專(zhuān)利名稱：抗糖尿病劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病或其它類(lèi)似疾病的降血糖劑，所述降血糖劑包含具有胰島素敏化作用的雜芳基衍生物和抗糖尿病藥的聯(lián)合。
背景技術(shù)：
糖尿病是代謝綜合癥之一，其主要體征是由胰島素作用不足引起的慢性高血糖狀態(tài)；并且已知的是，其原因之一是胰腺胰島素分泌不足，或肝臟、骨骼肌或脂肪組織中的胰島素敏感度降低。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) γ是心臟、肌肉、結(jié)腸、大腸、腎臟、 胰腺、脾臟、脂肪組織和巨噬細(xì)胞中表達(dá)的核因子，它由作為生理學(xué)配體的15-脫氧前列腺素J2激活。已知的是，PPAR Y是脂肪細(xì)胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子，并且也激活肌肉中的葡萄糖攝取。并且，已知某些噻唑烷衍生物為抗糖尿病藥，尤其是胰島素敏化劑，其通過(guò)激活PPAR γ以便增加胰島素敏感度而控制血糖(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。目前，降血糖藥和胰島素被用作治療糖尿病的藥物。降血糖藥被分類(lèi)為胰島素促分泌劑和非胰島素促分泌劑。胰島素促分泌劑包括磺酰脲類(lèi)(SU)藥和苯基丙氨酸衍生物， 這兩者都通過(guò)與胰腺β細(xì)胞中的SU受體結(jié)合而刺激胰島素分泌。胰島素促分泌劑還包括 GLP-I (胰高血糖素樣肽-1)衍生物和GLP-I降解酶(二肽基肽蛋白酶-4，DPP-4)抑制劑， 這兩者都通過(guò)與胰腺β細(xì)胞中的GLP-I受體結(jié)合而增強(qiáng)胰島素分泌。另一方面，非胰島素促分泌劑包括雙胍，其具有抑制肝臟中葡萄糖異生、抑制消化道中葡萄糖吸收、或改善外周組織中胰島素敏感度的作用。非胰島素促分泌劑還包括α-葡糖苷酶抑制劑，其具有抑制葡萄糖吸收的作用。此外，胰島素敏化藥被歸類(lèi)為非胰島素促分泌劑。根據(jù)日本糖尿病臨床實(shí)踐指南，目前應(yīng)用的降血糖藥中的任一種都被認(rèn)識(shí)為顯示出在血糖控制方面的改善，并且因此，任意藥物都可以是一線藥劑，只要它們提供良好的血糖控制。但是，在用一線藥劑治療期間，推薦加入與該一線藥劑具有不同作用機(jī)制的另一降血糖藥、或轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素或與胰島素聯(lián)合，因?yàn)樵趹?yīng)用單藥劑治療長(zhǎng)時(shí)期后，盡管在治療開(kāi)始時(shí)該單藥劑治療會(huì)在患者中實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制，但血糖水平在許多患者中會(huì)逐漸增加 (即，二次無(wú)效)。此外，推薦聯(lián)合應(yīng)用噻唑烷衍生物和SU藥、雙胍或α-葡糖苷酶抑制劑 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)幻。另一方面，尚未報(bào)道抗糖尿病藥和具有PPAR Y轉(zhuǎn)錄活性的雜芳基衍生物的聯(lián)合可以用作降血糖劑，盡管專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)了這種雜芳基衍生物。[專(zhuān)利文獻(xiàn)1] WO 2005/012245 Al。[非專(zhuān)利文獻(xiàn) 1] Joslin's Diabetes Mellitus 2nd Edition ；Medical Sciences International, Ltd. ；2007 ；769-794。[非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2] Clinical Guidelines for Treating Diabetes Based on Scientific Evidence；Nankodo ；2004 ；37_46。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于治療糖尿病或其它類(lèi)似疾病而沒(méi)有副作用的降血糖劑。
本發(fā)明人已廣泛地進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用抗糖尿病劑和具有PPAR γ轉(zhuǎn)錄活性的雜芳基衍生物可增強(qiáng)降血糖效果，因此，所述聯(lián)合作為實(shí)用藥物是極度有用的?；谠撔掳l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。本發(fā)明涉及下列內(nèi)容降血糖劑，其包含抗糖尿病藥和2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合。[2] [1]所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素促分泌劑。[3] [1]所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素制劑。[4] [2]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是SU藥。[5] [2]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是苯基丙氨酸衍生物。[6] [2]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是GLP-I類(lèi)似物。[7] [2]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是DPP-4抑制劑。[8] [1]所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是非胰島素促分泌劑。