(shí)起就將小鼠分配在籠中(每籠10只)，并且在使用之前令其最少適應(yīng)48小時(shí)的環(huán)境。經(jīng)腹膜內(nèi)給動(dòng)物接種0.5ml的3×103CFU/ml細(xì)菌混懸液(多殺巴斯德氏菌菌株59A006)。各個(gè)試驗(yàn)具有至少3個(gè)未給藥對(duì)照組，其中包括用0.1X刺激劑量感染的一組和用1X刺激劑量感染的兩組；也可以采用1X刺激劑量組。通常，研究中的所有小時(shí)可以在30-90分鐘內(nèi)接受刺激，尤其如果采用反復(fù)性注射器(例如Cornwall注射器)給予刺激時(shí)。刺激30分鐘后開始給予首次的化合物處理。如果全部動(dòng)物在30分鐘結(jié)束時(shí)仍未刺激，那么需要第二個(gè)人來(lái)開始給予化合物。給藥途徑為皮下或口服給藥。皮下給藥施用在頸后部的松弛皮膚下，而口服給藥是以飼管給予。在這兩種情況中，每只小鼠施用0.2ml的體積。在刺激后30分鐘、4小時(shí)和24小時(shí)時(shí)給予化合物。在各試驗(yàn)中包括通過(guò)相同途徑給藥功效已知的對(duì)照化合物。刺激后連續(xù)96小時(shí)(4天)內(nèi)監(jiān)測(cè)多殺巴斯德氏菌模型。
PD50是一個(gè)計(jì)算劑量，其是試驗(yàn)化合物保護(hù)一組中的半數(shù)小鼠免于因細(xì)菌性感染所致死亡的計(jì)算劑量，所述細(xì)菌性感染在未經(jīng)藥物處理的情況中導(dǎo)致死亡。
本發(fā)明的化合物在上述試驗(yàn)之一，尤其是試驗(yàn)IV中表現(xiàn)出抗菌活性。
本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽(此后稱作“活性化合物”)在細(xì)菌性和原生動(dòng)物感染的治療中可以經(jīng)口服腸胃外、局部或指出途徑給藥。通常，雖然需要根據(jù)物種、被治療對(duì)象的體重和條件和所選的具體給藥途徑進(jìn)行改變，這些化合物最理想的給藥劑量范圍是約0.2mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約200mg/kg/天，以單劑量給藥或分多個(gè)劑量給藥(即每天給藥1-4次)。然而，最理想采用的劑量水平是約4mg/kg/天至約50mg/kg/天。而且根據(jù)被治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類的種類及其對(duì)于該藥物的個(gè)體反應(yīng)，以及根據(jù)所選藥物制劑的類型和給藥時(shí)間和間隔可以進(jìn)行改變。在某些情況中，低于上述范圍下限的劑量水平就足夠，而在另外的情況中可采用不引起任何有害副作用的較大劑量，條件是該較大劑量首先應(yīng)分為若干小劑量在全天內(nèi)給藥。
活性化合物可以經(jīng)上述途徑單獨(dú)給藥或與可藥用載體或稀釋劑聯(lián)合給藥，并且給藥可以以單劑量或多個(gè)劑量進(jìn)行。特別是，活性化合物可以以多種不同的劑型給藥，即它們可以與多種可藥用惰性載體混合成為片劑、膠囊、錠劑、含片、硬糖、散劑、噴霧劑、霜?jiǎng)⒂透鄤?、栓劑、凍膠、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水混懸液、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌水介質(zhì)和多種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物可以適當(dāng)增甜和/或矯味。通常，活性化合物在劑型中的含量水平為約5.0％至約99％(重量)。
對(duì)于口服給藥，含有多種賦形劑(如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸)的片劑可以與多種崩解劑如淀粉(和優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及制粒粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠)合用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石常用于制品目的。類似種類的固體組合物也可用作明膠膠囊中的填充劑；優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。當(dāng)希望以水混懸液和/或酏劑口服給藥時(shí)，活性化合物可以與多種甜味或矯味劑、著色物或染料混合，如果必要可以和乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇、甘油)及其多種聯(lián)合形式混合。
對(duì)于腸胃外給藥，可以采用存在于芝麻油或花生油或存在于丙二醇水溶液中的活性化合物溶液。如果必要，水溶液應(yīng)適當(dāng)緩沖(優(yōu)選pH大于8)，并且液體稀釋劑首先提供等滲。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射的目的。油溶液適合于動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射的目的。所有這些溶液在滅菌條件下的制備很容易通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)來(lái)烷醇。
另外，本發(fā)明的活性化合物也可以局部給藥，這可通過(guò)栓劑、凍膠、凝膠、糊劑、貼劑、軟膏等按照標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐來(lái)完成。
為了給除人之外的動(dòng)物如?；?qū)櫸锝o藥，活性化合物可以在動(dòng)物飼料中給藥或作為獸用頓服藥口服。
活性化合物也可以以脂質(zhì)體給藥體系來(lái)施用，例如小單室囊泡、大單室每片和多室囊泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂構(gòu)成，例如膽固醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿。
