專利名稱：烷基化半合成的糖胺聚糖醚及其制備和使用方法
烷基化半合成的糖胺聚糖醚及其制備和使用方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)依據(jù)2008年4月4日提交的序列號(hào)為61/042，310的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)要求優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全部內(nèi)容以參考引用的方式并入本文。
背景技術(shù)：
炎性疾病，例如銀屑病、皮炎、痤瘡、玫瑰痤、光照老化及許多與RAGE介導(dǎo)的信號(hào)傳送有關(guān)的疾病，折磨著世界各地的人們。為了正確地看待這些疾病，全國銀屑病基金會(huì) (National Psoriasis Foundation)報(bào)道說，單單銀屑病就影響世界人口的2-3%，或約1 億2千5百萬人。這些炎性疾病在美感方面令人不快，且若不作治療，會(huì)造成嚴(yán)重的健康問題。這些疾病的通常接受的療法可以包括UV光照療法、皮質(zhì)類固醇和糖皮質(zhì)素、阿維 A、環(huán)胞素和甲氨蝶呤。但是，這些療法都可能引起從免疫抑制和肝病到皮膚變薄的嚴(yán)重副作用，并造成生育缺陷。由于部分或完全無效，這些療法留給患者的常常是不能令人滿意的結(jié)果。除了上述治療方法之外，還實(shí)驗(yàn)考查了肝素治療。肝素是一種硫酸化的多糖，傳統(tǒng)上幾乎只作為抗凝血?jiǎng)┦褂茫湎仔再|(zhì)是眾所周知的。肝素及其衍生物顯示出有希望用于治療這些炎性疾病。特別是肝素及其衍生物破壞發(fā)炎級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中的至少三個(gè)重要事件。首先，肝素附著在白細(xì)胞整聯(lián)蛋白P-和L-選凝素上并將其封阻。其次，肝素及其衍生物通過結(jié)合與抑制陽離子性PMN蛋白酶一人白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G，縮減了發(fā)炎級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，這減小了逃過抑制選凝素的第一肝素屏障的PMN造成的蛋白水解組織損傷。 第三，肝素及其衍生物有可能抑制晚期糖化終產(chǎn)物的受體(RAGE)與其配體的相互作用。雖然肝素及其衍生物已顯示出有望用于治療這些炎性疾病，但用肝素及其衍生物的治療有幾個(gè)主要缺點(diǎn)。首先，肝素及其衍生物是從豬得到的，因此引起對(duì)病毒跨種轉(zhuǎn)移的關(guān)注。其次，因?yàn)楦嗡赜锌鼓阅?，用這種化合物治療的糖尿病人有出血過多的危險(xiǎn)。第三，在一些對(duì)于肝素與陽離子型蛋白血小板因子-4(PF_4)的復(fù)合物產(chǎn)生抗體的個(gè)體中，肝素可能引起血小板減少，造成災(zāi)變性血小板聚集和全身性反常動(dòng)脈和靜脈凝血。因此，一個(gè)重要的未滿足的需要是提出能夠用來治療炎性疾病，同時(shí)又避免在其它治療中見到的眾多副作用的化合物。
發(fā)明概要本文描述了烷基化和氟烷基化的半合成糖胺聚糖醚(本文中稱作“SAGE”)的合成。還描述了硫酸化的烷基化和氟烷基化的SAGE的合成。本文中描述的化合物可用于許多治療和化妝用途，以及治療多種炎性疾病和皮膚病。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)一部分將在下面的描述中闡明，一部分將從該描述中顯然可見，或是可以通過下面敘述的各方面的實(shí)踐來了解。 下述的優(yōu)點(diǎn)將通過在所附權(quán)利要求中具體指出的要點(diǎn)及組合來理解和獲得。當(dāng)然，以上的一般性描述和以下的詳細(xì)說明都只是示例和解釋性的，而并非限制。附圖簡介附圖被并入本說明書并構(gòu)成它的一部分，這些附圖示例說明了下述的幾個(gè)方面。

