專利名稱：包含益生菌并改善睡眠模式的營(yíng)養(yǎng)組合物的制作方法
包含益生菌并改善睡眠模式的營(yíng)養(yǎng)組合物發(fā)明領(lǐng)域此發(fā)明涉及益生菌菌株在嬰兒和幼兒中改善睡眠模式的成熟和降低夜間覺醒和/ 或在遭受睡眠改變折磨的任意年齡的人或動(dòng)物中降低睡眠紊亂和改善睡眠質(zhì)量中的用途。
背景技術(shù)：
在生命的任何階段都可觀察到睡眠紊亂。這些紊亂的一般特征為開始和維持睡眠的能力降低，和更深、更具恢復(fù)作用的睡眠比例的降低。在遭受這些改變折磨的個(gè)體中，生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。嬰兒的睡眠在生命的頭一個(gè)月中通常變化以遵循在夜間持續(xù)長(zhǎng)的不間斷期的睡眠的每日節(jié)奏，類似的，睡眠狀態(tài)從出生時(shí)的在REM(活躍)和NREM(穩(wěn)定(quiet))睡眠之間的平均分布變化為在8個(gè)月時(shí)的1/3REM和2/3NREM。在嬰兒期未能成功經(jīng)歷這些變化的任意失敗對(duì)兒童的睡眠模式也可具有持續(xù)的影響。在嬰兒和兒童中最常見的睡眠紊亂是與覺醒相關(guān)的那些紊亂(即在就寢時(shí)間時(shí)難以入睡或無(wú)法不間斷的整夜睡眠)。據(jù)估計(jì)這些紊亂影響15至35%年齡低于M個(gè)月的 WJL (France ^Α "Infant Sleep Disturbance !Description of a problem behaviour process", Sleep Medicine Reviews, Vol 3，No 4，pp 265-280,1999)。嬰兒和兒童的睡眠紊亂不可避免的導(dǎo)致父母的睡眠紊亂和壓力，其可能導(dǎo)致不充足的兒童-父母相互作用進(jìn)而惡化嬰兒和兒童的癥狀，導(dǎo)致惡性循環(huán)。許多有關(guān)嬰兒睡眠紊亂的文獻(xiàn)致力于研究心理因素，例如母親的出生前和出生后壓力和高水平的焦慮。例如，F(xiàn)ield和同事們研究了在第二和第三個(gè)三個(gè)月孕期的懷孕婦女中的睡眠紊亂、抑郁、焦慮和憤怒和她們的新生嬰兒的睡眠模式之間的關(guān)系。他們觀察到由抑郁母親產(chǎn)出的嬰兒也遭受睡眠紊亂的折磨，包括較少時(shí)間的深睡眠和較多時(shí)間的不定型(混舌L )睡目民(Field 等人，"sleep disturbances in depressed pregnant women and their newborns", Infant Behavior and Development 30(2007) 127-133)。這些觀察和類似的觀察使兒科醫(yī)生在嬰兒和兒童的父母咨詢有關(guān)睡眠紊亂時(shí)致力于推薦行為管理技巧，例如建立固定的就寢時(shí)間習(xí)慣，將就寢時(shí)間逐漸移至較早的時(shí)間或逐漸減少清醒時(shí)給予的關(guān)注。這些措施可能有效，但經(jīng)常使父母難以應(yīng)用。正常的衰老伴隨睡眠質(zhì)量、數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變。具體來(lái)說(shuō)，健康老年人開始和維持睡眠的能力似乎明顯降低，并伴隨更深、更具恢復(fù)作用的NREM睡眠比例的降低^spiritu JR. Aging-related sleep changes, Clin Geriatr Med. 200824(1) :1-14)。急性和慢性壓力、焦慮和抑郁一般導(dǎo)致任意年齡人群的睡眠模式的改變和失眠 (Chorney DBiDetweiler MFiMorris TLiKuhn BR,The interplay of sleep disturbance， anxiety,and depression in children,J Pediatr Psychol. 2008 33(4) :339-48 ；LeBlanc MiMerette C,Savard J，Ivers H，Baillargeon LiMorin CM，Incidence and risk factors of insomnia in a population-based sample. Sleep. 200932(8) :1027-37)。偶爾和在極端情況下，可能釆用抗焦慮藥物(例如苯二氮(benzodiazepin))。然而，這些藥物的效力是多變的，難以確定正確的劑量且有害副作用的風(fēng)險(xiǎn)很高。無(wú)論如何一
