專利名稱：包含雙醋瑞因的藥物組合物的制作方法
包含雙醋瑞因的藥物組合物
背景技術：
雙醋瑞因(Diacerein) (4，5-雙(乙酰氧基)_9，10-二氧_2_蒽羧酸)是高度純化的蒽醌衍生物。已知其抑制白細胞介素-1的活性，且已于數(shù)個國家中批準作為骨關節(jié)炎癥候緩效性藥物(Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis，即 SYSADOA)。雙醋瑞因的log P值為2. 42且?guī)缀醪蝗苡谒ｋp醋瑞因在進入體循環(huán)之前完全轉化為大黃酸。大黃酸自身經(jīng)由腎途徑排出(20%)，或者在肝臟內共軛形成大黃酸葡糖苷酸(60% )與大黃酸硫酸鹽(20% )。這些代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)由腎臟排出。雙醋瑞因有兩種主要的不良副作用腹瀉或軟糞便以及尿液呈黃棕色。腹瀉的嚴重性為輕至中度，且于治療的頭兩周內出現(xiàn)。尿液著色是由于雙醋瑞因的代謝產(chǎn)物存在于尿液中導致的。體外與體內研究顯示，未被吸收的雙醋瑞因在結腸中代謝成為大黃酸。結腸中的大黃酸通過激發(fā)黏膜下神經(jīng)元及釋放乙酰膽堿與內源性前列腺素(但不通過釋放組織胺或血清素)來激活氯化物的分泌，從而引發(fā)輕瀉作用。雙醋瑞因口服生物利用率為約35%至56%。3年臨床研究顯示，多達30%的腹瀉或軟糞便發(fā)生在每日2次隨餐服用雙醋瑞因的患者身上(M. Dougados等人，Arthritis & Rheumatism，44 (11) ,2539-2547，2001)。雖然通過進食將雙醋瑞因的生物利用率提高至43% 70%，但不完全吸收仍在結腸中導致局部效應。腹瀉發(fā)病率與劑量成比例關系， 反之，其它副作用則與劑量不成比例(J. P. Pelletier等人，Arthritis & Rheumatism, 43 (10)，2339-2348，2000)。此發(fā)現(xiàn)表明，通過加強結腸的吸收，盡量減少雙醋瑞因暴露于結腸中可改善腹瀉癥狀。除治療骨關節(jié)炎外，還可考慮將雙醋瑞因用于治療其它炎性或自身免疫性疾病， 例如，I/II型糖尿病及其并發(fā)癥，如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)性病變或足潰瘍等。非臨床研究顯示，雙醋瑞因和大黃酸可減緩糖尿病的病情惡化及抑制糖尿病動物腎臟的代謝亢進。雙醋瑞因與其代謝產(chǎn)物大黃酸用于降低I/II型糖尿病及其并發(fā)癥進程的潛在機制包括降低促炎癥細胞因子IL-I的表現(xiàn)與活性；下調IL-6、TNF-α與TGF-β的表現(xiàn)；及抑制iNOS 表現(xiàn)；從而降低GLUT-I的表現(xiàn)與功能并降低葡萄糖的吸收。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的之一為提供一種雙醋瑞因的每日一次控釋調配物，該調配物用于治療炎性疾病、自身免疫性疾病或它們的并發(fā)癥，如骨關節(jié)炎、I/II型糖尿病或糖尿病腎病， 且不良副作用減少。更具體地，本發(fā)明的雙醋瑞因每日一次控釋調配物可為膜控調配物、基質調配物或滲透泵調配物。在優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的雙醋瑞因控釋調配物可進一步提供比商用速釋(IR)調配物更高的生物利用率。更具體地，該方法降低由雙醋瑞因引發(fā)的腹瀉不良副作用。本發(fā)明的另一目的為提供一種包含雙醋瑞因與用于治療炎性疾病、自身免疫性疾病或這些疾病的并發(fā)癥的第二活性成分的每日一次控釋調配物。更具體地，該第二活性成分可為血管緊縮素轉化酶抑制劑或用于治療糖尿病腎病的血管緊縮素II受體阻斷劑、用于治療I/II型糖尿病的抗高血糖藥物、或用于治療骨關節(jié)炎的非類固醇消炎藥物 (NSAID)。