圖1表示制備烷基化和氟烷基化透明質(zhì)素(hyaluronan)及其硫酸化衍生物的合成方案。圖2顯示了幾種示例性SAGE的結(jié)構(gòu)。圖3表示部分0-硫酸化和甲基化HA(P-0SMEHA或GM-131201)對(duì)P-選凝素的抑制作用。圖4表示硫酸化透明質(zhì)素衍生物，包括硫酸化的烷基化和氟烷基化透明質(zhì)素，對(duì)人白細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制作用。圖5表示P-OSMEHA對(duì)于兩性蛋白(也稱作高遷移率族框蛋白_1 (HMGB-I))與固定化RAGE結(jié)合的抑制作用。圖6表示P-OSMEHA(GM-131201)對(duì)于SlOOb鈣粒蛋白與固定化RAGE結(jié)合的抑制作用。圖7表示P-OSMEHA (GM-131201)對(duì)于羧甲基賴氨酸-BSA (CML-BSA)與固定化RAGE 結(jié)合的抑制作用。圖8表示高分子量透明質(zhì)素衍生物，包括硫酸化的烷基化和氟烷基化透明質(zhì)素， 對(duì)角化細(xì)胞增生的抑制作用。圖9表示低分子量的透明質(zhì)素衍生物，包括硫酸化的烷基化和氟烷基化透明質(zhì)素，對(duì)角化細(xì)胞增生的抑制作用。圖10表示SAGE(GM-llllOl)與LL-37共注射玫瑰痤模型。(a)注射LL-37的皮膚區(qū)域的總體圖像，(b)共注射LL-37和SAGE的模型，(c)注射LL-37的皮膚樣品的H&E染色橫截面圖，(d)混合注射LL-37和SAGE的皮膚區(qū)域的H&E染色的橫截面圖，(e)根據(jù)從只注射LL-37、注射LL-37加SAGE或者只注射SAGE的各組小鼠皮膚活檢中的PMN酶髓過氧化物酶(MPO)的活性測定的多形核白細(xì)胞(PMN)向皮膚中的浸潤，(f)紅斑面積，和(G)在只注射LL-37或注射LL-37加SAGE的小鼠中的紅斑評(píng)分。圖11表示在LL-37玫瑰痤模型中的SAGE (GM-111101)局部治療。(a)注射LL-37 的皮膚區(qū)域的總體圖象，(b)在注射LL-37后立即進(jìn)行SAGE治療，(c)注射LL-37 12小時(shí)后進(jìn)行SAGE治療，(d)注射LL-37的皮膚樣品的H&E染色的橫截面圖，(e)在LL-37注射的皮膚區(qū)域立即用SAGE治療的H&E染色橫截面圖，(f)注射LL-37的皮膚區(qū)域12小時(shí)后 SAGE治療的H&E染色橫截面圖，(g)采用不同的SAGE治療方案的LL-37注射模型的MPO活性測定，(h)紅斑面積，和(i)用局部施用SAGE治療的LL-37玫瑰痤模型的紅斑評(píng)分。圖12表示在自然光(用lmg/mL SAGE治療)(圖a)下的外皮和外皮熒光圖象(圖 b)；自然光下的內(nèi)皮(圖c)和熒光條件下的內(nèi)皮(圖d)。圖13顯示了 HA衍生物對(duì)nHDF細(xì)胞(a)和nHEK(b)的增殖的影響。用不同濃度的GM-111101和GM-212101治療的小鼠的總體圖象。無損傷面積(c)和甲酸刺激面積 (d)與用 0. lmg/ml GM-111101 (e)、lmg/ml GM-111101 (f)、10mg/ml GM-111101 (g)、0· lmg/ mlGM-212101(h)、lmg/ml GM-212101 (i)及 lOmg/ml GM-212101 (j)處理的相比較。圖14表示(a)擦傷區(qū)域中SAGE的紅斑評(píng)分，(b)擦傷區(qū)域的水腫評(píng)分，(c)無損傷區(qū)域內(nèi)SAGE的紅斑評(píng)分，(d)無損傷區(qū)域內(nèi)的水腫評(píng)分。
圖15表示用巴豆油發(fā)炎的模型的SAGE治療。對(duì)照(CTL)組用巴豆油處理后4小時(shí)。對(duì)照組中相同小鼠的右耳(未處理，圖a)與左耳(涂巴豆油，b圖)的比較。對(duì)于涂 PBS的陰性對(duì)照(圖c)、涂巴豆油的陽性對(duì)照(圖d)和涂巴豆油后用SAGE治療(圖e)進(jìn)行H&E染色。在巴豆油陽性對(duì)照組鑒定白細(xì)胞浸潤和水腫。髓過氧化物酶活性(圖f)是多形核白細(xì)胞活化的一個(gè)指標(biāo)，在SAGE治療后于耳鉆中測定。圖g和圖h是SAGE治療后耳厚度(由于水腫)和耳紅度(由于刺激)的變化(P < 0. 