專利名稱：使用雙醋瑞因作為糖尿病的輔助治療的方法
使用雙醋瑞因作為糖尿病的輔助治療的方法
背景技術(shù)：
雙醋瑞因，[4,5- 二(乙酰氧基)_9，10- 二氧-2-蒽羧酸])是高度純化的蒽醌衍生物。其在幾個(gè)國(guó)家已經(jīng)被批準(zhǔn)為骨關(guān)節(jié)炎的緩解癥狀性藥物(SYSAD0A)。大黃酸是雙醋瑞因的主要活性代謝物。大黃酸已經(jīng)顯示在2型(或II型)糖尿病嚙齒動(dòng)物模型中控制血糖濃度。然而，沒有研究顯示雙醋瑞因可在患有2型糖尿病的人類中控制血糖。沒有文獻(xiàn)報(bào)道雙醋瑞因可作為用于治療對(duì)現(xiàn)有的抗糖尿病藥治療具有不充分的藥物響應(yīng)的II型糖尿病患者的輔助治療。糖尿病的患病率在全世界都已經(jīng)增長(zhǎng)。大約七個(gè)百分點(diǎn)的45-64歲人群患有糖尿病并且在超過65歲的人群中這一數(shù)目顯著增加。有兩種類型的糖尿病。在已知為II型的，非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或者成人發(fā)作的(與青少年糖尿病或I型相反)的糖尿病的類型中，其是在糖尿病耐受和相對(duì)胰島素缺乏的背景下由高血糖所表征的病癥。II型胰 島素患者中的胰腺經(jīng)常持續(xù)分泌胰島素。然而，這一胰島素不足以預(yù)防糖尿病的癥狀，其包括心血管危險(xiǎn)度因子的升高，所述心血管危險(xiǎn)度因子例如高血糖、高血壓、高三酸甘油酯血癥、高血清低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度、低血清高密度脂蛋白膽固醇濃度、受損的碳水化合物代謝、糖尿、降低的糖尿病敏感性和中心性肥胖。這些心血管風(fēng)險(xiǎn)因子中的許多已知早于糖尿病發(fā)作十年。II型糖尿病的癥狀已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括大血管并發(fā)癥(冠心病、外周動(dòng)脈疾病和中風(fēng))和微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病)?，F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血糖控制和將糖化血紅蛋白AlC(HbAlc)維持在7. O %以下在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥上的重要性。已經(jīng)在過去的幾年中介紹了許多抗高血糖劑類型，每種具有其獨(dú)特地作用機(jī)制磺酰脲類、雙胍類(bisguanide)、α -葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(TZD)、二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)、非磺酰脲胰島素促泌素、胰高血糖素樣肽-I類似物和胰島素。根據(jù)臨床守則，II型糖尿病的一線血糖降低治療是二甲雙胍或磺酰脲單一治療。然而使用二甲雙胍或磺酰脲的單一治療具有有限的好處。僅約44%的患者在接受治療三年之后維持HbAlc在7%以下，而僅約13%的患者在九年后維持所述水平。如果第一線治療不滿意，患者繼續(xù)第二線組合治療，例如二甲雙胍和磺酰脲一起。在單獨(dú)使用任何一種劑的單一治療失敗的患者中，僅約30%的用二甲雙胍和磺酰脲的組合或第二線治療治療的患者在兩年的治療后獲得低于7%的HbAlc。如果這種類型的治療對(duì)于患者來(lái)說仍不足以控制血糖，那么DDP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-I類似物、氯茴苯酸類、α -葡萄糖苷酶抑制劑和/或胰島素被加至第二線治療。盡管存在抗糖尿病藥物，但是某些患者不能達(dá)到治療目標(biāo)。因此，還有對(duì)有效改善II型糖尿病的血糖控制的新藥劑的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及治療II型糖尿病患者的治療方法。本發(fā)明的方法特別適用于使用現(xiàn)有抗糖尿病治療的具有不充分血糖控制的II型糖尿病患者。
更詳細(xì)地，本發(fā)明提供使用雙醋瑞因或其衍生物的用于II型糖尿病的治療的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于II型糖尿病的輔助治療的方法，其包括向?qū)τ诳固悄虿┚哂胁怀浞猪憫?yīng)的患有II型糖尿病的受治療者施用治療有效量的雙醋瑞因或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物。在還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在接受至少一種抗糖尿病劑的受治療者中改善血糖控制的方法，其包括向所述受治療者施用a)治療有效量的雙醋瑞因或其或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物，和b)所述抗糖尿病劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供對(duì)II型糖尿病的組合治療的方法，其包括向需要其的受治療者施用a)至少一種抗糖尿病劑，和b)治療有效量的雙醋瑞因或其或其藥學(xué) 上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物。在還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少向糖尿病患者所施用的抗糖尿病劑的副作用的方法，其包括向所述患者施用a)治療有效量的雙醋瑞因或其或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物，和b)所述抗糖尿病劑。在還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供減少向糖尿病患者所施用的糖尿病劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向所述患者施用a)治療有效量的雙醋瑞因或其或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物，和b)所述抗糖尿病劑。


圖I是表示用雙醋瑞因或安慰劑治療的整個(gè)過程中患者的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平上的平均變化的曲線圖。圖2是表示用雙醋瑞因或安慰劑治療的整個(gè)過程中患者的空腹血糖水平上的平均變化的曲線圖。圖3是表示用雙醋瑞因或安慰劑治療的整個(gè)過程中患者的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA)β-細(xì)胞功能水平上的平均值化的曲線圖。圖4是表示用雙醋瑞因或安慰劑治療的整個(gè)過程中患者的體重水平上的平均變化的曲線圖。
具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，雙醋瑞因可單獨(dú)或與常規(guī)抗糖尿病藥物組合用于II型糖尿病的治療。優(yōu)選地，雙醋瑞因可被加至現(xiàn)有的抗糖尿病劑以增強(qiáng)患者已經(jīng)對(duì)其顯示不充分響應(yīng)的現(xiàn)有的藥劑的活性或協(xié)同作用。如本文所用的，雙醋瑞因[4，5-二(乙酰氧基)_9，10-二氧-2-蒽羧酸]是指具
有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
權(quán)利要求
1.一種用于II型糖尿病的輔助治療的方法，其包括向?qū)τ诳固悄虿┚哂胁怀浞猪憫?yīng)的患有II型糖尿病的受治療者施用治療有效量的雙醋瑞因或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述治療有效量的雙醋瑞因是每天25至200mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述治療有效量的所述藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物是相當(dāng)于每天25至200mg雙醋瑞因基體。