活性化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羥乙基門冬酰胺苯酚或取代有棕櫚酰基的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，活性化合物可以與一種生物可降解聚合物偶聯(lián)以有效獲得控釋藥物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃類化合物、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的方法和中間體。應(yīng)理解，本發(fā)明不局限于下列具體描述的實(shí)施例。
實(shí)施例1-12的化合物具有下式3，其中R1和R6取代基如下表1所示。實(shí)施例1-12中詳細(xì)描述了這些化合物的制備。 表1化合物 R11A 1B 乙?；?氫1C3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基氫1D3-吡唑基氫1E 乙?；谆?F3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；? 甲基1G3-吡唑基 甲基1H 1-N-甲基-3-吡唑基 甲基1I 1-N-芐基-3-吡唑基 甲基1J 1-N-(3-羥芐基)-3-吡唑基 甲基1K (2-(4-氟苯基)-3-嘧啶基 甲基1L (2-苯基氨基)-3-嘧啶基 甲基1M 1-N-甲基-5-吡唑基 甲基實(shí)施例1化合物1A.將脫甲基阿齊紅霉素(30g，41mmol)加入去離子水(2L)中并且隨后加入乙腈以便完全溶解(總體積約4.5L)。室溫下將所得混合物攪拌2天。此時(shí)HPLC表明存在新的峰(峰面積約22％)。真空除去乙腈。向所得殘余物加入碳酸鉀(30g)，隨后加入二氯甲烷(0.3L)。振蕩該混合物，除去低級(jí)有機(jī)相。首先用二氯甲烷反復(fù)提取(2×0.3L)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，隨后真空濃縮得到干燥泡沫(30g)，其在勻漿填充硅膠柱上用5/1/0.5(v/v/v)己烷類化合物-二乙胺-乙腈純化。分離過(guò)程中，溶劑體系以4/1/0.1開始并且以3/1.5/0.5己烷類化合物-二乙胺-乙腈結(jié)束。濃縮適當(dāng)?shù)?、后期洗脫出的餾分，得到化合物1A，其為干燥泡沫。
實(shí)施例2化合物1B.0℃下向化合物1A(7.63g，10.41mMole)在二氯甲烷(100ml)中的溶液內(nèi)加入一份醋酸鉛(IV)(5.54g，12.48mMole)。0℃下將所得混合物攪拌30分鐘并且隨后用保護(hù)碳酸氫鈉水溶液(100ml)終止。將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且分離出二氯甲烷層。用二氯甲烷(2×50ml)提取水層。合并的二氯甲烷餾分用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾且減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/5％甲醇/94.8％二氯甲烷洗脫，得到化合物1B(5.64g，8.43mMole)，其為白色固體。
實(shí)施例3化合物1C.將化合物1B(100mg，0.15mMole)溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(2ml)中并且在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。令該混合物冷卻至室溫，隨后用乙酸乙酯(25ml)稀釋。該混合物用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。用硫酸鎂干燥該乙酸乙酯溶液，過(guò)濾，且隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到化合物1C(收率65mg，60％)。
實(shí)施例4
化合物1D.將化合物1C(100mg，0.14mMole)和肼一水合物(5ml，0.15mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(1.5mL)中并且在氮?dú)庀录訜嶂?05℃。2小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫，隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體的化合物1D(收率58mg，60％)。
實(shí)施例5化合物1E.向化合物1B(3.9g，5.8mMole)在氯仿(58ml)中的溶液內(nèi)加入甲酸(330mL，869mMole)和甲醛(37％水溶液，1.3mL，17.33mMole)。該混合物在60℃下加熱7小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且用碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌。氯仿餾分用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且濃縮得到化合物1E(收率3.9g，98％)，其可無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例6化合物1F.將化合物1E溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(25ml)中并且在氮?dú)庀录訜峄亓?6小時(shí)。令該混合物冷卻至室溫且隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/8％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到化合物1F(收率1.36mg，80％)。
實(shí)施例7化合物1G.將化合物1F(250mg，0.34mMole)和肼一水合物(16ml，0.5mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(3.4mL)中并且在氮?dú)庀录訜嶂?05℃。4小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫，隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體的化合物1G。