05)。圖16表示(a)注射LL-37的皮膚樣品的H&E染色的橫截面圖，(b)在注射LL-37的皮膚區(qū)域用HA治療的H&E染色橫截面圖，(c)在注射LL-37的皮膚區(qū)域用SAGE (GM-111101) 治療的H&E染色橫截面圖，(d)用HA和SAGE治療的LL-37注射模型的MPO活性測定，(e) 紅斑面積示例，和(f)用HA和SAGE治療的LL-37玫瑰痤模型的紅斑評(píng)分。圖17表示AGE誘發(fā)的RAGE在ARPE-19細(xì)胞中的表達(dá)由于在AGE產(chǎn)物羧甲基賴氨酸-牛血清白蛋白(CML-BSA)中生長而增加，并被改性肝素阻止。圖18表示，與對(duì)照(a)相比，AGE產(chǎn)物CML-BSA誘發(fā)ARPE-19細(xì)胞中的凋亡(b)， 這被ODSH抑制(c)，并幾乎被SAGE處理所消除(d)。圖19表示，低分子量(LMW)的SAGE不激活凝血因子XII，與其不同，肝素在 0. 4μ g/ml的濃度激活因子XII，這與人類治療用的抗凝血血漿肝素濃度接近。發(fā)明評(píng)述在披露和描述本發(fā)明化合物、組合物和/或方法之前，應(yīng)當(dāng)了解，下面描述的各方面不限于具體的化合物、合成方法或應(yīng)用本身，而是當(dāng)然可以變化。還應(yīng)該清楚，本文中使用的術(shù)語只是為了說明特定的情況，而不是作為限制。在本說明書及隨后的權(quán)利要求中，會(huì)提到若干術(shù)語，它們應(yīng)該被規(guī)定具有以下含義必須指出，當(dāng)在本說明書和所附權(quán)利要求中使用時(shí)，除非上下文另外明確規(guī)定，單數(shù)形式“一”和“這”還包括復(fù)數(shù)對(duì)象。例如，提到的“一種藥物載體”包括了兩種或多種此類載體的混合物，依此類推?！叭芜x的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或不發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生和不發(fā)生的情形。例如，短語“任選取代的低級(jí)烷基”指該低級(jí)烷基可以被取代或不被取代，并且該描述包括未被取代的低級(jí)烷基和被取代的低級(jí)烷基這兩種情形。在說明書和最終權(quán)利要求中提到的組合物或制品中特定要素或組分的重量份數(shù)， 代表重量份數(shù)所表達(dá)的組合物或制品中的要素或組分之間的重量關(guān)系。因此，在含2重量份組分X和5重量份組分Y的組合物中，X和Y的重量之比為2 5，并且不管在該化合物中是否包含另外的組分，二者均以該比例存在。除非特地提到意思不同，組分的重量百分?jǐn)?shù)均以包含該組分的制劑或組合物的總
重量為基礎(chǔ)。當(dāng)在本說明書和最終權(quán)利要求中使用時(shí)，化學(xué)物種的殘基是指作為該化學(xué)物種在特定的反應(yīng)方案或隨后的制劑或化學(xué)產(chǎn)物中的最終產(chǎn)物的那部分，不管該部分是否真正由該化學(xué)物種得到。例如，透明質(zhì)素含有至少一個(gè)-OH基團(tuán)，它可用式Y(jié)-OH表示，其中Y是透明質(zhì)素分子的殘留物(殘基)。
術(shù)語“治療”在本文中使用時(shí)被規(guī)定為保持或減少早先存在的病癥的癥狀。術(shù)語 “預(yù)防”在本文中使用時(shí)被規(guī)定為消除或減小某種疾病或障礙的一種或多種癥狀發(fā)生的可能性。術(shù)語“抑制”在本文中使用時(shí)表示文中所述化合物與該化合物不存在時(shí)相比，完全消除或者減小某種活性的能力。本申請(qǐng)描述的是烷基化和氟烷基化的透明質(zhì)素或其衍生物。在一個(gè)方面，透明質(zhì)素的N-乙酰基葡糖胺殘基的至少一個(gè)伯C-6羥基質(zhì)子被一個(gè)烷基取代。這里使用的“烷基” 一詞是1至M個(gè)碳原子的支化或不分支的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。在一個(gè)方面，該烷基是C1-Cltl支化或直鏈烷基。