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中雙醋瑞因的所述活性代謝物是單こ酰大黃酸或大黃酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述抗糖尿病劑是選自由磺酰脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷ニ酮、過氧化物酶體増殖激活受體拮抗劑、ニ肽基肽酶_4抑制劑、非磺酰脲胰島素促泌素、胰高血糖素樣肽-I類似物和胰島素所組成組中的至少ー種藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述抗糖尿病劑是選自由ニ甲雙胍、格列本脲、格列美服、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、伊沙列酮、莫格列扎、培利格列扎、西他列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀、度格列汀、度格列汀、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和胰島素所組成組中的至少ー種劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述受治療者是患有選自由胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、高血糖癥或高胰島素血癥所組成的組的病況的II型糖尿病患者。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法改善了所述受治療者的腎功能。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法減少了所述受治療者的胰島素抵抗。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的減少。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述炎性細(xì)胞因子選自白介素和腫瘤壞死因子。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述白介素選自由白介素IL-6和白介素IL-12所組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述腫瘤壞死因子包括TNF-α。
14.ー種改善接受抗糖尿病劑的受治療者中的血糖控制的方法，所述方法包括向所述受治療者施用a)治療有效量的雙醋瑞因或其或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物，和b)所述抗糖尿病劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療有效量的雙醋瑞因是每天25至200mgo
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療有效量的所述藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物是相當(dāng)于每天25至200mg雙醋瑞因基體。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述抗糖尿病劑是選自由磺酰脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷ニ酮、過氧化物酶體増殖激活受體拮抗劑、ニ肽基肽酶_4抑制劑、非磺酰脲胰島素促泌素、胰高血糖素樣肽-I類似物和胰島素所組成組中的ー種或多種藥齊 。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述受治療者是患有選自由胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、高血糖癥或高胰島素血癥所組成的組的病況的II型糖尿病患者，并且其中所述抗糖尿病劑沒有成功控制所述病況。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方法改善了所述受治療者的腎功能。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方法減少了所述受治療者的胰島素抵抗。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方法導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的減少。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述炎性細(xì)胞因子選自白介素和腫瘤壞死因子。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述白介素選自由白介素IL-6和白介素IL-12所組成的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述腫瘤壞死因子包括TNF-α。
25.一種用于II型糖尿病的組合治療的方法，其包括向有需要的受治療者施用a)至少ー種抗糖尿病劑，和b)治療有效量的雙醋瑞因或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述方法包括下列中的ー種降低血糖、降低胰島素抵抗、降低糖化血紅蛋白AlC(HbAlc)的水平、增加餐后胰島素水平或降低餐后葡萄糖波動(dòng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述治療有效量的雙醋瑞因是每天25至200mgo
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述治療有效量的所述藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物是相當(dāng)于每天25至200mg雙醋瑞因基體。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中雙醋瑞因的所述活性代謝物是單こ酰大黃酸或大黃酸。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述抗糖尿病劑選自由磺酰脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷ニ酮、過氧化物酶體増殖激活受體拮抗劑、ニ肽基肽酶_4抑制劑、非磺酰脲胰島素促泌素、胰高血糖素樣肽-I類似物、胰島素及其組合所組成組。
31.一種用于減少向糖尿病患者施用的抗糖尿病劑的副作用的方法，其包括向所述受治療者施用a)治療有效量的雙醋瑞因或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物，和b)所述抗糖尿病劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述副作用是體重増加。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述治療有效量的雙醋瑞因是每天25至200mgo
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述治療有效量的所述藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物是相當(dāng)于每天25至200mg雙醋瑞因基體。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述抗糖尿病劑是選自由磺酰脲、噻唑烷ニ酮、非磺酰脲胰島素促泌素、胰島素及其組合所組成組中的ー種或多種藥劑。
36.一種減少向糖尿病患者施用的糖尿病劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向所述患者施用a)治療有效量的雙醋瑞因或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物，和b)所述抗糖尿病劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述心血管風(fēng)險(xiǎn)選自由充血性心力衰竭和心肌缺血所組成的組。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述治療有效量的雙醋瑞因是每天25至200mgo
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述治療有效量的所述藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物是相當(dāng)于每天25至200mg雙醋瑞因基體。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述抗糖尿病劑是噻唑烷ニ酮。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述噻唑烷ニ酮選自由吡格列酮和羅格列酮所組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供使用雙醋瑞因或其衍生物與其他抗糖尿病劑的組合治療II型糖尿病的方法。所述方法還可允許改善II性糖尿病患者的血糖控制和/或減少抗糖尿病劑的副作用和/或心血管風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A01N35/00GK102858155SQ201180018154
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者文清·謝里·顧, 高丹晨, 盧威書, 陳千明, 林伊銀 申請(qǐng)人:Twi生物技術(shù)有限公司