[9] [8]所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是雙胍。[10] [8]所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是α-葡糖苷酶抑制劑。[11]降低哺乳動(dòng)物血糖的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗糖尿病藥、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。[12]抗糖尿病藥以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降血糖藥中的應(yīng)用。[13]降血糖劑，其包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于與包含抗糖尿病藥的藥物組合物聯(lián)合使用。[14] [13]所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素促分泌劑。[15] [14]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是SU藥。[16] [14]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是苯基丙氨酸衍生物。[17] [14]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是GLP-I類(lèi)似物。[18] [14]所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是DPP-4抑制劑。[19] [13]所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是非胰島素促分泌劑。[20] [19]所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是雙胍。[21] [19]所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是α-葡糖苷酶抑制劑。[22]增強(qiáng)哺乳動(dòng)物中2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的降血糖效果的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗糖尿病藥。[23]增強(qiáng)抗糖尿病藥的降血糖效果的藥劑，所述藥劑包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。[24] [23]所述的藥劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素促分泌劑。
[25] [24]所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是SU藥。[26] [24]所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是苯基丙氨酸衍生物。[27] [24]所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是GLP-I類(lèi)似物。[28] [24]所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是DPP-4抑制劑。[29] [23]所述的藥劑，其中所述抗糖尿病藥是非胰島素促分泌劑。[30] [29]所述的藥劑，其中所述非胰島素促分泌劑是雙胍。[31] [29]所述的藥劑，其中所述非胰島素促分泌劑是α-葡糖苷酶抑制劑。[32]增強(qiáng)哺乳動(dòng)物中抗糖尿病藥的降血糖效果的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物 2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?-1Η-吡咯-1-基]丙烯基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。[33] 2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲?；?_1Η_ 吡咯基] 丙-1-烯-ι-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于增強(qiáng)抗糖尿病藥的降血糖效果的藥劑中的應(yīng)用?；蚪档筒溉閯?dòng)物中血糖的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗糖尿病藥、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述方法與所述藥物中的每一種單獨(dú)給予時(shí)相比更有效地降低血糖。本發(fā)明的降血糖劑展現(xiàn)出控制高血糖的極好效果，因此其可用于治療糖尿病或其它類(lèi)似疾病。本發(fā)明的降血糖劑在糖尿病患者中展現(xiàn)出極好的降血糖效果，因此所述藥劑也可以抑制糖尿病向糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和動(dòng)脈硬化癥)的發(fā)展。此外，本發(fā)明的降血糖劑可以減少抗糖尿病藥的副作用，因?yàn)楸景l(fā)明的藥劑即使在抗糖尿病藥的劑量降低的情況下也可以維持降血糖效果。副作用包括例如由胰島素制劑引起的血管并發(fā)癥和低血糖；以及由胰島素促分泌劑引起的低血糖和胰腺疲憊(pancreas exhaustion)。因此，本發(fā)明的降血糖劑可以安全地長(zhǎng)期給予患有糖尿病或其它類(lèi)似疾病的