3般不愿意采用此類強(qiáng)力的藥物，特別是用于嬰兒和幼兒。綜上所述，可以看到仍需要其它的方法用于在生命的不同時(shí)期減輕睡眠紊亂和改善睡眠模式。發(fā)明概述本發(fā)明者驚訝的發(fā)現(xiàn)施用益生菌菌株可改善遭受睡眠改變和/或失眠折磨的個(gè)體的睡眠質(zhì)量和減輕覺醒發(fā)作(印isode)的次數(shù)，和特別是在嬰兒和幼兒中誘導(dǎo)更成熟的睡眠模式。因此，在模擬具有低或不成熟睡眠質(zhì)量的嬰兒和兒童和遭受睡眠改變折磨的成年人經(jīng)歷的睡眠改變的動(dòng)物模型中，益生菌的施用通過(guò)降低活躍睡眠(REM)的時(shí)間，提高穩(wěn)定睡眠(NREM)的時(shí)間和減少覺醒發(fā)作的次數(shù)使睡眠模式完全正常化。由此，本發(fā)明提供了益生菌菌株在制造用于在嬰兒和幼兒中誘導(dǎo)更成熟的睡眠模式和用于在任意年齡的人中減輕睡眠紊亂和/或改善睡眠模式的藥物或治療營(yíng)養(yǎng)組合物中的用途。“更成熟的”在此指與不遭受睡眠周期的延遲成熟因而不遭受睡眠紊亂折磨的受試者的睡眠模式類似或相近的睡眠模式?！案墒斓乃吣Ｊ健钡奶卣髟谟谠谝雇沓掷m(xù)長(zhǎng)的不間斷期的睡眠，其與活躍(REM)睡眠持續(xù)時(shí)間的減少和穩(wěn)定(NREM)睡眠持續(xù)時(shí)間的增加相關(guān)。所述REM和NREM是睡眠模式成熟的良好指示。本發(fā)明涉及在嬰兒和幼兒中誘導(dǎo)更成熟的睡眠模式和用于在任意年齡的人中減輕睡眠紊亂和/或改善睡眠模式的方法，其包含對(duì)需要其的個(gè)體施用治療量的益生菌菌株。BDNF (腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)是促進(jìn)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接相連的神經(jīng)元群存活的蛋白質(zhì)。它是由15種影響神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、分化、存活和死亡的多肽生長(zhǎng)因子組成的獨(dú)特家族的成員之一。BDNF和其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子(例如NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)，NT-3(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3)，和NT-4(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4))對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的健康和健康態(tài)至關(guān)重要，除了在細(xì)胞存活中的作用外，其還介導(dǎo)高級(jí)活動(dòng)例如學(xué)習(xí)、記憶、行為。已經(jīng)證明大腦中的高BDNF水平在動(dòng)物模型中增加了自然睡眠和NREM的持續(xù)時(shí)間(Kushikata, Am J Physiol，1999)，而BDNF的TrkB受體的阻斷導(dǎo)致對(duì)睡眠模式的干擾(Faragima等人，J Neurosci, 2008) 0從未發(fā)表的數(shù)據(jù)中，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)益生菌菌株， 即長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)NCC3001 (ATCC BAA-999，最初由 Morinaga Milk Industry Co. Ltd.以BB536提供)提高了海馬的BDNF表達(dá)。壓力、焦慮和抑郁已顯示與海馬中的低BDNF水平相關(guān)(Duman RS, Malberg J， Nakagawa S, D' Sa C. Neuronal plasticity and survival in mood disorders. Biol Psychiatry. 2000 ；48 :732739)。