實(shí)施例8化合物1I.將化合物1F(250mg，0.34mMole)、芐基肼二氯化物(73ml，0.37mMole)和二異丙基乙基胺(180μL，1.02mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(3.5mL)中并且在氮?dú)庀录訜嶂?05℃。48小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫，隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體的化合物1I(收率137mg，50％)。
實(shí)施例9化合物1J.將化合物1F(250mg，0.34mMole)、3-羥芐基肼二氯化物(142ml，0.68mMole)和二異丙基乙基胺(148μL，0.85mMole)溶解在2-丙醇(3.5mL)中并且在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫，隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體的化合物1J(收率147mg，53％)。
實(shí)施例10化合物1K.將化合物1F(250mg，0.34mMole)、4-氟苯基胍碳酸鹽(240mg，0.68mMo1e)和二異丙基乙基胺(148μL，0.85mMole)溶解在2-丙醇(3.5mL)中并且在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?4小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫，隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％乙腈/20％二乙胺/己烷類化合物洗脫，得到白色固體的化合物1K(收率120mg，42％)。
實(shí)施例11化合物1L.將化合物1F(125mg，0.168mMole)、苯基胍碳酸鹽(84mg，0.252mMole)和碳酸鉀(70μL，0.5mMole)溶解在2-丙醇(1.5mL)中并且在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?8小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫并且用二氯甲烷(25ml)稀釋。該化合物用水(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾且減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體的化合物1L(收率54mg，40％)。
實(shí)施例12化合物1H和1M.將化合物1F(260mg，0.35mMole)和甲基肼一水合物(56μl，1.05mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(3.5mL)中并且在氮?dú)庀录訜嶂?15℃。6小時(shí)后，令該混合物冷卻至室溫，隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用1％乙腈/20％二乙胺/己烷類化合物洗脫，得到白色固體的化合物1H(收率42mg，17％)和化合物1M(收率21mg，8％)。
實(shí)施例13-14的化合物具有下列通式4，其中X取代基如下表2所示?；衔锶鐚?shí)施例13-14制備。 4表2化合物 X2A -C(O)-2B -CH(OH)-實(shí)施例13化合物2A和1C.將化合物1B(1.5g，2.23mMole)溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(15ml)中并且在氮?dú)庀录訜嶂?05℃。冷卻至室溫后，減壓下濃縮該混合物。將殘余物溶解在2-甲氧基乙醇(25ml)中并且在125℃下加熱16小時(shí)。令該混合物冷卻至室溫并且用乙酸乙酯(100ml)稀釋。該混合物用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥該乙酸乙酯溶液，過(guò)濾且隨后減壓下濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到化合物2A(收率221mg，15％)和1C(收率833mg，54％)。
實(shí)施例14化合物2B.0℃下向化合物2A(150mg，0.21mMole)在乙醇(2ml)中的溶液內(nèi)加入一份硼氫化鈉(3mg，0.84mMole)。在0℃下將該混合物攪拌2小時(shí)，隨后緩慢傾入水(25ml)中。將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且用二氯甲烷(3×20ml)提取。合并的二氯甲烷餾分用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且濃縮。殘余物通過(guò)閃式色譜在硅膠上純化，用0.2％氫氧化銨(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體的化合物2B(收率103mg，71％)。
實(shí)施例15-17的化合物具有下式14，其中R1取代基如下表3所示。實(shí)施例15-17中詳細(xì)描述了這些化合物的制備。 14表3化合物1N 10
實(shí)施例15化合物1N(方法A).向2L錐形瓶中加入脫甲基阿齊紅霉素(190.5g，259.2mmol)、二氯甲烷(572ml)和硫酸鎂(38g)。攪拌該混合物10分鐘，隨后過(guò)濾到5L圓底燒瓶中。加入另外的二氯甲烷(2285ml)，令該溶液冷卻至0-5℃。此后在10分鐘內(nèi)加入CBZ-Cl(58.4mL)。約0℃下攪拌該反應(yīng)6小時(shí)，隨后室溫下過(guò)夜。HPLC分析表明存在殘余的起始原料，由此將反應(yīng)再次冷卻至約0℃并且加入另外一份CBZ-Cl(19.5ml)。0℃下將該反應(yīng)攪拌5.5小時(shí)，隨后室溫下2.5小時(shí)。TLC表明反應(yīng)完全。用飽和碳酸氫鈉水溶液(953ml)終止該反應(yīng)并且分離各相。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾且濃縮得到其中R10＝乙基和R11＝—OH的式9化合物。