在另一方面，該烷基是甲基。烷基可以是未被取代的或取代的。在烷基是被取代的烷基時(shí)，烷基上存在的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，包括但不限于，炔基、烯基、芳基、鹵素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羥基、羧酸、芳烷基或烷氧基。在另一方面，透明質(zhì)素的N-乙?；咸前窔埢闹辽僖粋€(gè)伯C-6羥基質(zhì)子被一個(gè)氟烷基取代。這里使用的“氟烷基” 一詞是1至M個(gè)碳原子的支化或不分支的飽和烴基， 其中至少一個(gè)氫原子被氟取代。在某些情形，該氟烷基包括至少一個(gè)三氟甲基。在其它情形，氟烷基的化學(xué)式為-012(0&)1^&，其中11是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數(shù)。在一個(gè)方面，該氟烷基是-CH2CF2CF3 或-CH2CF2CF2CF315本申請(qǐng)描述了將SAGE烷基化或氟烷基化的方法。一方面，SAGE通過以下反應(yīng)產(chǎn)生(a)使透明質(zhì)素或其衍生物與足量的堿反應(yīng)，使N-乙?；咸前窔埢闹辽僖粋€(gè)伯C-6 羥基質(zhì)子去質(zhì)子化，和(b)使去質(zhì)子化的透明質(zhì)素或其衍生物與烷基化試劑或氟烷基化試劑以足夠的濃度和時(shí)間反應(yīng)，使至少一個(gè)去質(zhì)子化的伯C-6羥基烷基化或氟烷基化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)明白，該堿性條件也可能導(dǎo)致糖苷鍵斷裂，在改性過程中產(chǎn)生較低分子量的透明質(zhì)素衍生物。還應(yīng)該清楚，該堿性條件將酸去質(zhì)子化成羧酸根，并將仲羥基去質(zhì)子化，這些親核部分均可與其在平衡時(shí)的相對(duì)豐度和陰離子物種的親核性成比例地參與隨后的烷基化。例如，2-0和/或3-0羥基質(zhì)子可以去質(zhì)子化和烷基化或氟烷基化。這樣的一個(gè)實(shí)例描繪在圖1中，其中R可以是氫，烷基，或氟烷基。起始物透明質(zhì)素可以以游離酸或其鹽的形式存在。本申請(qǐng)中也可以使用透明質(zhì)素的衍生物作為起始物。該衍生物包括在烷基化或氟烷基化之前改性的任何透明質(zhì)素。各式各樣分子量的透明質(zhì)素均可用于本發(fā)明。在一個(gè)方面，透明質(zhì)素在烷基化或氟烷基化之前的分子量大于lOkDa。在另一方面，透明質(zhì)素在烷基化或氟烷基化之前的分子量為25kDa至 IOOOkDa, 100-1000kDa，25-500kDa，25-250kDa，或 25-100kDa。在某些情形，透明質(zhì)素起始物或其衍生物不是得自動(dòng)物來源。在這些情形，透明質(zhì)素可以得自其它來源，例如細(xì)菌。例如，可以使用重組的枯草芽孢桿菌(B. Subtilis)表達(dá)系統(tǒng)來產(chǎn)生透明質(zhì)素起始物。透明質(zhì)素起始物或其衍生物先與足量的堿反應(yīng)，使N-乙?；咸前窔埢闹辽僖粋€(gè)伯C-6羥基質(zhì)子去質(zhì)子化。堿的選擇可以變動(dòng)。例如，本發(fā)明中可以使用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。堿的濃度或數(shù)量可根據(jù)所要求的烷基化或氟烷基化的程度而變。在一個(gè)方面，堿的數(shù)量足以使透明質(zhì)素起始物或其衍生物的N-乙?；咸前窔埢闹辽?. 001%鉬C-6羥基質(zhì)子去質(zhì)子化。在其它方面，堿的數(shù)量足以使透明質(zhì)素起始物或其衍生物的N-乙?；咸前窔埢牟瓹-6羥基質(zhì)子中0. 001-50 %, 1-50 %, 5-45 %, 5-40 % ,5-30 %，5-20 %，10-50 %，20-50 %，或30-50 %去質(zhì)子化。當(dāng)然，溶液堿性越強(qiáng)，越有可能發(fā)生斷鏈反應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)的烷基化/氟烷基化的程度越高。