在正常衰老過(guò)程中也描述了降低的BDNF和/或其受體(TrkB. FL，TrkB. Tl 和 TrkB. T2)的表達(dá)(Tapia-Arancibia L, Aliaga Ε, Silhol Μ, Arancibia S. Brain Res Rev. 2008,59(1) :201-20)。在嬰兒出生時(shí)許多生理過(guò)程還沒有完全成熟并只能在出生后頭幾個(gè)月或頭幾年中變得成熟。有可能一些嬰兒和兒童可能經(jīng)歷 BDNF的低水平。在這些情況下，BDNF的低水平可能是睡眠紊亂的原因，在嬰兒和兒童的特定情況下，可能是無(wú)法建立成熟的每日睡眠模式的原因。不希望和理論結(jié)合，本發(fā)明者相信施用益生菌菌株對(duì)睡眠紊亂和睡眠模式的有益作用可用這種方式解釋。換句話說(shuō)，施用能夠提高海馬BDNF表達(dá)的試劑(例如益生菌菌株)可因此導(dǎo)致觀察到的睡眠質(zhì)量正常化和 /或成熟睡眠模式發(fā)育的改善。發(fā)明詳述在此說(shuō)明書中，以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義“嬰兒”指年齡小于12個(gè)月的兒童；“益生菌”指對(duì)宿主的健康或健康態(tài)具有益作用的微生物細(xì)胞制品或微生物細(xì)胞成分° (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y.等人"Probiotics :how should they be defined"Trends Food Sci.Technol. 1999 :10107-10)；“睡眠紊亂的嬰兒/幼兒”指在夜間醒來(lái)，如果父母不知道其醒來(lái)就無(wú)法重新入睡的嬰兒或幼兒和/或無(wú)法自己入睡的嬰兒或幼兒；“幼兒”指年齡在1歲至3歲之間的兒童。所有百分比均以重量計(jì)，除非另外說(shuō)明。益生菌菌株可作為藥物施用，例如以相當(dāng)于IOelOcfu的每日劑量溶于水并用勺子施用?？蛇x的，本發(fā)明的組合物可為含有相當(dāng)于10e3至10el2cfU/g(以干重計(jì))之間， 更優(yōu)選10e6至10e9cfU/g之間的量的食品、營(yíng)養(yǎng)組合物、營(yíng)養(yǎng)食品、飲料、食物添加劑或動(dòng)物食品。例如，組合物可為人奶增強(qiáng)劑、嬰兒配方、后續(xù)(follow on)配方、成長(zhǎng)奶、嬰兒谷物、嬰兒食品、酸奶、谷物棒、早餐谷物、甜點(diǎn)、冷凍食物、湯、動(dòng)物食物、液體懸浮物、粉末、片劑、口香糖、糖果、營(yíng)養(yǎng)組合物和/補(bǔ)充物，上述組合物用于支持特定的病理(或不希望的生理疾病或病理生理疾病)疾病例如過(guò)敏或不耐性、營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、危重病、絞痛、創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、注意力缺陷/多動(dòng)癥、抑郁、焦慮、疲勞或壓力等等，尤其是當(dāng)特定病理疾病引起睡眠模式的紊亂時(shí)。措辭“相當(dāng)于...的量”包括下述可能性，即細(xì)菌為活的、失活的或死的或甚至以片段例如DNA或細(xì)胞壁物質(zhì)或益生菌代謝物存在。換句話說(shuō)，細(xì)菌的量以當(dāng)所有細(xì)菌為活細(xì)菌時(shí)該細(xì)菌量的菌落形成能力表示，而不考慮是否只提供細(xì)菌代謝物或細(xì)菌實(shí)際上為活的、失活的或死的、分段的或任意或所有這些狀態(tài)的混合。益生菌菌株可為乳桿菌或雙歧桿菌。優(yōu)選乳桿菌屬物種的示例為鼠李糖乳桿 lif (Lactobacillus rhamnosus) > glj zF ？Lff lif (Lactobacillus paracasei)禾口 Py^IL 桿菌(LactcAacillus reuteri)。特別優(yōu)選的菌株為鼠李糖乳桿菌ATCC 53103、鼠李糖乳桿菌CGMCC 1. 3724、羅伊乳桿菌ATCC 55730和羅伊乳桿菌DSM 17938。優(yōu)選雙歧桿菌屬物種的示例為乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)和嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)。