-65℃下，向含有存在于二氯甲烷(901ml)和DMSO(450ml)中的其中R10＝乙基和R11＝—OH的式9化合物的5L圓底燒瓶?jī)?nèi)加入三氟乙酸酐(82.4ml)。在整個(gè)加料過(guò)程中溫度維持在約60℃且加料在9分鐘內(nèi)完成。-65至-70℃下將該反應(yīng)攪拌20分鐘。該反應(yīng)用三乙胺(145ml)終止，隨后在-60℃至-65℃下攪拌20分鐘。3分鐘內(nèi)向該反應(yīng)混合物中加入水(1127ml)，此時(shí)溫度升高至-2℃。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，令各相分離。有機(jī)相依次用水(675ml)、飽和氯化鈉水溶液(675ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，隨后過(guò)濾，通過(guò)蒸餾除去有機(jī)溶劑。加入MTBE，蒸餾除去全部痕量的二氯甲烷和DMSO。加入另外的MTBE使總體積為3380ml。加入存在于MTBE(1126ml)中的二苯甲?；?D-酒石酸一水合物(87.8g)生成稠漿液。將該混合物加熱回流并且攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，在布氏漏斗上收集固體并且用MTBE漂洗。在40℃的干燥箱中干燥該固體，得到258.3g的式10化合物的二苯甲?；剖猁}，其中R10＝乙基，和R11＝—OH。
向3L圓底燒瓶中加入二氯甲烷(800ml)和其中R10＝乙基，和R11＝—OH的式10化合物的二苯甲?；剖猁}(188g)。加入水(400ml)和碳酸鉀(45.5g)并且室溫下將該混合物攪拌5分鐘。分離有機(jī)相，隨后用水(250ml)洗滌且用硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑，所得溶液在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)達(dá)到終體積為623ml，得到游離堿酮。
向5L圓底燒瓶中加入THF(623ml)和三甲基溴化锍(74.7g)。令所得漿液冷卻至-10℃，加入叔丁醇鉀(54.4g)。-10℃下將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，隨后在5分鐘內(nèi)冷卻至-70℃。在11分鐘內(nèi)加入游離堿酮的溶液，使溫度維持在-60至-65℃內(nèi)。HPLC表明該反應(yīng)在90分鐘后達(dá)到完全。在-60℃下用氯化銨(315g)在水(1800L)中的溶液終止該反應(yīng)。在終止期間溫度升高至-5℃。量反應(yīng)混合物升溫至5-10℃，分離各相。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾且濃縮，得到式11的化合物，其中R10＝乙基和R11＝—OH，(117.4g)，為黃色泡沫。HPLC表明以峰面積計(jì)純度為61.4％。
向其中R10＝乙基和R11＝—OH的式11化合物(275g，312mmol)在無(wú)水甲醇(2.75L)中的溶液內(nèi)加入碘化鉀(518g，3.12mol)和正丙胺(250ml，3.04mol)。45℃下將該混合物攪拌過(guò)夜。TLC表明反應(yīng)完全。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該反應(yīng)，殘余物在水(2.5L)和二氯甲烷(2.5L)之間分配。水相的pH用3N HCl水溶液調(diào)至6.7。再反復(fù)提取一次。合并的水相與新鮮二氯甲烷(1.5L)混合并且用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)水相的pH至8.5。過(guò)濾各相，用另外的二氯甲烷反復(fù)提取水相2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到米色泡沫(230g)。泡沫的純化是在勻漿填充硅膠柱上用19/3(v/v)己烷類化合物-二乙胺作為流動(dòng)相洗脫。以這種反式，125g的粗產(chǎn)物得到72g的式5化合物，其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脫氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH，其為白色無(wú)定形泡沫。
室溫下，將其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脫氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH的式5化合物(10g，12.4mmol)溶解在乙腈(0.5L)中。加入去離子水(1L)，由此引發(fā)沉淀。隨后加入另外的乙腈(0.5L)得到均相溶液，將其在室溫下攪拌30小時(shí)。HPLC分析表明生成新的組分，其占約20％的峰面積。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑。向含水殘余物中加入碳酸鉀(30g)，隨后加入二氯甲烷(0.3L)。振蕩該混合物并且除去低級(jí)有機(jī)相。再進(jìn)行2次附加提取(2×0.3L)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，隨后過(guò)濾且所得溶液濃縮為干燥泡沫(約10g)。
將其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脫氧甲基己糖基，R10-基，和R11＝-OH的式5化合物和化合物1N的混合物溶解在二氯甲烷和19/3(v/v)己烷類化合物-二乙胺的混合物中，置于勻漿填充硅膠柱上，用19/3溶劑體系洗脫。在餾分56時(shí)將洗脫劑改變?yōu)?9/6己烷類化合物-二乙胺。合并餾分9-17并且濃縮為干燥泡沫，其僅含有未反應(yīng)的起始原料。合并餾分53-72且濃縮，含有化合物1N(HPLC測(cè)定的純度為79％)。
實(shí)施例16化合物1N(方法B).將其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脫氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH的式5化合物稱量在6個(gè)小瓶(25mg/瓶)中。按照如下方式加入溶劑(0.5ml每瓶)瓶 溶劑A 2-丙醇B 乙腈C 腈(0.35mL)/水(0.35mL)D 丙酮E 甲醇F 苯在油浴上將全部小瓶加熱5小時(shí)。采用6/1/0.l(v/v/v)己烷類化合物-二乙胺-乙腈)的TLC分析表明所有瓶?jī)?nèi)存在化合物1N。然而，最高的比例是含有質(zhì)子溶劑的瓶C和E中。
