專利名稱：制備含有不溶性藥物的納米顆粒的粉末的方法、由此制備的粉末以及含有該粉末的藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及制備含有納米顆粒化的微溶性藥物的粉末的方法、由此制備的粉末以及含有該粉末的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在水中較難溶解的微溶性藥物或含有所述微溶性藥物的藥物組合物在口服給藥時可能表現(xiàn)出低生物利用度，因為其在胃腸道中被吸收之前可能會被排出。此外，因為其難以制備為用于諸如注射的胃腸外給藥，所以需要使用各種助溶劑或表面活性劑，這可能引起副作用或不好的患者依從性。雖然已經(jīng)嘗試制備納米顆粒化的微溶性藥物以提高微溶性藥物在水中的溶解度和生物利用度，但是仍然難以提高生物利用度，因為當(dāng)再分散于水溶液中時納米顆粒趨向聚集。技術(shù)問題本公開涉及提供制備含有微溶性藥物的粉末的方法，所述方法能夠提高微溶性藥物在水中的溶解度和生物利用度。本公開還涉及提供通過所述方法制備的含有微溶性藥物的粉末。本公開還涉及提供包含所述粉末的藥物組合物。技術(shù)方案在一方面，本公開提供了一種制備含有納米顆?；奈⑷苄运幬锏姆勰┑姆椒ǎ?所述方法包括提供微溶性藥物的均勻分散溶液，所述微溶性藥物在表面穩(wěn)定劑存在下形成納米顆粒；將所述均勻分散溶液與水溶性分散劑溶液混合；以及將所述混合溶液干燥以獲得所述粉末。水溶性分散劑可以為選自以下物質(zhì)的至少一種鹿角菜膠、明膠、瓊脂、海藻酸、阿拉伯木聚糖膠、β-葡聚糖、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、刺槐豆膠、果膠、淀粉、黃原膠、酪蛋白、葡甘露聚糖、環(huán)糊精、甲基纖維素、殼聚糖、木糖葡聚糖和谷蛋白。具體來說，水溶性分散劑可以為鹿角菜膠。水溶性分散劑溶液的濃度可以為約0. l-5wt%，并且基于微溶性藥物的重量，可以使用的水溶性分散劑溶液的量為約0. 01-0. lwt%。微溶性藥物可以為例如選自以下藥物的至少一種非甾類抗炎藥，其包括對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、fenbuprofen、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡羅昔康或醋氯芬酸；免疫抑制劑或特應(yīng)性皮炎藥，其包括環(huán)孢素、 他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸酯或吡美莫司；鈣通道阻斷藥，其包括硝苯地平、尼莫地平、 尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或伊拉地平；血管緊張素II拮抗劑，其包括纈沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦或氯沙坦；膽固醇合成抑制降血脂劑，其包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀或普伐他汀；膽固醇代謝和分泌促進(jìn)降血脂劑，其包括吉非貝齊、非諾貝特、依托貝特或苯扎貝特；抗糖尿病藥， 其包括吡格列酮、羅格列酮或二甲雙胍；脂肪酶抑制劑，其包括奧利司他；抗真菌劑，其包括伊曲康唑、兩性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黃霉素、氟康唑或酮康唑；保肝藥，其包括聯(lián)苯雙酯、水飛薊素或熊去氧膽酸；胃腸藥，其包括索法酮、奧美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、 伊托必利或美沙拉秦；抗血小板劑，其包括西洛他唑或氯吡格雷；骨質(zhì)疏松藥，其包括雷洛昔芬；抗病毒藥，其包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、拉米夫定或奧塞米韋；抗生素，其包括克拉霉素、環(huán)丙沙星或頭孢呋辛；平喘劑或抗組胺劑，其包括普侖司特、布地奈德或非索非那定； 激素藥，其包括睪酮、潑尼松龍、雌激素、可的松、氫化可的松或地塞米松；抗癌藥，其包括紫杉醇、多西他賽、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道諾霉素、喜樹堿、依托泊苷、替尼泊苷或白消安；它們的鹽；以及它們的藥學(xué)衍生物。具體來說，微溶性藥物可以為選自以下藥物的至少一種萘普生、他克莫司、纈沙坦、辛伐他汀、非諾貝特、伊曲康唑、聯(lián)苯雙酯、水飛薊素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑，它們的鹽以及它們的藥學(xué)衍生物。