具體實(shí)施例方式下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述。本發(fā)明的抗糖尿病藥被定義為降低血糖的化合物，并且所述化合物可為肽化合物或非肽化合物。此外，只要抗糖尿病藥發(fā)揮其活性，藥物給予后在體內(nèi)的形式可不同于給予之前的藥物形式。即，抗糖尿病藥可為“活性代謝物”，其在其結(jié)構(gòu)已通過(guò)體內(nèi)代謝改變之后表現(xiàn)出抗糖尿病活性。此外，抗糖尿病藥可為“前體藥物”，其可以在體內(nèi)、在生理?xiàng)l件下通過(guò)與酶或胃酸反應(yīng)而變?yōu)榛钚孕问??？固悄虿∷幙砂ɡ缃笛撬?、胰島素制劑和其它藥物。這些藥物中的兩種或更多種可以以適當(dāng)比例共同應(yīng)用。降血糖藥之一的胰島素促分泌劑包括例如SU藥、苯基丙氨酸衍生物、GLP-I類(lèi)似物和DPP-4抑制劑。
SU藥包括例如格列本脲、格列齊特、格列吡嗪和格列美脲；苯基丙氨酸衍生物包括例如瑞格列奈、納格列奈和米格列奈(mitiglinide)。GLP-I類(lèi)似物包括例如利拉魯肽(Liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、 Inslinotropin(GLP-I)、阿必魯泰(Albiglutide) (GSK-716155)、CJC-1131 (DAC ；GLP-1)、 AVE-0010 (ZP-10, ZP 一 10A)、BM-51077 (ITM-077，R-1583)、GLP1-INT (TT-233/GLP1)、 PC-DAC Exendin-4 (CJC-1134-PC)和 LY-2189265 ；DPP-4 抑制劑包括例如西他列汀 (Sitagliptin)、Vildagliptin,阿洛列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、 Denagliptin, Melogliptin, Linagliptin, ALS-2-0426, KRP-104, MP-513, P93/01, PF-734200、PHX-1149、R-1579、SK-0403、SYR-472、T-6666、ABT-279、TAK-100, ARI-2243、 A-916165 和 DSP-7238。另一方面，降血糖藥之一的非胰島素促分泌劑包括例如雙胍和α -葡糖苷酶抑制劑。雙胍包括例如二甲雙胍或其鹽、丁二胍或其鹽、以及苯乙雙胍或其鹽。鹽酸二甲雙胍是優(yōu)選的。α-葡糖苷酶抑制劑包括例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇和乙格列酯 (emiglitate)。此外，下列是降低血糖的化合物的具體實(shí)例鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑、11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑、葡萄糖激酶激活劑、胰高血糖素受體拮抗劑、果糖 1，6" 二磷酸酶抑制劑和糖原磷酸化酶抑制劑。SGLT 抑制劑包括例如 Dapagliflozin、Sergliflozin、Remogliflozin、AVE-2268、 GSK-189075、ASP-1941、YM-543、KGT1075、TA7284、CDG — 452(R-7201)、SAR-7226、TS-033、 T1095、BI 10773和BI 44847，11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑包括例如PF-915275和 INCB123739 ；以及葡萄糖激酶激活劑包括例如Rl551、AZD6370、LY2599506、ΤΤΡ355, AMG-221和PSN-010。胰高血糖素受體拮抗劑包括例如ΒΑΥ27-9955和NNC25-2504。果糖 1，6- 二磷酸酶抑制劑包括例如ΜΒΧ-07803。糖原磷酸化酶抑制劑包括例如PSN-357。本文應(yīng)用的鹽包括例如與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和硝酸鹽；以及與有機(jī)酸形成的鹽，諸如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽。此外，鹽還包括例如與有機(jī)堿形成的鹽，諸如二乙醇胺鹽、乙二胺鹽或N-甲基葡糖胺鹽；與堿土金屬形成的鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；以及與堿金屬形成的鹽，諸如鋰鹽、鉀鹽或鈉鹽。本文應(yīng)用的抗糖尿病藥和其它類(lèi)似藥物可為無(wú)水物或其溶劑合物(例如，水合物)。2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲?；?_1Η_ 吡咯基] 丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸的結(jié)構(gòu)在下面示出(以下稱為“化合物Α”)。
權(quán)利要求
1.降血糖劑，其包含抗糖尿病藥和2-甲基-2-[{(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合。
2.權(quán)利要求1所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素促分泌劑。
3.權(quán)利要求1所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素制劑。
4.權(quán)利要求2所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是SU藥。
5.權(quán)利要求2所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是苯基丙氨酸衍生物。
6.權(quán)利要求2所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是GLP-I類(lèi)似物。
7.權(quán)利要求2所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是DPP-4抑制劑。