實(shí)施例17化合物10.將其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脫氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH的式5化合物和化合物1N(～15％)(0.8g，0.1mmol)的混合物溶解在乙酸乙酯(30ml)中。加入碳酸鉀(0.14g，1mmol)和乙二醇碳酸酯(0.5g，5.67mmol)，氮?dú)庀聦⒃摶旌衔锛訜峄亓鬟^(guò)夜。采用19/3(v/v)己烷類化合物-二乙胺)的TLC分析表明兩種起始原料都不存在。
隨后過(guò)濾該反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到黑色油，將其在氮?dú)庀略?mm CHROMATOTRON(Harrison Research，Palo Alto，california)平板上用19/3(v/v)己烷類化合物-二乙胺作為洗脫劑純化。合并餾分8-13且濃縮；NMR分析表明該產(chǎn)物相應(yīng)于起始原料的11，12-環(huán)狀碳酸酯。含有不流動(dòng)組分的餾分18-39在2mm平板上用3/1(v/v)己烷類化合物-二乙胺再純化。合并富集餾分(16-23)并且在1mm平板上在上述體系中再洗脫，在餾分20中得到化合物10(30g)。TLC和HPLC表明其中的物質(zhì)純度很高。
本發(fā)明的范圍不局限于實(shí)施例中具體公開的實(shí)施方式，實(shí)施例僅舉例說(shuō)明本發(fā)明的一些方面，任何在功能上等效的實(shí)施方式皆屬于本發(fā)明。實(shí)際上，除了本申請(qǐng)所示和所述的那些，本發(fā)明的多種改進(jìn)對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，并且屬于所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式1的化合物或其可藥用鹽 1其中R1是 、乙?；?、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、 、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；和R12是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
2.式15的化合物或其可藥用鹽 15其中R1是 、乙?；?-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；?、 、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何這些基團(tuán)任一可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)任一可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；R11是氫或—OH；和R15是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，除了當(dāng)R15是H時(shí)，R10不是乙基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是 ，R2是CH3，R6是R7是R8是H并且R9是二脫氧甲基己糖基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是 或
5.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R9是
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R9是
8.權(quán)利要求1或3的化合物，其中R12是-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中R15是-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)。
10.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)的化合物，其中R7是H、乙?；蚱S氧基羰基。
11.權(quán)利要求2的化合物，具有式3 3
12.具有式3的化合物 選自其中R1是乙?；蚏6是氫的化合物；其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基和R6是氫的化合物；其中R1是3-吡唑基和R6是氫的化合物；其中R1是乙酰基和R6是甲基的化合物；其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；蚏6是甲基的化合物；其中R1是3-吡唑基和R6是甲基的化合物；其中R1是1-N-甲基-3-吡唑基和R6是甲基的化合物；其中R1是1-N-芐基-3-吡唑基和R6是甲基的化合物；其中R1是1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基和R6是甲基的化合物；其中R1是2-(4-氟苯基)-3-嘧啶基和R6是甲基的化合物；其中R1是2-(苯基氨基)-3-嘧啶基和R6是甲基的化合物；和其中R1是1-N-甲基-5-吡唑基和R6是甲基的化合物。
13．式14的化合物或其可藥用鹽 其中R1是 、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、 、1-N-甲基-5-吡唑基、3一吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R7獨(dú)立地為氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；和R13和R14獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。
14．式14的化合物或其可藥用鹽 14其中R1是 乙?；?、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、 、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R7獨(dú)立地為氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；和R13和R14獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。