例如，表面穩(wěn)定劑可以為選自以下物質(zhì)的至少一種十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、卵磷脂、磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨酸鉀、泊洛沙姆、丙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、芐索氯銨、苯扎氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯丙酯、羥苯甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸和海藻酸鈉。基于微溶性藥物的重量，可以使用的表面穩(wěn)定劑的量為約0. 0001-90wt%。均勻分散溶液的表觀粘度可以為1-100，000厘泊。在另一方面，本公開提供了一種含有納米顆?；奈⑷苄运幬锏姆勰?，其包含微溶性藥物，其在表面穩(wěn)定劑存在下形成納米顆粒；以及水溶性分散劑；當(dāng)所述粉末再分散于水溶液中時，基于粒徑正態(tài)分布曲線，10-90%的顆粒的粒徑為10-1，OOOnm。具體來說，基于粒徑正態(tài)分布曲線，10-90%的顆粒的粒徑可以為約10-400nm。在另一方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含含有納米顆?；奈⑷苄运幬锏姆勰?。藥物組合物的劑型可以為用于口服的顆粒劑、粉劑、糖漿、液體、混懸劑、片劑、膠囊齊 、錠劑或丸劑，或者用于胃腸外給藥的透皮劑、洗劑、眼膏、軟膏劑、硬膏劑、泥敷劑、乳膏劑、糊劑、混懸劑、液體、注射劑或栓劑。有益效果當(dāng)根據(jù)本公開的方法獲得的含有納米顆?；奈⑷苄运幬锏姆勰┰俜稚⒂谒芤褐袝r，微溶性藥物保持納米級粒徑，同時藥物的溶解度和溶解速率增加，從而提供了增強(qiáng)的生物利用度。因此，本公開可以用于口服或胃腸外給藥的微溶性藥物劑型的開發(fā)。


圖1示出根據(jù)鹿角菜膠溶液的濃度，將實施例1中制備的含有藥物的粉末再分散于水溶液中時的粒徑分布；圖加和2b示出當(dāng)鹿角菜膠溶液濃度為0. Iwt% (2a)和2wt% (2b)時，將實施例 1中制備的含有藥物的粉末再分散于水溶液中時的電子顯微鏡圖像；以及圖3a和北示出當(dāng)鹿角菜膠溶液濃度為0. 5wt% (3a)和Iwt % (3b)時，將實施例5中制備的含有藥物的粉末再分散于水溶液中時的原子力顯微鏡(AFM)圖像。發(fā)明模式以下將詳細(xì)描述本公開的實施方案。在步驟1中，將活性成分即微溶性藥物與表面穩(wěn)定劑混合。然后，將所得混合物均勻地研磨和分散。在本公開中，用作活性成分的微溶性藥物沒有特別限制，但可以是在液體分散劑中微溶的有機(jī)物質(zhì)。液體分散劑可以為水或水溶液?？蛇x地，液體分散劑可以為醇或油。本文所用的“微溶”是指于室溫下在液體分散劑中的溶解度為30mg/mL或更少，特別是IOmg/ mL或更少，更特別是0. lmg/mL或更少。微溶性藥物的具體實例可以包括非留類抗炎藥，其包括對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、fenbuprofen、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡羅昔康或醋氯芬酸；免疫抑制劑或特應(yīng)性皮炎藥，其包括環(huán)孢素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸酯或吡美莫司；鈣通道阻斷藥，其包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或伊拉地平；血管緊張素II拮抗劑，其包括纈沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦或氯沙坦；膽固醇合成抑制降血脂劑，其包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀或普伐他??；膽固醇代謝和分泌促進(jìn)降血脂劑，其包括吉非貝齊、非諾貝特、依托貝特或苯扎貝特；抗糖尿病藥，其包括吡格列酮、羅格列酮或二甲雙胍；脂肪酶抑制劑，其包括奧利司他；抗真菌劑，其包括伊曲康唑、兩性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黃霉素、氟康唑或酮康唑；保肝藥，其包括聯(lián)苯雙酯、水飛薊素或熊去氧膽酸；胃腸藥，其包括索法酮、奧美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦；抗血小板劑，其包括西洛他唑或氯吡格雷；骨質(zhì)疏松藥，其包括雷洛昔芬；抗病毒藥，其包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、拉米夫定或奧塞米韋；抗生素，其包括克拉霉素、環(huán)丙沙星或頭孢呋辛；平喘劑或抗組胺劑，其包括普侖司特、布地奈德或非索非那定；激素藥，其包括睪酮、 潑尼松龍、雌激素、可的松、氫化可的松或地塞米松；抗癌藥，其包括紫杉醇、多西他賽、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道諾霉素、喜樹堿、依托泊苷、替尼泊苷或白消安；它們治療上等同的鹽；以及它們的藥學(xué)衍生物。