例如，透明質(zhì)素上存在的其它羥基 (例如，2-0H和或/或3-0H)可以被烷基化或氟烷基化。在一個(gè)方面，透明質(zhì)素上存在的所有羥基均可被烷基化或氟烷基化。在其它方面，透明質(zhì)素上存在的羥基質(zhì)子中有0.001%、 0. 01%,0. 1%,1%>5%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,100% 或其任何范圍可以被去質(zhì)子化并隨后烷基化或氟烷基化。在透明質(zhì)素起始物或其衍生物已經(jīng)用堿處理之后，使去質(zhì)子化的透明質(zhì)素與烷基化試劑或氟烷基化試劑反應(yīng)以制備SAGE。烷基化試劑的實(shí)例包括(但不限于)烷基鹵化物。烷基溴和烷基碘特別適用。類似地，氟烷基化試劑可以包括氟烷基鹵化物。本發(fā)明中可以使用通常在有機(jī)合成中使用烷基化試劑和氟烷基化試劑。用于制備烷基化和氟烷基化SAGE的一個(gè)示例性合成步驟列在圖1中。參看圖1， 透明質(zhì)素(HA)用堿(例如NaOH)和烷基化試劑(例如CH3I)處理，使透明質(zhì)素的N-乙酰基葡糖胺殘基的伯C-6羥基質(zhì)子甲基化，得到甲基化的透明質(zhì)素(MHA)。圖1還提供了使用氟烷基化試劑(例如，CF3(CF2)nCH2Br)制備氟烷基化透明質(zhì)素(FHA)的示例合成步驟。在某些情形，希望將上述的烷基化或氟烷基化的SAGE硫酸化。在一個(gè)方面，烷基化或氟烷基化的SAGE通過烷基化或氟烷基化的SAGE與硫酸化試劑反應(yīng)被硫酸化，產(chǎn)生硫酸化的產(chǎn)物。硫酸化的程度可以從部分硫酸化到完全硫酸化變化。通常，在烷基化或氟烷基化的透明質(zhì)素或其衍生物上存在的自由羥基可以被硫酸化。一方面，至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子和/或C-3羥基質(zhì)子被硫酸根基團(tuán)取代。另一方面，硫酸化度是烷基化或氟烷基化SAGE 的每個(gè)二糖單元0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5或任何范圍。一方面，該烷基化或氟烷基化SAGE可以用堿處理使一個(gè)或多個(gè)羥基質(zhì)子去質(zhì)子化，隨后加入硫酸化試劑。該硫酸化試劑可以是與羥基或去質(zhì)子化的羥基反應(yīng)產(chǎn)生硫酸根基團(tuán)的任何化合物。SAGE的分子量可隨反應(yīng)條件而變。在一個(gè)方面，SAGE的分子量為2-500kDa，2-250kDa，2-100kDa，2-50kDa， 2-25kDa，或2-10kDa。圖1描繪了硫酸化的烷基化或氟烷基化SAGE (分別是SMHA和SFHA) 的示例合成。圖2提供了幾個(gè)示例性SAGE的結(jié)構(gòu)。各SAGE用編碼GM-XYSTZZ識(shí)別，其中X =烷基的類型，1 =甲基，2 =五氟丙基，3 =七氟丁基，4 =芐基縮水甘油基醚γ = HA的大小，其中1 =低，2 =中等，3 =高S =硫酸化程度，其中1 =部分，2 =完全T =烷基化程度，其中1 =低，2 =高ZZ =序貫批號(hào)01或02，其中02被制備成與01批的性質(zhì)完全相同表1列出了用以上編碼系統(tǒng)定義的幾種SAGE的名單。
權(quán)利要求
1.一種含有透明質(zhì)素或其衍生物的化合物，或其可藥用的鹽或酯，其中N-乙?；咸前窔埢现辽僖粋€(gè)伯C-6羥基質(zhì)子被烷基或氟烷基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中烷基包括C1-Cltl支化或直鏈烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或己基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中烷基是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中氟烷基包含至少一個(gè)三氟甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中氟烷基包括化學(xué)式-CH2(CF2)nCF3，其中η是從0到10的整數(shù)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中η是1、2、3、4或5。