15.權(quán)利要求13或14的化合物，其中R1是 或
16.權(quán)利要求1或2的化合物，所述化合物為分離或純化形式。
17.式2的化合物或其可藥用鹽， 2其中X是-C(O)-或-CH(OR7)-；和R2是氫或C1-C4烷基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8為氫或甲基；R9是 或4”-氧代二甲基脫氧己糖基；和R5是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R7和R8是氫。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R9是 ，和R13和R14獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。
20.權(quán)利要求17的化合物，選自其中X是-C(O)-的化合物；和其中X是-CH(OH)-的化合物。
21.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物為分離或純化形式。
22.一種用于治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類中的細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物和可藥用載體。
23.一種治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類中的細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染的方法，其中施用治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物。
24.一種用于治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類中的細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求16的化合物和可藥用載體。
25.一種治療哺乳動(dòng)物、魚類或鳥類中的細(xì)菌性感染或原生動(dòng)物感染的方法，其中施用治療有效量的權(quán)利要求16的化合物。
26.一種制備下式化合物的方法 1其中R1對(duì)于式1的11位甲基而言為反式，并且是 、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、 、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6、R7和R8是氫；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；和R12是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，該方法包括步驟式5的化合物與酸或堿接觸，得到式1的化合物 5其中R9如式1中定義；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)任一可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；和R11是氫或—OH。
27.一種制備式15的化合物或其可藥用鹽的方法 15其中R1是 、乙?；?、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；?、 1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何這些基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；R11是氫或—OH；和R15是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，其中包括步驟令式5的化合物與酸或堿接觸得到式15的化合物 其中R9、R10和R11定義如上。
28.一種制備式1化合物的方法 1其中R1對(duì)于式1的11位甲基而言為反式，并且是 、乙?；?-N，N-二甲基氨基-2-丙烯?；?、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6、R7和R8是氫；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；和R12是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，該方法包括步驟在一種溶劑體系的存在下加熱式5的化合物，得到式1的化合物 其中R9如式1化合物中的定義；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；和R11是氫或—OH。
29.一種制備式15的化合物或其可藥用鹽的方法 15其中 、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、 1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-芐基-3-吡唑基、1-N-(3-羥基芐基)-3-吡唑基、3-異噁唑基、 或 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何這些基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；R11是氫或—OH；和R15是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，其中包括步驟在一種溶劑體系的存在下加熱式5的化合物，得到式15的化合物 5其中R9、R10和R11定義如上。
30.一種制備式15的化合物或其可藥用鹽的方法 15其中R1是 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-C(O)C2-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡；啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何這些基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；R11是氫或—OH；和R15是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，其中包括步驟令式5的化合物與酸或堿接觸得到式15的化合物 其中R9、R10和R11定義如上。