特別優(yōu)選的菌株包括乳雙歧桿菌CNCMI_;3446，由丹麥Christian Hansen 公司特別出售，商標(biāo)為Bbl2，長(zhǎng)雙歧桿菌NCC3001，ATCC BAA-999,由日本Morinaga Milk Industry Co. Ltd.出售，商標(biāo)為BB536，短雙歧桿菌菌株，由Danisco出售，商標(biāo)為 Bb-03,短雙歧桿菌菌株，由Morinaga出售，商標(biāo)為M-16V，短雙歧桿菌菌株，由hstitut Rosell(Lallemand)出售，商標(biāo)為R0070和嬰兒雙歧桿菌菌株，由Procter & Gamble Co.出售，商標(biāo)為B. Infantis0益生菌可選自以下列表，其包含雙歧桿菌、乳桿菌、乳球菌、腸球菌、鏈球菌、丙酸菌(Propionibacteria)、足球菌(Pediococci)、大腸桿菌、德巴利氏酵母、 克魯維酵母、酵母、裂殖酵母、接合酵母、耶氏酵母、念珠菌屬和長(zhǎng)雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、 動(dòng)物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、兩岐雙岐桿菌(Bifidobacterium bifidum)、青春雙岐桿菌(Bifidobacterium adolescentis) >BfStILff 菌(Lactobacillus acidophilus)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、干酪乳桿菌 (Lactobacillus casei)、副干酪乳桿菌、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、植物 ILfflii (Lactobacillus plantarum)lif (Lactobacillus fermentum) 1 ^
菌(Lactobacillus johnsonii)、羅伊乳桿菌、力口氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、鼠李糖乳桿菌、乳球菌亞種例如乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳脂乳球菌(Lactococcus cremoris)、雙乙酉先乳球菌(Lactococcus diacetylactis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、獎(jiǎng)腸球菌(Enterococcus facealis)、酉良酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、 布拉酵母(Saccharomyces boulardii)、栗酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、 乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lypolitica)物種或其混合物，優(yōu)選的選自約氏乳桿菌(NCC533 ；CNCM 1-1225)、長(zhǎng)雙歧桿菌(NCC490 ；CNCM 1-2170)、長(zhǎng)雙歧桿菌(NCC2705 ；CNCM H618)、長(zhǎng)雙歧桿菌(NCC3001 ；ATCCBAA-999)、乳雙歧桿菌(NCC2818 ；CNCM 1_；3446)、短雙歧桿菌(菌株A)、副干酪乳桿菌(NCC2461 ；CNCM 1-2116)、鼠李糖乳桿菌 GG(ATCC53103)、鼠李糖乳桿菌 LPR(NCC4007 ；CGMCC 1. 3724)、羅伊乳桿菌(ATCC 55730)、羅伊乳桿菌(DSM 17938)、屎腸球菌SF 68 (NCIMB10415)、布拉酵母和其混合物?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的任意合適方法培養(yǎng)選擇的益生菌菌株，并通過(guò)例如冷凍干燥或噴霧干燥制備選擇的益生菌菌株用于加入本發(fā)明的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物?？