具體實施例方式雙醋瑞因的主要不良副作用為腹瀉與軟糞便。體外及體內研究顯示，未被吸收的雙醋瑞因在結腸中代謝成為大黃酸。結腸中的大黃酸通過激發(fā)黏膜下神經(jīng)元及釋放乙酰膽堿與內源性前列腺素(但不釋放組織胺或血清素)來激活氯化物分泌，從而引發(fā)輕瀉作用。本發(fā)明提供一種雙醋瑞因的每日一次控釋調配物，該調配物可使雙醋瑞因在結腸中的釋放降至最低，從而降低這些不良副作用。當藥物釋放速率與吸收速率接近一致以使得由雙醋瑞與結腸黏膜接觸所引發(fā)的不良副作用得以降至最小時，即達到雙醋瑞因釋放的理想控制。控制雙醋瑞因釋放的技術包括、但不限于膜控技術、基質控制技術與滲透泵技術。本發(fā)明所利用的雙醋瑞因或其它活性成分可通過單獨的微粉化或借助于研磨助劑而制得。本發(fā)明的調配物中所用的雙醋瑞因可為結晶物或呈非晶形狀態(tài)。緩釋調配物可含有除活性成分之外的常用添加劑和聚合物。例如，緩釋藥核可含有稀釋劑，如微晶纖維素、右旋葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇或磷酸鈣；崩解劑如滑石、羧甲基纖維素鈉、L-羥丙基纖維素、交聚維酮(cropovidone)、或玉米淀粉；黏合劑如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、或羥丙基纖維素；以及溶劑，例如水或低級醇諸如乙醇或異丙醇；及潤滑劑如輕無水硅酸、滑石、硬脂酸與其鋅、鎂及鈣的鹽或聚乙二醇。此外，緩釋調配物也可以含有崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、海藻酸及其鈉
Τττ . ο本發(fā)明的藥物組合物可以調配成具有上述組分的多種口服調配物。較佳地，本發(fā)明的藥物組合物可以調配成片劑或珠粒。膜控技術在一個實施例中，本發(fā)明的調配物可包埋于控釋膜內，該控釋膜可將藥核與GI環(huán)境隔離，使雙醋瑞因與結腸黏膜的接觸降至最小。控釋膜可以含有非水溶性聚合物，其形成膜來避免雙醋瑞因與結腸黏膜直接接觸。非水溶性聚合物可包括乙酸纖維素、三乙酸纖維素、醋酸瓊脂、直鏈淀粉三醋酸酯、 β-葡聚糖醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纖維素胺基甲酸甲酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素二甲基胺乙酸酯、醋酸纖維素碳酸乙酯、醋酸纖維素氯乙酸酯、醋酸纖維素草酸乙酯、醋酸纖維素丙酸酯、聚(乙烯基甲醚)共聚物、醋酸纖維素磺酸丁酯、醋酸纖維素辛酸酯、醋酸纖維素月桂酸酯、醋酸纖維素對甲苯磺酸酯、刺槐豆膠的三醋酸酯、羥基化乙烯-醋酸乙烯酯、醋酸纖維素丁酸酯、乙基纖維素等?？蒯屇た蛇M一步含有增塑劑或造孔劑來獲得合適的膜特性。合適的增塑劑示例為癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯與聚乙二醇(PEG)。合適的造孔劑示例為羥甲基丙基纖維素 (HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與羥丙基纖維素(HPC)。雙醋瑞因的藥物釋放速率可通過調整控釋膜的增重來控制。合適的增重可為核片劑或珠粒的3-50%。