具體來說，微溶性藥物可以為選自以下藥物的至少一種萘普生、他克莫司、纈沙坦、辛伐他汀、非諾貝特、伊曲康唑、聯(lián)苯雙酯、水飛薊素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑，它們的鹽，以及它們的藥學(xué)衍生物。步驟1中使用的微溶性藥物的粒徑?jīng)]有特別限制。例如，在進(jìn)行步驟1前，可以用諸如碎裂或噴氣碾磨的常用碾磨方法預(yù)處理微溶性藥物以形成平均粒徑小于100 μ m的顆粒。表面穩(wěn)定劑用于防止微溶性藥物顆粒的聚集。表面穩(wěn)定劑可以為任何與微溶性藥物物理可溶混的藥學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)化合物，并且水溶性分散劑不與它們發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。代表性實例可以包括十二烷基硫酸鈉(SDS或SLQ、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、卵磷脂、磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如吐溫)、山梨酸鉀、泊洛沙姆、丙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、芐索氯銨、苯扎氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯丙酯、羥苯甲酯、 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉，以及它們的混合物。具體來說，表面穩(wěn)定劑可以為選自羥丙基纖維素和泊洛沙姆的至少一種。在本公開中，基于微溶性藥物的重量，可以使用的表面穩(wěn)定劑的量為 0. 0001-90wt%，特別是 0. 01_50wt%，更特別是 0. l-20wt%o當(dāng)研磨微溶性藥物與表面穩(wěn)定劑的混合物時，可以用水、水溶液或緩沖溶液作為溶劑。根據(jù)微溶性藥物的性質(zhì)，溶劑可以含有少于50%的量醇。本公開可以使用的醇包括甲醇、乙醇、丙醇等，以及它們的混合物。在本公開中，將含有微溶性藥物和表面穩(wěn)定劑的水溶液利用機(jī)械能混合并研磨以減小微溶性藥物的粒徑并均勻分散。研磨可以通過常用的方法來進(jìn)行，例如，通過使用諸如球磨、振動磨、珠磨等的分散磨的濕磨方法，超聲輻照方法，剪切力研磨方法等。加工溫度和加工時間可以根據(jù)微溶性藥物的種類及其機(jī)械性質(zhì)適當(dāng)調(diào)整。例如，研磨可以在室溫下進(jìn)行，并且研磨時間可以根據(jù)機(jī)械方法和加工條件而變化。例如，當(dāng)使用低剪切能量時，球磨可以進(jìn)行3天或更長，而當(dāng)使用高剪切能量時，其可以在幾個小時內(nèi)完成。通過研磨，可以使微溶性藥物形成納米顆粒。這就是說，可以這樣研磨微溶性藥物基于粒徑正態(tài)分布曲線確定，10-90%的藥物顆粒所表現(xiàn)出粒徑分布為10-l，000nm，特別是 10-400nm。步驟1中獲得的均勻分散溶液的表觀粘度為1-100，000厘泊，特別是10_50，000 厘泊，更特別是500-10，000厘泊。步驟1的加工時間越長，微溶性藥物的粒徑越小并且越均勻。步驟2 含有藥物的均勻分散溶液與水溶性分散劑溶液的混合在本公開的步驟2中，通過攪拌幾分鐘至幾個小時來將步驟1中獲得的含有藥物的均勻分散溶液與促進(jìn)分散的水溶性分散劑溶液混合，從而防止藥物在干燥過程中聚集， 維持藥物粒徑即使在粉末狀態(tài)下仍為納米級，并且即使再分散于水溶液中時仍保持納米級粒徑。本公開使用的水溶性分散劑可以為在水中易于溶解和有粘性的聚合物材料，并且對人體無害。代表性實例可以包括多糖如鹿角菜膠、明膠、瓊脂、海藻酸、阿拉伯木聚糖膠、 β-葡聚糖、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、刺槐豆膠、果膠、淀粉、黃原膠、酪蛋白、葡甘露聚糖、環(huán)糊精、甲基纖維素、殼聚糖、木糖葡聚糖和谷蛋白等。這些材料可以單獨或組合使用。特別地， 其中可以使用鹿角菜膠、明膠或海藻酸等。更特別地，可以使用鹿角菜膠。水溶性分散劑溶液的濃度可以為0. l-5wt%，特別是2-5wt%?；谖⑷苄运幬锏闹亓浚梢允褂玫乃苄苑稚┤芤旱牧繛?. 01-0. lwt%。即使是少量的，水溶性分散劑溶液也能夠防止微溶性藥物的聚集并保持藥物粒徑在納米級， 所以本公開的含有微溶性藥物的粉末可以包含明顯減少量的賦形劑，并因此可以改進(jìn)患者的依從性。步驟3 粉末的獲得在步驟3中，通過常用的方法將步驟2中獲得的混合的分散溶液干燥以獲得粉末。通過冷凍干燥、真空干燥或熱風(fēng)干燥將水分從混合的分散溶液蒸發(fā)可以獲得本公開的粉末。當(dāng)根據(jù)本公開獲得的粉末再分散于諸如水或緩沖溶液的水溶液中時，該粉末保持原納米級粒徑，并且基于粒徑正態(tài)分布曲線，10-90%的顆粒的粒徑為10-1，OOOnm，特別是 10-400nm。