8.權(quán)利要求1所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是非胰島素促分泌劑。
9.權(quán)利要求8所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是雙胍。
10.權(quán)利要求8所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是α-葡糖苷酶抑制劑。
11.降低哺乳動(dòng)物血糖的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗糖尿病藥、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.抗糖尿病藥以及2-甲基-2-[ {(IE) -3- [2- 甲基苯甲?；?-IH-吡咯-ι-基]丙-ι-烯-ι-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降血糖藥中的應(yīng)用。
13.降血糖劑，其包含2-甲基-2-[{(IE) -3-[2- 甲基苯甲?；?-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于與包含抗糖尿病藥的藥物組合物聯(lián)合使用。
14.權(quán)利要求13所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素促分泌劑。
15.權(quán)利要求14所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是SU藥。
16.權(quán)利要求14所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是苯基丙氨酸衍生物。
17.權(quán)利要求14所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是GLP-I類(lèi)似物。
18.權(quán)利要求14所述的降血糖劑，其中所述胰島素促分泌劑是DPP-4抑制劑。
19.權(quán)利要求13所述的降血糖劑，其中所述抗糖尿病藥是非胰島素促分泌劑。
20.權(quán)利要求19所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是雙胍。
21.權(quán)利要求19所述的降血糖劑，其中所述非胰島素促分泌劑是α-葡糖苷酶抑制劑。
22.增強(qiáng)哺乳動(dòng)物中2-甲基-2-[{(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-ι-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的降血糖效果的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗糖尿病藥。
23.增強(qiáng)抗糖尿病藥的降血糖效果的藥物，所述藥物包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求23所述的藥劑，其中所述抗糖尿病藥是胰島素促分泌劑。
25.權(quán)利要求M所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是SU藥。
26.權(quán)利要求M所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是苯基丙氨酸衍生物。
27.權(quán)利要求M所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是GLP-I類(lèi)似物。
28.權(quán)利要求M所述的藥劑，其中所述胰島素促分泌劑是DPP-4抑制劑。
29.權(quán)利要求23所述的藥劑，其中所述抗糖尿病藥是非胰島素促分泌劑。
30.權(quán)利要求四所述的藥劑，其中所述非胰島素促分泌劑是雙胍。
31.權(quán)利要求四所述的藥劑，其中所述非胰島素促分泌劑是α-葡糖苷酶抑制劑。
32.增強(qiáng)哺乳動(dòng)物中抗糖尿病藥的降血糖效果的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物2-甲基-2- [ (4- {(IE) -3- [2-(4-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲?；?-1Η_吡咯-1-基] 丙-1-烯-ι-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于增強(qiáng)抗糖尿病藥的降血糖效果的藥劑中的應(yīng)用。
34.降低哺乳動(dòng)物血糖水平的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗糖尿病藥、以及2-甲基-2- [ (4- {(IE) -3- [2- (4-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述方法與所述藥物中的每一種單獨(dú)給予時(shí)相比更有效地降低血糖水平。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療糖尿病或其它類(lèi)似疾病的降血糖劑，其沒(méi)有副作用。此外,本發(fā)明提供了包含抗糖尿病藥和2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}芐基)氧基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合的降血糖劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102202662SQ20098014335
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者長(zhǎng)嶺純 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社