在本發(fā)明的一個實施例中，控釋調配物包含活性層、緩釋膜層與遲釋膜層。在本發(fā)明的一個實施例中，活性層包含介于約40. 0重量％和約50. 0重量％之間的微晶纖維素、介于約20. 0重量％和約30. 0重量％之間的雙醋瑞因、介于約2. 0重量％和約5. 0重量％之間的聚維酮(povidone)及介于約20. 0重量％和約30. 0重量％之間的甘露醇。在本發(fā)明的另一個實施例中，活性層包含約50. 0重量％的微晶纖維素、約25. 0重量％的雙醋瑞因、約2. 0重量％的聚維酮和約23. 0重量％的甘露醇。緩釋膜層可包含、但不限于乙基纖維素聚合物、聚維酮、檸檬酸三乙酯和滑石。遲釋膜層可包含、但不限于=Eudragit 聚合物、檸檬酸三乙酯與滑石?；|技術在另一個實施例中，本發(fā)明的調配物可含有控釋材料，如親水性聚合物、疏水性聚合物或蠟，以形成控釋基質。雙醋瑞因包埋于該基質內，以避免雙醋瑞因與結腸黏膜接觸。控釋材料的示例包括分子量在1000至4000000之間的羥丙基甲基纖維素、分子量從2000至2000000的羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆(Carbopol )、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯醇羧乙烯聚合物、聚乙烯醇類、葡聚糖類、 硬化葡聚糖類、甘露聚糖類、黃原膠類、海藻酸及其衍生物、聚酸酐類、聚胺基酸類、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀/ 二乙烯苯共聚物、淀粉類及它們的衍生物、環(huán)糊精、具有直鏈或支鏈的糊精衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素與纖維素衍生物。在本發(fā)明的一個實施例中，控釋調配物包含約20.0重量％的雙醋瑞因、介于約 20. 0重量％和40. 0重量％之間的羥甲基丙基纖維素、介于約37. 0重量％與約57. 0重量％ 之間的甘露醇、約2. 0重量％的聚維酮和約1. 0重量％的硬脂酸鎂。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，控釋調配物包含約20.0重量％的雙醋瑞因、約 20. 0重量％的羥甲基丙基纖維素、約57. 0重量％的甘露醇、約2. 0重量％的聚維酮和約 1.0重量％的硬脂酸鎂。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，控釋調配物包含約20. 0重量％的雙醋瑞因、約 40. 0重量％的羥甲基丙基纖維素、約37. 0重量％的甘露醇、約2. 0重量％的聚維酮和約 1.0重量％的硬脂酸鎂。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，控釋調配物包含約20. 0重量％的雙醋瑞因、約 33. 0重量％的羥甲基丙基纖維素、約46. 0重量％的甘露醇及約1. 0重量％的硬脂酸鎂。滲透泵系統(tǒng)在另一個實施例中，雙醋瑞因的釋放速率可由滲透泵系統(tǒng)控制。含藥物的核由半透膜覆蓋，僅允許水通透。當通過滲透壓梯度將外部水性液體經(jīng)半透膜吸入該核內時，藥物從膜中的通道釋放。該通道可為洞孔、縫隙、銳孔、腔、經(jīng)削弱區(qū)域或可腐蝕形成用于釋放雙醋瑞因的通道的可侵蝕組件。本發(fā)明中用作半透膜的材料在醫(yī)藥業(yè)是已知的。例如，本發(fā)明可使用商用非增塑性醋酸纖維素、增塑性三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸戊糖、葡聚糖醋酸酯、醋酸纖維素胺基甲酸甲酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素胺基甲酸乙酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素二甲基甘胺酸、醋酸纖維素乙烷碳酸酯、醋酸纖維素甲磺酸酯、醋酸纖維素丁磺酸酯、醋酸纖維素丙酸酯、乙烯基甲基醚聚合物、醋酸纖維素辛酸酯、醋酸纖維素月桂酸酯、醋酸纖維素對甲苯磺酸酯、乙基纖維素、刺槐豆膠三乙酸酯、具有乙酰羥乙基纖維素的醋酸纖維素、羥基化乙烯醋酸乙烯酯、環(huán)氧聚合物制成的膜材料、環(huán)氧烷-烷基縮水甘油醚、聚胺基甲酸酯、聚乙醇酸，以及已知的聚氧-聚陰離子膜。