蛇x的，可從專業(yè)供應(yīng)商例如Christian Hansen和Morinaga處購(gòu)買已經(jīng)被制備為合適形式的用于加入營(yíng)養(yǎng)組合物例如嬰兒配方的細(xì)菌菌株。益生菌的合適每日劑量為10e3至10el2菌落形成單位(cfu)，更優(yōu)選10e7至 lOellcfu。本發(fā)明特別適用于在嬰兒中誘導(dǎo)更成熟的睡眠模式，因此改善他們的睡眠質(zhì)量和減輕覺醒發(fā)作。在一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明涉及在嬰兒或幼年動(dòng)物中減輕睡眠紊亂和/或改善睡眠模式。如果針對(duì)此年齡組，治療營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選的為嬰兒配方或后續(xù)配方或用于寵物或動(dòng)物的對(duì)應(yīng)產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中用清醒態(tài)發(fā)作次數(shù)的降低和/或睡眠片段化的降低和/或清醒態(tài)持續(xù)時(shí)間的提高(指示更好的較少片段化的睡眠/清醒模式)表征、組成或限制睡眠質(zhì)量或模式的改善。在一個(gè)實(shí)施方案中通過(guò)更長(zhǎng)的沒有非自愿清醒的夜晚和通過(guò)更安靜的睡眠表征睡眠質(zhì)量的改善。在一個(gè)實(shí)施方案中通過(guò)更好的入睡能力表征睡眠質(zhì)量的改善。在一個(gè)實(shí)施方案中在遭受紊亂的睡眠模式例如片段化睡眠、噩夢(mèng)或失眠折磨的受試者中改善睡眠質(zhì)量?，F(xiàn)在將舉例描述根據(jù)本發(fā)明的用途的嬰兒配方的一般組成。嬰兒配方可包含不超過(guò)4. 0，3. O或2. Og/lOOkcal，優(yōu)選1. 8至2. 0g/100kcal的蛋白質(zhì)來(lái)源。只要達(dá)到必需氨基酸含量的最低要求和保證令人滿意的生長(zhǎng)，認(rèn)為蛋白質(zhì)的類型對(duì)本發(fā)明不是關(guān)鍵的，但優(yōu)選超過(guò)以重量計(jì)50%的蛋白質(zhì)來(lái)源為乳清。在一個(gè)實(shí)施方案中蛋白質(zhì)含量在30%至80% 乳清蛋白之間。因此，可使用基于乳清、酪蛋白和其混合物的蛋白質(zhì)來(lái)源和基于大豆的蛋白質(zhì)來(lái)源。就乳清蛋白而言，蛋白質(zhì)來(lái)源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并可包括任意期望比例的α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。蛋白質(zhì)可為完整的或水解的或完整和水解蛋白質(zhì)的混合物?？赡芷谕峁┎糠炙獾牡鞍踪|(zhì)(水解度在2至20%之間的)，例如用于被認(rèn)為具有產(chǎn)生牛奶過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒。 如果需要水解蛋白質(zhì)，可按照要求進(jìn)行水解過(guò)程，這是本領(lǐng)域已知的。例如，可通過(guò)一步或多步酶促水解乳清成分制備乳清蛋白水解物。發(fā)現(xiàn)如果用作原材料的乳清成分基本上不含乳糖，在水解過(guò)程中蛋白質(zhì)可遭受明顯更少的賴氨酸阻斷。這使賴氨酸阻斷的程度從以重量計(jì)總賴氨酸的約15%降低至低以賴氨酸重量計(jì)的于約10% ；例如約以賴氨酸重量計(jì)的 7%，這大大改善了蛋白質(zhì)來(lái)源的營(yíng)養(yǎng)質(zhì)量。嬰兒配方可包含碳水化合物來(lái)源?？墒褂迷趮雰号浞街姓諔T例可找到的任意碳水化合物來(lái)源例如乳糖、蔗糖、麥芽糊精、淀粉和其混合物，但是優(yōu)選的碳水化合物來(lái)源為乳糖。優(yōu)選的碳水化合物來(lái)源占配方總能量的35%至65%之間。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，碳水化合物包含大米碳水化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少5%、至少10%、至少25% 或至少50%、至少70%、至少90%或約100%的碳水化合物(w/w)為大米碳水化合物。