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中該N-乙?；咸前窔埢闹辽俚牟瓹-6 羥基質(zhì)子被烷基或氟烷基取代。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中該N-乙?；咸前窔埢?-50%的伯C-6 羥基質(zhì)子被烷基或氟烷基取代。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子和C-3羥基質(zhì)子被烷基或氟烷基取代。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中透明質(zhì)素在烷基化或氟烷基化之前的分子量大于lOkDa。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中透明質(zhì)素在烷基化或氟烷基化之前的分子量為 40-2000kDa。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子或C-3羥基質(zhì)子被硫酸根基團(tuán)取代。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子和C-3羥基質(zhì)子被硫酸根基團(tuán)取代。
15.權(quán)利要求13或14的化合物，其中該化合物的硫酸化度為每個(gè)二糖單元0.5至3. 5。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中烷基是甲基，并且至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子和/或C-3羥基質(zhì)子被硫酸根基團(tuán)取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中烷基是甲基，至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子和/或C-3羥基質(zhì)子被硫酸根基團(tuán)取代，并且該化合物的分子量為2-lOkDa。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中氟烷基是-CH2CF2CF3,并且至少一個(gè)C-2羥基質(zhì)子和/或 C-3羥基質(zhì)子被硫酸根基團(tuán)取代。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中透明質(zhì)素或其衍生物不是來自動(dòng)物來源。
20.一種藥物組合物，其中含有一種可藥用的化合物和權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物。
21.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求20或21的組合物，其中該組合物的pH約為5至6。
23.一種在有需要的受治療者中改善傷口愈合的方法，包括使該受治療者的傷口與權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物接觸。
24.一種向有需要的患者輸送至少一種可藥用的化合物的方法，包括使能夠接受該可藥用化合物的至少一種組織與權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物接觸，其中該化合物包括所述的可藥用的化合物。
25.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物治療或預(yù)防下述疾病的應(yīng)用眼科疾病，生殖泌尿系統(tǒng)疾病，呼吸科疾病，心血管病，腸胃病，風(fēng)濕病和免疫病，腎病，變性關(guān)節(jié)病，牙病或口腔病，或神經(jīng)病。
