專利名稱：4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1h)-酮乳酸鹽的結(jié) ...的制作方法
4-氨基-5-氟-3-「5- (4-甲基哌唪-1 -基)-1 H-苯并咪 Pj -2- ^ 1卩牽卩林-2 (1 H) - Jf鹽S能吉晶形式禾Π兩禾Φ丨容有U
化形式發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪基)_1Η_苯并咪唑_2_基] 喹啉-2(1Η)_酮乳酸鹽的結(jié)晶形式以及制備這些結(jié)晶形式、包含這些結(jié)晶形式的藥物組合 物的方法及使用它們的治療方法相關(guān)的
背景技術(shù)：
多晶型現(xiàn)象是指物質(zhì)存在多于一種結(jié)晶結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)物質(zhì)以多于一種結(jié)晶變體結(jié)晶 的能力可能對藥物的貨架期、溶解度、制劑性能與加工性能有深遠(yuǎn)的影響。另外，藥物的作 用可能受藥物分子的多晶型影響。不同晶型可能在體內(nèi)有不同的吸收速率，導(dǎo)致生物學(xué)活 性比希望的更低或更高。在極端情況下，不希望的多晶型甚至可能顯示出毒性。在生產(chǎn)期 間出現(xiàn)未知的多晶型可能具有巨大的影響。理解與控制多晶型，然后得到明顯優(yōu)勢的新藥上市。首要且最重要的，對藥物產(chǎn)品 多晶型任何可能的了解，均可能用于消減在藥物生產(chǎn)或貯存期間被其他多晶形式污染的可 能性。在某些情況下，沒能消除污染能具有威脅生命的后果。在生產(chǎn)期間結(jié)晶出一種意外 的多晶型物可意味著數(shù)周或甚至數(shù)月的生產(chǎn)停工期，這時期科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并糾正新的結(jié)晶形 式的原因，或進(jìn)行另一輪試驗以獲得新的結(jié)晶形式的批準(zhǔn)。第二，理解哪些結(jié)晶結(jié)構(gòu)在某些情況下是可能的，可使研究者將化合物預(yù)期的性 能最大化，這些性能包括例如溶解度、制劑性能、加工性能和貨架期。早在新藥開發(fā)時理解 這些因素可能意味著更有活性、更穩(wěn)定或更廉價生產(chǎn)的藥物?；衔?-氨基-5-氟-3-[5_(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑_2_基]喹 啉-2 (IH)-酮具有式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
4 氨基 5 氟 3 [5 (4 甲基哌嗪 1 基) 1H 苯并咪唑 2 基]喹啉 2(1H) 酮乳酸鹽的基本上純的結(jié)晶無水形式II，其通過在18.5度的2θ角顯示特征峰的x 射線粉末衍射圖譜表征。
2.4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮 乳酸鹽的基本上純的結(jié)晶無水形式II，其通過在

圖1所示的χ-射線粉末衍射圖譜表征。
3.權(quán)利要求2的基本上純的結(jié)晶形式，其中χ-射線粉末衍射圖譜在8.2、11. 8、12. 9、 13. 8,14. 7,16. 6,18. 5,20. 3,23. 5 度的 2 θ 角顯示特征峰。
4.4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮 乳酸鹽的基本上純的結(jié)晶半五水合物形式，其通過在22. 5度的2 θ角顯示特征峰的χ-射 線粉末衍射圖譜表征。
5.4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮 乳酸鹽的基本上純的結(jié)晶半五水合物形式，其通過在圖2所示的χ-射線粉末衍射圖譜表 征。
6.權(quán)利要求5的基本上純的結(jié)晶形式，其中χ-射線粉末衍射圖譜在6.8、9. 3、12. 1、 12. 7,13. 1,13. 4,16. 5,17. 3,18. 7,19. 3,19. 8,20. 4,22. 5,23. 3,25. 8,26. 2,27. 1 度的 2 θ角顯示特征峰。
7.4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮乳 酸鹽的基本上純的結(jié)晶甲醇溶劑合物形式，其通過在19. 5度的2 θ角顯示特征峰的χ-射 線粉末衍射圖譜表征。
8.4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮 乳酸鹽的基本上純的結(jié)晶甲醇溶劑合物形式，其通過在圖3所示的χ-射線粉末衍射圖譜表 征。
9.權(quán)利要求8的基本上純的結(jié)晶形式，其中χ-射線粉末衍射圖譜在6.5,9. 4,11. 9、 12. 2,18. 0,19. 5,22. 5,24. 0,26. 3 度的 2 θ 角顯示特征峰。
10.藥物組合物，其包含(a)治療有效量的權(quán)利要求1-9的任意項的結(jié)晶形式；和(b)至少一種可藥用載體、稀釋劑、基質(zhì)或賦形劑。
11.治療應(yīng)答于VEGFR2和FGFR3活性的抑制的疾病的方法。其包括給需要這樣治療的 個體施用治療有效量的權(quán)利要求1-9的任意項的結(jié)晶形式的步驟。
12.治療根據(jù)權(quán)利要求11的疾病的方法，其中所述的疾病選自前列腺癌、結(jié)直腸癌、 乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、小細(xì)胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增殖性 疾病、非小細(xì)胞白血病、小細(xì)胞白血病、慢性淋巴性白血病、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、甲狀腺 癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腎細(xì)胞癌、胃癌、胃腸道間質(zhì)癌、膠質(zhì)瘤、腦癌、膀胱癌或膽管癌。
全文摘要
4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽的結(jié)晶形式或多晶型物以及制備這些結(jié)晶形式、包含這些結(jié)晶形式的藥物組合物的方法及使用它們的治療方法。
文檔編號A61K31/496GK101970425SQ200980108402
公開日2011年2月9日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者A·施賴納, D·吉龍, F·施托瓦塞爾, J·波拉謝克, P·皮埃肖恩, W·哈默施密特 申請人:諾瓦提斯公司