專利名稱：：6-環(huán)氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪的衍生物、其制備和其治療學(xué)用途的制作方法6-環(huán)氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物、其制備和其治療學(xué)用途本發(fā)明涉及6-環(huán)氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物，涉及它們的制備方法和它們?cè)谥委熁蛘哳A(yù)防涉及酪蛋白激酶1e(印silon)和/或酪蛋白激酶IS(delta)的疾病中的治療學(xué)用途。本發(fā)明的一個(gè)目的是對(duì)應(yīng)于通式(I)的化合物其中_R2代表芳基，其任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素原子和C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烷基硫代，C卜6氟烷基、(V6-氟烷氧基、-CN;-A代表(V7_亞烷基，其任選地用1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)Ra取代；-B代表(V7_亞烷基，其任選地用基團(tuán)Rb取代；-L代表任選地用基團(tuán)R?；蛘逺d取代的氮原子，或者用基團(tuán)Rel和基團(tuán)Rd或者兩個(gè)基團(tuán)R"取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此可以是相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；-Ra、Rb和R。被定義，使得兩個(gè)基團(tuán)Ra可以一起形成C卜6-亞烷基；Ra和Rb可以一起形成鍵或者C卜6_亞烷基；Ra和Rc可以一起形成鍵或者C卜6_亞烷基；Rb和R?？梢砸黄鹦纬涉I或者C卜6_亞烷基；-Rd代表選自以下的基團(tuán)氫原子和(V6_烷基、(V7_環(huán)烷基、C3—7_環(huán)烷基-C卜6_烷基、羥基-C卜6_烷基、C卜6_烷氧基_(V6_烷基、C卜6_烷基硫代-C-卜6_烷基、C卜6_氟烷基、節(jié)基；-Rel代表-NR4R5或者任選地包含氧原子的環(huán)狀單胺，該環(huán)狀單胺任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟原子和(V6_烷基、C卜6_烷氧基、羥基；-兩個(gè)基團(tuán)與攜帶它們的碳原子一起形成任選地包含氧原子的環(huán)狀單胺，這種環(huán)狀單胺任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此可以是相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；_Rf代表C卜6_烷基、〇3—廠環(huán)烷基、〇3—廠環(huán)烷基-CV6_烷基、(V6_烷氧基-C卜6_烷基、羥基-C卜6_烷基、(V6_氟烷基或芐基；-R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫原子或者C卜6烷基丄3—7-環(huán)烷基丄3—7-環(huán)烷基-(V6-烷基；-R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或者C卜6_烷基。式(I)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。它們因此可以以對(duì)映異構(gòu)物或非對(duì)映異構(gòu)物形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)物、非對(duì)映異構(gòu)物以及它們的混合物(包括外消旋混合物)構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以以堿或與酸的加成鹽的形式存在。這種加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸進(jìn)行制備，但是其它有用的酸(例如用于純化或分離式(I)化合物的酸)的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物還可以以水合物或溶劑化物形式存在，即與一個(gè)或多個(gè)水分子或者與溶劑結(jié)合(combinaison)或締合(association)的形式。這種水合物和溶劑化物也構(gòu)成為本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的上下文中，理解以下-Ct—z其中t和z可以取1-7的值；可能具有t-z個(gè)碳原子的碳基鏈，例如(V7是可以具有1-7個(gè)碳原子的碳基鏈；-烷基，直鏈或支鏈的飽和脂族基團(tuán)；例如基團(tuán)C卜7_烷基代表具有l(wèi)-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的碳基鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基；-亞烷基直鏈或支鏈的飽和二價(jià)烷基，例如C卜e-亞烷基代表直鏈或支鏈的1_6個(gè)碳原子的二價(jià)碳基鏈，例如亞甲基、亞乙基、1_甲基亞乙基或者亞丙基；-環(huán)烷基環(huán)狀烷基，例如C3—7_環(huán)烷基代表3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀碳基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；-羥基廣OH;—CN，月青(nitrile);-環(huán)狀單胺任選橋連(pont6e)或稠合(fusionn6e)包含1個(gè)氮原子的飽和環(huán)狀或多環(huán)狀碳基鏈；作為由N、A、L和B形成的任選包含氧原子的環(huán)狀單胺的實(shí)例，尤其可以提到氮丙啶(aziridine)、吖丁啶(az6tidine)、妣咯烷、哌啶(pip6ridine)、吖庚因(az6pine)、嗎啉(morpholine)、高哌啶(homopip6ridine)、十氫喹啉(d6cahydroquinoline)、十氫異喹啉(d6cahydroisoquinoline)、氮雜雙環(huán)庚烷、氮雜雙環(huán)辛烷、氮雜雙環(huán)壬烷、氮雜_氧代_雙環(huán)庚烷、氮雜_氧代_雙環(huán)辛烷(認(rèn)-oxo-bicyclo-octane);-環(huán)狀二胺任選橋連(pont6e)或稠合(fusionn6e)包含2個(gè)氮原子的飽和環(huán)狀或多環(huán)狀碳基鏈；作為由N、A、L和B形成的任選包含氧原子的環(huán)狀二胺的實(shí)例，尤其可以提到哌嗪(pip6razine)、高哌嗪(homopip6razine)、二氮雜_環(huán)辛焼(diaza-cyclo-octane)、二氮雜_環(huán)壬焼(diaza-cyclo-nonane)、二氮雜-環(huán)突焼(diaza-cyclo-d6cane)、二氮雜-環(huán)i^一烷(diaza-cyclo-und6cane)、八氫吡咯并吡嗪、八氫吡咯并二吖庚因(octahydro—pyrrolo—diaz6pine)、八氧卩比口各并卩比口各(octahydro—pyrrolo—pyrrole)、八M卩比口各#卩比卩定(octahydro—pyrrolo—pyridine)(d6cahydro—naphthyridine)、二氮雜-雙環(huán)庚烷、二氮雜-雙環(huán)辛烷(diaza-bicyclo-octane)、二氮雜_雙環(huán)壬10烷(diaza-bicyclo-nonane)、二氮雜_螺庚烷(diaza-spiro-庚ane)、二氮雜_螺辛焼(diaza_spiro_octane)、二氮雜-螺壬焼(diaza_spiro_nonane)、二氮雜-螺突焼(diaza_spiro_d6cane)、二氮雜_螺十一焼(diaza-spiro-皿d6cane)、氧雜_二氮雜_螺十一焼(oxa_diaza_spiro_imd6cane)5羥烷基其氫原子已經(jīng)用羥基替換的烷基；烷氧基-0-烷基；烷基硫代-S-烷基；氟烷基其一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)用氟原子替換的烷基；氟烷氧基其一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)用氟原子替換的烷氧基；鹵素原子氟、氯、溴或者碘原子；芳基包含6-10個(gè)碳原子的單_或者雙環(huán)芳基。作為芳基的實(shí)例，可以提到苯在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第一組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們，R2代表任選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或(V6烷基、C卜6氟烷基取代的苯基；A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第二組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們，尺2代表任選地用一個(gè)或多個(gè)氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基取代的苯基；A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第三組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們，R2代表苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；A、L、B、R7和Rs如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第四組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們，R7和R8彼此獨(dú)立地代表氫原子或者甲基；!