在一個實施例中，通過滲透泵技術控制的雙醋瑞因控釋調配物可利用包含藥物層與推進層的調配物。滲透傳遞劑量的推進層包含滲透聚合物。在吸收水性流體時，滲透聚合物會膨脹。滲透聚合物的示例包括分子量為30000-5000000的聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、分子量為10000-36000的聚(乙烯吡咯烷酮)、陰離子與陽離子水凝膠、聚電解質復合物、聚(乙烯醇)、聚環(huán)氧乙烷、N-乙烯酰胺類、分子量為4000-4500000的Carbopol 酸性羧基聚合物、Cyanamer 聚丙烯酰胺、交聯(lián)的遇水膨脹的茚-馬來酸酐聚合物、胺基果膠共聚物、Aqua-Ke印s 丙烯酸酯聚合物與多醣類。提高牛物利用率的方法在另一個實施例中，本發(fā)明的控釋調配物可進一步提供比商用即釋調配物(如 Arthrodar TRB Pharma s. a)更高的雙醋瑞因生物利用率。提高生物利用率被認為有助于降低不良副作用。提高生物利用率的方法包括、但不限于(a)添加表面活性劑；(b)形成固體分散物；(c)應用微?；蚣{米化的雙醋瑞因；(d)添加酸化劑或緩沖劑以及(e)與環(huán)糊精絡合。將合適的表面活性劑添加至雙醋瑞因藥物組合物中可提高體外溶解速率與體內生物利用率。合適的表面活性劑包括、但不限于十二烷基硫酸鈉、聚乙烯-聚丙烯乙二醇、 甘油-聚乙二醇羥基硬脂酸酯、PEG-40氫化蓖麻油和硬脂?；垡叶几视王?聚氧甘油酯)。傳統(tǒng)上已經(jīng)使用固體分散物來加強藥物的溶解速率，以期提高生物利用率。該藥物可呈非晶形狀態(tài)包埋在載體中，不需再結晶。制備固體分散物的工藝是技術人員所熟知的。此外，認為控制雙醋瑞因的粒徑也有助于改進其生物利用率。雙醋瑞因的優(yōu)選粒徑為D50小于20 μ m,更優(yōu)選地，D50小于5 μ m。此外，共微粉化的雙醋瑞因與親水研磨助劑的組合有助于藥物的溶解和生物利用率。合適的親水性研磨助劑包括、但不限于HPMC、 蔗糖、乳糖、表面活性劑和超強崩解劑。此工藝可利用磨粉機或微粉器(如Aljet磨粉機) 進行。經(jīng)共微粉化的雙醋瑞因隨后可以與其它賦形劑混合或制粒。下表出示雙醋瑞因在具有不同pH值的緩沖溶液中的溶解度與穩(wěn)定性。在低于 4. 17的pH下，雙醋瑞因穩(wěn)定且其溶解度相當?shù)?。在pH超過5時，包括大黃酸在內的降解產(chǎn)物增加。雙醋瑞因在腸道環(huán)境中穩(wěn)定性差會導致吸收不完全，并引起生物利用率變差且多變。此外，在腸道環(huán)境中增加的降解產(chǎn)物之一，即大黃酸，一直被疑為刺激結腸黏膜的主要因素并導致腹瀉。因此，在胃腸道吸收期間穩(wěn)定雙醋瑞因的方法可改善其生物利用率及雙醋瑞因的不良副作用。用于穩(wěn)定雙醋瑞因的方法包括添加酸化劑或緩沖劑或與環(huán)糊精絡
口 O表 1環(huán)境溫度下48小時后雙醋瑞因的溶解度與穩(wěn)定性的PH概況
權利要求
1.一種用于治療炎性疾病、自身免疫性疾病或它們的并發(fā)癥的雙醋瑞因每日一次控釋調配物，該控釋調配物具有降低的不良副作用。
2.如權利要求1所述的控釋調配物，其中，該調配物是膜控調配物、基質調配物或滲透泵調配物。
3.如權利要求2所述的控釋調配物，其中，該調配物提供與即釋調配物相比更高的生物利用率。
4.如權利要求3所述的控釋調配物，其中，該調配物包含表面活性劑、酸化劑或緩沖劑。
5.如權利要求3所述的控釋調配物，其中，雙醋瑞因的粒徑小于2000μ m。
6.如權利要求3所述的控釋調配物，其中，所述雙醋瑞因呈非晶形狀態(tài)存在于固態(tài)載體中。
7.如權利要求3所述的控釋調配物，其中，所述雙醋瑞因與環(huán)糊精形成絡合物。