26.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物在牙和口腔外科中的應(yīng)用。
27.一種治療或預(yù)防皮膚病的方法，包括在皮膚表面上施用權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中的皮膚病包括玫瑰痤，特應(yīng)性皮炎(濕疹)，過敏性接觸性皮炎，銀屑病，皰疹樣皮炎，痤瘡，糖尿病皮膚潰瘍和其它糖尿病傷口，灼傷，曬傷，防止瘢痕，光化性角化病，昆蟲叮咬引起的炎癥，毒葛皮炎，輻射引起的皮炎/灼傷，或脂溢性皮炎。
29.—種減小或預(yù)防受治療者炎癥的方法，包括向受治療者施用有效數(shù)量的權(quán)利要求 1-19中任一項(xiàng)的化合物。
30.權(quán)利要求四的方法，其中的炎癥是由以下疾病造成的癌癥，多發(fā)性硬化病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，阿爾茨海默β -淀粉樣蛋白，牙周病，炎性腸病，哮喘，鼻炎，鼻竇炎，慢性阻塞性肺病，急性肺損傷，囊性纖維化，鐮狀細(xì)胞貧血癥，心血管炎癥，肺部炎性疾病，眼炎性疾病，腦炎性疾病或腸炎性疾病。
31.一種治療或預(yù)防眼病的方法，包括向眼睛施用權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中的眼病包括與年齡有關(guān)的黃斑變性，糖尿病視網(wǎng)膜病，干眼綜合癥，結(jié)膜炎，虹膜炎，葡萄膜炎，過敏性結(jié)膜炎，或角膜發(fā)炎和結(jié)疤。
33.權(quán)利要求31的方法，其中該化合物眼內(nèi)用藥。
34.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)化合物減小或抑制P-選凝素的活性的應(yīng)用。
35.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)化合物減小或抑制RAGE活性的應(yīng)用。
36.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物減小或抑制人白細(xì)胞彈性蛋白酶的活性的應(yīng)用。
37.一種使透明質(zhì)素或其衍生物烷基化或氟烷基化的方法，包括(a)透明質(zhì)素或其衍生物與足夠數(shù)量的堿反應(yīng)，使N-乙?；咸前窔埢闹辽僖粋€(gè)伯C-6羥基質(zhì)子去質(zhì)子化， 和(b)使該去質(zhì)子化的透明質(zhì)素或其衍生物與烷基化試劑或氟烷基化試劑在足夠的濃度下反應(yīng)足夠的時(shí)間，以便將至少一個(gè)去質(zhì)子化的伯C-6羥基烷基化或氟烷基化。
38.權(quán)利要求37的方法，其中的堿包括堿金屬氫氧化物。
39.權(quán)利要求37的方法，其中的烷基化試劑包括烷基鹵化物。
40.權(quán)利要求37的方法，其中的氟烷基化試劑包括氟烷基鹵化物。
41.權(quán)利要求37的方法，其中還包括在步驟(b)之后將烷基化或氟烷基化的透明質(zhì)素或其衍生物硫酸化，這包括使烷基化或氟烷基化的透明質(zhì)素或其衍生物與硫酸化試劑反應(yīng)以制備硫酸化產(chǎn)物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中的硫酸化產(chǎn)物被部分硫酸化。
43.權(quán)利要求41的方法，其中的硫酸化產(chǎn)物被完全硫酸化。
全文摘要
本發(fā)明描述了烷基化和氟烷基化的半合成糖胺聚糖醚(本文中稱作“SAGE”)的合成。還描述了硫酸化的烷基化或氟烷基化SAGE的合成。本文所述的化合物有多種用途，包括傷口愈合、藥物輸送以及治療許多炎癥和皮膚病。
文檔編號(hào)A61K31/728GK102177180SQ200980120897
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者G·普雷斯特維奇, J·張, N·饒, T·P·肯尼蒂, X·徐 申請(qǐng)人:猶他州大學(xué)研究基金會(huì)