31.一種制備式15的化合物或其可藥用鹽的方法 15其中R1是 R2是氫或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10雜環(huán))或芳基，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元雜環(huán)、羥基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；m是0-4的整數(shù)；各個(gè)R4是氫、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10雜環(huán)基)，除了氫以外，它們各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)，n是0-5的整數(shù)；R6是氫或甲基；各個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20鏈烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20鏈烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20鏈烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO42-；R8是氫或甲基；R9是 或4”-氧代二脫氧甲基己糖基；R10是α-支鏈C2-C8烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何這些基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代C5-C8環(huán)烷基烷基，其中烷基是α-支鏈C2-C5烷基；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，這兩種基團(tuán)可以任選地被甲基或一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或3-6元含氧或硫雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或全部或部分不飽和，并且可以任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基或鹵素原子取代；或R10是可以被至少一個(gè)選自如下的取代基任選取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵素原子、羥基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a) 其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分別獨(dú)立地是0-2的整數(shù)且a＋b＋c＋d≤5；R11是氫或—OH；和R15是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10鏈烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整數(shù)；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10鏈烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元雜芳基)，其中m是0-4的整數(shù)，和其中上述的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基部分任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10鏈烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10鏈烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、-N(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)(氫，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜環(huán)、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基，其中包括步驟在一種溶劑體系的存在下加熱式5的化合物，得到式15的化合物 5其中R9、R10和R11定義如上。
32.權(quán)利要求28、29或31任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑體系含有選自低級(jí)鏈烷醇、乙醚、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮及其混合物的溶劑。
33.權(quán)利要求28、29或31的方法，其中所述溶劑體系進(jìn)一步含有質(zhì)子溶劑。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、苯酚、鹵代酚類化合物、萘酚類化合物，水，及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽的方法。式(Ⅰ)的化合物是可用來(lái)制療多種細(xì)菌性和原生動(dòng)物感染的抗菌劑。本發(fā)明還涉及含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物,并且涉及通過(guò)施用式(Ⅰ)的化合物治療細(xì)菌性和原生動(dòng)物感染的方法。本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法和該制備中所用的中間體。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1326460SQ99813464
公開日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月20日
發(fā)明者R·J·拉夫卡, B·J·默頓, C·B·拉甘, P·伯提納多, J·P·德拉姆, A·E·布里茲, C·B·奇格勒 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司