據(jù)顯示，在本發(fā)明的上下文中，極少的大米碳水化合物比例(至少10% w/w的總碳水化合物) 可對(duì)睡眠模式帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的益處。大米碳水化合物的含量越高，可帶來(lái)的改善越多。猜測(cè)所述作用與淀粉的存在(在大米碳水化合物中)和大米碳水化合物的獨(dú)特性質(zhì)二者有關(guān)， 和/或與大米碳水化合物中包含的其他化合物(除了淀粉以外的)有關(guān)。包含大米碳水化合物的本發(fā)明的所述營(yíng)養(yǎng)組合物在嬰兒配方、后續(xù)配方或用于兒童、幼兒或嬰兒，尤其是用于睡眠模式紊亂的(例如由于絞痛)的兒童、幼兒或嬰兒和更特別的用于0至12個(gè)月之間的嬰兒的食物中具有特別的用途。嬰兒配方可包含脂來(lái)源。脂來(lái)源可為適用于嬰兒配方的任意脂或脂肪。優(yōu)選的脂肪來(lái)源包括棕櫚油、高油酸向日葵油和高油酸紅花油。也可加入必需脂肪酸亞油酸和 α-亞麻酸和小量含高量預(yù)制的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油例如魚油或微生物油。 總體上，脂肪含量?jī)?yōu)選的占配方總能量的30至55%之間。脂肪來(lái)源優(yōu)選的具有約5 1至約15 1的η-6與η-3脂肪酸比例；例如約8 1至約10 1。根據(jù)本發(fā)明的嬰兒配方優(yōu)選的還包含至少一種0. 3至10%量的益生素。益生素為不可消化的食物成分，其通過(guò)選擇性刺激結(jié)腸中的一種或少數(shù)細(xì)菌的生長(zhǎng)和/或活性有益的影響宿主，因此改善宿主健康。這些成分不可消化的意思是它們不在胃或小腸中被降解或吸收，因此完整的到達(dá)結(jié)腸并在那里被有益細(xì)菌選擇性發(fā)酵。益生素的示例包括某些寡糖，例如果寡糖(FOS)、牛奶寡糖(CMOS)和半乳寡糖(GOS)?？墒褂靡嫔氐慕M合例如90% GOS和10%短鏈果寡糖(例如以商標(biāo)Raftilose 出售的產(chǎn)品)或ιο%菊粉(例如以商標(biāo)Raf ti line 出售的產(chǎn)品)。在本發(fā)明上下文中可使用的益生素的其他示例包括從奶或其他來(lái)源得到的寡糖組，任選的包含唾液酸、果糖、海藻糖、半乳糖或甘露糖；優(yōu)選的益生素為唾液酸寡糖(S0Q、果寡糖(F0Q、半乳寡糖(G0Q、異麥芽寡糖(IMO)、木寡糖0(0 、阿拉伯木寡糖(AX0Q、甘露寡糖(M0Q、大豆寡糖、葡萄糖基蔗糖(GQ、乳蔗糖(U)、唾液酸乳糖 (SL)、海藻糖基乳糖(FL)、乳糖-N-新四糖(LNNT)、乳果糖(LA)、帕拉金寡糖(PAO)、麥芽寡糖、樹膠和/或其水解物、果膠、淀粉和/或其水解物。嬰兒配方也可包含所有在每日飲食中被認(rèn)為是必需的維生素和礦物質(zhì)，并包含營(yíng)養(yǎng)學(xué)顯著的量。已經(jīng)確定了某些維生素和礦物質(zhì)的最低要求。礦物質(zhì)、微生物和其他任選存在于嬰兒配方中的營(yíng)養(yǎng)素示例包括維生素A，維生素Bi，維生素B2，維生素B6，維生素B12， 維生素E，維生素K，維生素C，維生素D，葉酸、肌醇、生物素、泛酸、膽堿、鈣、磷、碘、鐵、鎂、 銅、鋅、錳、氯、鉀、鈉、硒、鉻、鉬、牛磺酸和L-肉堿。礦物質(zhì)通常以鹽的形式加入。特定礦物質(zhì)和其他微生物的存在和量將取決于預(yù)期的嬰兒群體而變化。如果需要，嬰兒配方可包含乳化劑和穩(wěn)定劑，例如大豆卵磷脂、檸檬酸的單甘油酯和雙甘油酯等等。嬰兒配方可任選的包含其他具有有益作用的物質(zhì)，例如纖維、乳鐵蛋白、核苷酸、 核苷等等。最后，嬰兒配方可包含每克嬰兒配方10e3至10el2cfu的益生菌菌株，更優(yōu)選每克配方10e6至10e9cfu的益生菌菌株。可以任意合適的方式制備上述嬰兒配方。例如，它們可通過(guò)將蛋白質(zhì)、碳水化合物來(lái)源和脂肪來(lái)源以合適比例一起混合來(lái)制備。如果使用乳化劑，可在這時(shí)加入?？稍谶@時(shí)加入維生素和礦物質(zhì)，但通常在之后加入它們以避免熱降解。在混合前，可在脂肪來(lái)源中溶解任意脂溶性維生素、乳化劑等等。之后將水(優(yōu)選已經(jīng)過(guò)反滲透的水)混合進(jìn)來(lái)以形成液體混合物。水的溫度方便的為約50°C至約80°C以幫助成分的擴(kuò)散?？