根據(jù)本公開制備的粉末，其中微溶性藥物、表面穩(wěn)定劑和水溶性分散劑溶液均勻混合，當(dāng)再分散于水或水溶液中時穩(wěn)定保持原納米級粒徑，所以該粉末表現(xiàn)出增強(qiáng)的生物利用度而沒有雜質(zhì)引起的副作用。根據(jù)本公開制備的粉末再分散于水溶液中時可以在室溫下保持納米級粒徑6個月或更久而沒有聚集。此外，因為所述粉末為粉末形式而易于存儲，并且其可以用于開發(fā)口服或胃腸外給藥的劑型。本公開還提供了一種藥物組合物，其包含根據(jù)本公開制備的粉末以及常用的藥學(xué)可接受的載體。藥物組合物的劑型可以為用于口服的顆粒劑、粉劑、糖漿、液體、混懸劑、片齊U、膠囊劑、錠劑或丸劑，或者用于胃腸外給藥的透皮劑、洗劑、眼膏、軟膏劑、硬膏劑、泥敷劑、乳膏劑、糊劑、混懸劑、液體、注射劑或栓劑。
實施例現(xiàn)在將描述實施例和實驗。以下實施例和實驗僅作說明用途而不是為了限制本公開的范圍。實施例1 取決于水溶性分散劑溶液濃度的藥物粒徑變化為了觀察取決于水溶性分散劑溶液濃度的藥物粒徑變化，使用萘普生(TCI Chem) 作為微溶性藥物，并使用鹿角菜膠溶液作為水溶性分散劑溶液。具體來說，將羥丙基纖維素(以下為HPC，0. 33g)和蒸餾水67g)加入萘普生 (2g)，然后用Micro Jet Mill System(JE Powder,Korea)將混合物在室溫下濕磨5天。將所得的漿液混合物與等量的鹿角菜膠溶液混合。這時，鹿角菜膠溶液濃度的變化為5、3、2、 1、0.5、0. 1和0wt%。當(dāng)濃度為時，加入蒸餾水代替鹿角菜膠溶液。將所得混合物冷凍在冰箱中，并使用冷凍干燥機(jī)冷凍干燥M小時以獲得期望的粉末。將每種粉末(O.Olg)再分散于蒸餾水(5mL)中并測量粒徑。結(jié)果在圖1中示出。 鹿角菜膠溶液的濃度為0. 和2wt%時粉末的電子顯微鏡圖像分別在圖加和2b中示出。通過用手輕微搖動混合物來進(jìn)行再分散。在水性條件下用激光散射粒徑分析儀(LA 910，Horiba, Japan)測量粒徑(Mie & Fraunhofer，相對折射率=1)。用于粒徑測量的超聲分散儀的分辨能力為40W(39kHz)，并且攪拌和循環(huán)速度為340mL/min。在進(jìn)行超聲分散 1分鐘后測量粒徑。當(dāng)將濕磨后獲得的漿液混合物再分散于蒸餾水中時，萘普生顆粒的平均粒徑為 0. 10 μ m,而當(dāng)干燥的粉末再分散于蒸餾水中時，取決于鹿角菜膠濃度的萘普生顆粒平均粒徑如下。[表 1]
權(quán)利要求
1.一種制備含有納米顆粒化的微溶性藥物的粉末的方法，其包括提供微溶性藥物的均勻分散溶液，所述微溶性藥物在表面穩(wěn)定劑存在下形成納米顆粒；將所述均勻分散溶液與水溶性分散劑溶液混合；以及將所述混合溶液干燥以獲得所述粉末。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述水溶性分散劑為選自以下物質(zhì)的至少一種鹿角菜膠、明膠、瓊脂、海藻酸、阿拉伯木聚糖膠、β -葡聚糖、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、刺槐豆膠、 果膠、淀粉、黃原膠、酪蛋白、葡甘露聚糖、環(huán)糊精、甲基纖維素、殼聚糖、木糖葡聚糖和谷蛋白。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述水溶性分散劑為鹿角菜膠。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述水溶性分散劑溶液的濃度為0.l-5wt%。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基于所述微溶性藥物的重量，使用的所述水溶性分散劑溶液的量為0. 01-0. Iwt %。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述微溶性藥物為選自以下藥物的至少一種非甾類抗炎藥，其包括對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、fenbuprofen、氟比洛芬、吲哚美辛、 萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡羅昔康或醋氯芬酸；免疫抑制劑或特應(yīng)性皮炎藥， 其包括環(huán)孢素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸酯或吡美莫司；鈣通道阻斷藥，其包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或伊拉地平；血管緊張素II拮抗劑，其包括纈沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦或氯沙坦；膽固醇合成抑制降血脂劑，其包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀或普伐他汀；膽固醇代謝和分泌促進(jìn)降血脂劑，其包括吉非貝齊、非諾貝特、依托貝特或苯扎貝特；抗糖尿病藥，其包括吡格列酮、羅格列酮或二甲雙胍；脂肪酶抑制劑，其包括奧利司他； 