8.如權利要求3所述的控釋調配物，其中，所述雙醋瑞因呈結晶型。
9.如權利要求1所述的控釋調配物，其中，當給已達到穩(wěn)定狀態(tài)的患者經(jīng)口服服用時， 含有50mg雙醋瑞因的調配物維持人體中大黃酸血漿濃度于大lmg/ml濃度超過12小時。
10.如權利要求1所述的控釋調配物，其中，當給已達到穩(wěn)定狀態(tài)的患者經(jīng)口服服用時，含有IOOmg雙醋瑞因的調配物維持人體中大黃酸血漿濃度大于2mg/ml濃度超過12小時。
11.如權利要求1所述的控釋調配物，其中，當給已達到穩(wěn)定狀態(tài)的患者經(jīng)口服服用時，含有150mg雙醋瑞因的調配物維持人體中大黃酸血漿濃度大于3mg/ml濃度超過12小時。
12.如權利要求1所述的控釋調配物，其中，當給已達到穩(wěn)定狀態(tài)的患者經(jīng)口服服用時，含有200mg雙醋瑞因的調配物維持人體中大黃酸血漿濃度大于％ig/ml濃度超過12小時。
13.一種治療炎性疾病、自身免疫性疾病或它們的并發(fā)癥的方法，包括給有需要的對象服用如權利要求1所述的雙醋瑞因每日一次控釋調配物，其中，所述方法與服用雙醋瑞因的即釋調配物相比時產(chǎn)生更少的不良副作用。
14.如權利要求13所述的方法，其中，所述不良副作用為腹瀉。
15.如權利要求13所述的方法，其中，服用所述控釋調配物以治療I型/11型糖尿病或骨關節(jié)炎。
16.如權利要求13所述的方法，其中，服用所述控釋調配物以治療源自I型/11型糖尿病的并發(fā)癥。
17.如權利要求16所述的方法，其中，源自I型/11型糖尿病的并發(fā)癥為腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變或足潰瘍。
18.如權利要求1所述的每日一次控釋調配物，包含第一活性成分雙醋瑞因和用于治療炎性疾病、自身免疫性疾病或它們的并發(fā)癥的第二活性成分。
19.如權利要求18所述的控釋調配物，所述第二活性成分為血管緊縮素轉化酶抑制劑、血管緊縮素II受體阻斷劑、抗高血糖藥物或非類固醇消炎藥物。
20.如權利要求1所述的控釋調配物，包含約20.0重量％的雙醋瑞因、約20. 0重量％的羥甲基丙基纖維素、約57. 0重量％的甘露醇、約2. 0重量％的聚維酮和約1. 0重量％的硬脂酸鎂。
21.如權利要求1所述的控釋調配物，包含約20.0重量％的雙醋瑞因、約40. 0重量％ 的羥甲基丙基纖維素、約37. 0重量％的甘露醇、約2. 0重量％的聚維酮和約1. 0重量％的硬脂酸鎂。
22.如權利要求1所述的控釋調配物，包含約20.0重量％的雙醋瑞因、約33. 0重量％ 的羥甲基丙基纖維素、約46. 0重量％的甘露醇和約1. 0重量％之硬脂酸鎂。
23.如權利要求1所述的控釋調配物，包含活性層、緩釋膜層和遲釋膜層。
24.如權利要求23所述的控釋調配物，所述活性層包含在約40.0重量％和約50. 0重量％之間的微晶纖維素、在約20. 0重量％和約30. 0重量％之間的雙醋瑞因、在約2. 0重量％和約5. 0重量％之間的聚維酮和在約20. 0重量％和約30. 0重量％之間的甘露醇。
25.如權利要求22所述的控釋調配物，所述活性層包含約50.0重量％的微晶纖維素、 約25. 0重量％的雙醋瑞因、約2. 0重量％的聚維酮和約23. 0重量％的甘露醇。
全文摘要
公開一種雙醋瑞因的每日一次控釋調配物，用于治療炎性或自身免疫性疾病或其并發(fā)癥，其不良副作用減少；此外，還公開治療這些疾病的方法。
文檔編號A61K31/715GK102202673SQ200980143109
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權日2008年10月28日
發(fā)明者盧威書, 吳振森, 郭姵君, 陳守瓊, 陳志明, 高丹晨 申請人:Twi生物技術有限公司