墒褂檬惺鄣囊夯餍纬梢后w混合物。之后將液體混合物攪勻；例如分2個(gè)階段。之后可熱處理液體混合物以降低細(xì)菌負(fù)荷，例如通過(guò)將液體混合物快速加熱到約 80°C至150°C范圍的溫度，處理約5秒至約5分鐘。這可通過(guò)蒸汽噴射、高壓滅菌器或通過(guò)熱交換器進(jìn)行；例如板式熱交換器。之后，可將液體混合物冷卻至約60°C至約85°C ；例如通過(guò)瞬間冷卻。之后可再次將液體混合物均質(zhì)化；例如分2個(gè)階段，第一個(gè)階段在約IOMPa至約30MPa，第二個(gè)階段在約2ΜΙ^至約lOMPa。之后可將均質(zhì)化的混合物進(jìn)一步冷卻以加入任意熱敏感成分；例如維生素和礦物質(zhì)。在這時(shí)方便的調(diào)節(jié)均質(zhì)化的混合物的PH和固體含量。將均質(zhì)化的混合物轉(zhuǎn)移至合適的干燥設(shè)備例如噴霧干燥器或冷凍干燥器并轉(zhuǎn)變成粉末。粉末應(yīng)具有低于約5%以重量計(jì)的含水量?？稍诖穗A段通過(guò)干混合加入益生菌菌株。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可為包含足夠在個(gè)體中獲得預(yù)期作用的量的益生菌菌株的補(bǔ)充劑。此施用形式更適于兒童，盡管益生菌可以油滴的形式(其中懸浮益生菌) 對(duì)嬰兒施用。所述產(chǎn)品的示例為包含羅伊乳桿菌DSM 17938的Biofeia益生菌滴劑，由 BioGaia AB, Sweden 出售。優(yōu)選的益生菌每日劑量為10e3至10el2cfu。在補(bǔ)充劑中包括的益生菌的量將根據(jù)補(bǔ)充劑是如何施用的來(lái)選擇。例如，如果補(bǔ)充劑以每日2次施用，各補(bǔ)充劑可包含hl0e2 至切1(^11(^\1的益生菌。補(bǔ)充劑可為例如片劑、膠囊、錠劑、栓劑、口香糖或液體的形式。 補(bǔ)充劑可還包含保護(hù)性水狀膠質(zhì)(例如樹膠、蛋白質(zhì)、變性淀粉)、粘合劑、成膜劑、成膠囊劑/材料、壁/殼材料、基質(zhì)化合物、涂料、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油、脂肪、蠟、卵磷脂等等)、吸附劑、載體、填充劑、共化合物、分散劑、濕潤(rùn)劑、加工助劑(溶劑)、流動(dòng)劑、掩味劑、增重劑、成凝膠劑和膠凝劑。補(bǔ)充劑也可包含傳統(tǒng)的藥物添加劑和佐劑、賦形劑和稀釋劑，包括但不限于水、任意來(lái)源的明膠、糊精、木素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯樹膠、植物油、聚亞烷基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖液、潤(rùn)滑劑、色素、濕潤(rùn)劑、填充料寸寸。此外，補(bǔ)充劑可包含適于口服或腸內(nèi)施用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體材料以及維生素、礦物質(zhì)微量元素和其他依照政府機(jī)關(guān)推薦的(例如USRDA)微營(yíng)養(yǎng)素。在一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明涉及在成年人、大齡兒童(特別是在3至12歲之間的兒童)、青少年或任意年齡的人中減輕睡眠紊亂和/或改善睡眠模式。在另一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明涉及通過(guò)在寵物和其他動(dòng)物例如貓、狗或馬中使用益生菌實(shí)現(xiàn)描述的益處。現(xiàn)在將通過(guò)參考以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1下面給出了根據(jù)本發(fā)明使用的嬰兒配方的組合物示例。此組合物僅以說(shuō)明的方式給出。以下組合物的蛋白質(zhì)來(lái)自乳清和酪蛋白(例如70%乳清和30%酪蛋白)。在備選物中，蛋白質(zhì)僅來(lái)自乳清。
權(quán)利要求