^、A、L和B如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第五組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-A代表(V7_亞烷基，其任選地用1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)Ra取代；-B代表(V7_亞烷基，其任選地用基團(tuán)Rb取代；-L代表任選地用基團(tuán)R?；蛘逺d取代的氮原子；A和B的碳原子任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此可以是相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；亞烷基亞烷基亞烷基焼基、〇3基-C工-Ra和Rb可以一起形成鍵或者Q._Ra和R?？梢砸黄鹦纬涉I或者Q.-Rb和R?？梢砸黄鹦纬涉I或者-Rd代表選自以下的取代基團(tuán)Q院基、院氧基-Ch-院基、C丄環(huán)烷基、C3—7-環(huán)烷基-C卜6-烷基、羥氟烷基、節(jié)基5_Rf代表C卜6_烷基、羥基-C卜6_烷基、(V6_烷氧基_(V6_烷基、C卜6_氟烷基；-R2、R7和Rs如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第六組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們11-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪基(pip6razine)、八氫吡咯并吡嗪基、二氮雜雙環(huán)庚基、六氫吡咯并吡咯基，其任選地用一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、異丙基、甲基丙基、羥甲基、羥乙基、羥基(甲基)丙基、羥基(甲基)丁基、氟甲基、氟乙基、芐基；&、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第七組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪_1_基、3，3_二甲基哌嗪-1-基、順_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、4-(2_羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基哌嗪-1-基、4-節(jié)基哌嗪-l-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5_異丙基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-異丙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羥基-乙基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(節(jié)基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羥基-甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基；&、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第八組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪基、八氫吡咯并吡嗪基(octa_hydro_pyrrolo_pyrazinyle)、二氮雜雙環(huán)庚基(diaza-bicyclo-h印tyle)、六氫卩比咯并吡咯基(hexa-hydro-pyrrolo-pyrrolyle)，其任選地用一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲基丙基、羥乙基、羥基(甲基)丙基、羥基(甲基)丁基、氟乙基、芐基；&、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第九組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪_1_基、3，3_二甲基哌嗪-1-基、順_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、4-(2_羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基哌嗪-1-基、4-節(jié)基哌嗪-l-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5_異丙基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-異丙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羥基-乙基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(節(jié)基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基；尺2、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-A代表(V廠亞烷基；-B代表(V廠亞烷基；-L代表任選地用兩個(gè)基團(tuán)Re2取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此可以是相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；-Rf代表C卜6_烷基；-兩個(gè)基團(tuán)與攜帶它們的碳原子一起形成吖丁啶、吡咯烷、哌啶或嗎啉；_12、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十一組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表二氮雜_螺十一烷基、氧雜_二氮雜_螺十一烷基；_12、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十二組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表2，9_二氮雜螺[5.5]i^—烷_9_基、1_氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基；_12、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十三組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-A代表(V廠亞烷基；-B代表(V廠亞烷基；-L代表任選地用基團(tuán)Rel和Rd取代的碳原子；-Rd代表氫原子；-Rel代表基團(tuán)-NR4R5或者環(huán)狀單胺；-R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫原子或者C卜6烷基丄3—7-環(huán)烷基丄3—7-環(huán)烷基-(V6-烷基；-尺2、尺7和尺8如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十四組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表吡咯烷或哌啶，其被吡咯烷取代；尺2、尺7和尺8如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十五組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表(R，S)_3_[吡咯烷_1_基]_吡咯烷_1_基或4_(吡咯烷-l-基)-哌啶-l-基；&、17和18如上所定義。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十六組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們，-R2代表苯基、3-氟-苯基、4_氟-苯基、3，4_二氟-苯基、3，5_二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪_1_基、3，3_二13甲基哌嗪-I-基、順_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪-1-基、4-(2_羥基乙基)哌嗪-1-基、4_(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4_異丙基哌嗪-1-基、4_環(huán)丙基哌嗪-1-基、4_節(jié)基哌嗪-l-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-l-基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5_異丙基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-異丙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羥基-乙基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-(節(jié)基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羥基甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基；-R7和R8彼此獨(dú)立地代表氫原子或甲基基團(tuán)。