抗真菌劑，其包括伊曲康唑、兩性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黃霉素、氟康唑或酮康唑; 保肝藥，其包括聯(lián)苯雙酯、水飛薊素或熊去氧膽酸；胃腸藥，其包括索法酮、奧美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦；抗血小板劑，其包括西洛他唑或氯吡格雷；骨質(zhì)疏松藥，其包括雷洛昔芬；抗病毒藥，其包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、拉米夫定或奧塞米韋；抗生素，其包括克拉霉素、環(huán)丙沙星或頭孢呋辛；平喘劑或抗組胺劑，其包括普侖司特、布地奈德或非索非那定；激素藥，其包括睪酮、潑尼松龍、雌激素、可的松、氫化可的松或地塞米松； 抗癌藥，其包括紫杉醇、多西他賽、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道諾霉素、喜樹堿、依托泊苷、替尼泊苷或白消安；它們的鹽；以及它們的藥學(xué)衍生物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述微溶性藥物為選自以下藥物的至少一種萘普生、他克莫司、纈沙坦、辛伐他汀、非諾貝特、伊曲康唑、聯(lián)苯雙酯、水飛薊素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑，它們的鹽以及它們的藥學(xué)衍生物。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表面穩(wěn)定劑為選自以下物質(zhì)的至少一種十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、卵磷脂、磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨酸鉀、泊洛沙姆、丙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、芐索氯銨、苯扎氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯丙酯、羥苯甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸和海藻酸鈉。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基于所述微溶性藥物的重量，使用的所述表面穩(wěn)定劑的量為 0. 0001-90wt%o
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述均勻分散溶液的表觀粘度為1-100，000厘泊。
11.一種含有納米顆?；奈⑷苄运幬锏姆勰浒?微溶性藥物，其在表面穩(wěn)定劑存在下形成納米顆粒；和水溶性分散劑，其中當(dāng)所述粉末再分散于水溶液中時，基于粒徑正態(tài)分布曲線，10-90 %的顆粒的粒徑為 10-1，OOOnm0
12.如權(quán)利要求11所述的粉末，其中當(dāng)所述粉末再分散于水溶液中時，基于粒徑正態(tài)分布曲線，10-90%的顆粒的粒徑為10-400nm。
13.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求11所述的粉末以及藥學(xué)可接受的載體。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為用于口服的顆粒劑、粉劑、糖漿、液體、混懸劑、片劑、膠囊劑、錠劑或丸劑；或者用于胃腸外給藥的透皮劑、洗劑、眼膏、軟膏劑、硬膏劑、泥敷劑、乳膏劑、糊劑、混懸劑、液體、注射劑或栓劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備含有不溶性藥物的納米顆粒的粉末的方法、由此制備的粉末以及含有該粉末的藥物組合物。所述方法包括以下步驟提供不溶性藥物的均勻分散溶液，所述不溶性藥物在表面穩(wěn)定劑存在下形成納米顆粒；將所述均勻分散溶液與水溶性分散劑溶液混合；以及將所得的混合溶液干燥從而回收粉末。當(dāng)通過本發(fā)明的方法獲得的含有不溶性藥物的納米顆粒的粉末再分散于水溶液中時，不溶性藥物保持納米級粒徑，同時藥物的溶解度和溶解速率增加，從而提供了增強(qiáng)的生物利用度。因此，本發(fā)明可以有效地用于口服或胃腸外給藥的不溶性藥物劑型的開發(fā)。
文檔編號A61K47/48GK102256597SQ200980151183
公開日2011年11月23日 申請日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者李爀, 李鐘輝, 洪德基, 裵埈浩 申請人:株式會社愛茉莉太平洋