1.益生菌菌株在制備用于在人或動(dòng)物中降低睡眠紊亂和/或改善睡眠質(zhì)量或睡眠模式的藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述人或動(dòng)物為嬰兒、幼年動(dòng)物或幼兒。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中人或動(dòng)物經(jīng)受低質(zhì)量的睡眠和/或失眠。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物在所述人或動(dòng)物中誘導(dǎo)成熟的睡眠模式或降低覺醒發(fā)作的次數(shù)。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中益生菌菌株為乳桿菌或雙歧桿菌。
6.權(quán)利要求5的用途，其中乳桿菌為鼠李糖乳桿菌物種、副干酪乳桿菌物種或羅伊乳桿菌物種。
7.權(quán)利要求5的用途，其中雙歧桿菌為乳雙歧桿菌物種、長(zhǎng)雙歧桿菌物種、短雙歧桿菌物種或嬰兒雙歧桿菌物種。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的途，其中益生菌的每日劑量為IO3至IO12菌落形成單位 (cfu)，更優(yōu)選 IO7 至 IO11Cfut5
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物包含每克藥物或組合物 IO3至IO12菌落形成單位(cfu)，更優(yōu)選IO7至IO11Cfu的益生菌。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中治療營(yíng)養(yǎng)組合物包含每克干藥物或干營(yíng)養(yǎng)組合物IO3至IO12Cfu的量的益生菌菌株，優(yōu)選每克干藥物或干營(yíng)養(yǎng)組合物IO6至IO9Cfu的益生菌菌株。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中藥物為補(bǔ)劑，且益生菌菌株以IO3至IO12Cfu每單位劑量的量存在。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物為以下形式人奶增強(qiáng)劑、 嬰兒配方、后續(xù)配方、成長(zhǎng)奶、嬰兒谷物、嬰兒食品、酸奶、谷物棒、早餐谷物、甜點(diǎn)、冷凍食物、湯、寵物食物、液體懸浮物、粉末、片劑、口香糖、糖果、營(yíng)養(yǎng)組合物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物，上述藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物用于支持誘導(dǎo)睡眠紊亂的特定病理情況，例如過(guò)敏或食物不耐受、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性炎癥、危重病、創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、注意力缺陷/多動(dòng)癥、抑郁、焦慮、疲勞或壓力。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物或營(yíng)養(yǎng)組合物誘導(dǎo)更成熟的睡眠模式。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含碳水化合物，其中所述碳水化合物包含大米碳水化合物，優(yōu)選至少10% (w/w)的所述碳水化合物為大米碳水化合物。
15.權(quán)利要求5或6或10或14的用途，其中所述營(yíng)養(yǎng)組合物為起始嬰兒配方或后續(xù)嬰兒配方。
全文摘要
本發(fā)明涉及益生菌菌株在制造用于在嬰兒、幼兒或幼年動(dòng)物中改善睡眠模式的成熟和/或用于在任意年齡的人或動(dòng)物中減輕睡眠紊亂和/或改善睡眠模式的藥物或治療營(yíng)養(yǎng)組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K35/74GK102202527SQ200980143393
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者G·貝爾貢澤利德貢達(dá), I·比羅-弗朗斯, C·L·加爾奇亞-羅德納斯 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司