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十七組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們，-R2代表苯基、3-氟-苯基、4_氟-苯基、3，4_二氟-苯基、3，5_二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基_哌嗪_1_基、3，3_二甲基_哌嗪-1-基、順_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基哌嗪-1-基、4-節(jié)基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1_基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基、5_異丙基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5_甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-異丙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羥基-乙基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(節(jié)基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基；-R7和R8彼此獨(dú)立地代表氫原子或甲基基團(tuán)。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十八組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們_12代表4-氟-苯基；-由^4-卜8-形成的環(huán)胺代表2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基；-尺7和18代表氫原子。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，第十九組化合物由這樣的化合物構(gòu)成，對(duì)于它們-R2代表4-氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5_二甲基-苯基、3，5_二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表(R，S)_3_[吡咯烷_1_基]_吡咯烷_1_基或4_(吡咯烷-l-基)-哌啶-l-基；_17和18代表氫原子。在本發(fā)明目的通式(I)化合物中，特別地可以提到以下化合物22嗪；6嗪；62-b]噠嗪2乙醇；噠嗪；2-2-2-:l，2-b]噠ft2-2_b]噠嗪；2-嗪；嗪；噠嗪；并[l，2_b]6-6-1-嗪-1-基}-4-嗪-1-基}-2-:l，2-b]噠K6-咪唑并[1，224-氟苯基)-6-哌嗪-l-基-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基-哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠(順式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；4-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1_基}4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-苯基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]4-異丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；3-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7，8-二甲基-3-噠嗪-4-基-咪唑并3，5-二甲基苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，3，4-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠3，5-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠3，5-二氯苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]3，5-二(三氟甲基)苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑噠嗪；4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4-節(jié)基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；4_[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌2-甲基-丙-2-醇；4_[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌2-甲基-丁-2-醇；4-氟苯基)-6-(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-3-噠嗪-4-基咪唑并(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-b]噠嗪；5-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-(lS，4S)-2，155_二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙醇；2_(4-氟苯基)-6-(5-異丙基(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)一3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基_3_噠嗪_4_基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_噠嗪_4_基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2-{5-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基_咪唑并[l，2_b]噠嗪_6-基]_六氫吡咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基)乙醇；2-(4-氟苯基)-6-(5-節(jié)基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)3_噠嗪_4_基咪唑并[l，2-b]噠嗪；9-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]_2，9_二氮雜螺十一烷;9-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;6-[l，3']二吡咯烷基-l'-基-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4_吡咯烷_1_基-哌啶_1_基)_咪唑并[1，2_b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氟苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-{4-[2_(4-氟苯基)_3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪_6_基]哌嗪-2_基}甲醇；(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6_(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_2_苯基_3_噠嗪_4_基-咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_噠嗪_4_基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_3_噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；162-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-(5_甲基-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯_2(1H)-基)_3_噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪。本發(fā)明的目的還是本發(fā)明式(I)化合物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)在下面方案1中描述的一般方法制備通式(I)化合物?！愕兀缭诜桨竘中說明，通式(I)的6-氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定義)可以由通式(IIa)的(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中&、R7和R8如上面所定義和Xe代表離去基團(tuán)如鹵素)通過用通式(lib)胺(其中A、L和B如上面所定義)的處理進(jìn)行制備。這種反應(yīng)可以通過加熱在極性溶劑(例如戊醇或二甲亞砜)中的反應(yīng)物來進(jìn)行。通式(I)的6-氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義)還可以通過通式(Ilia)的噠嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定義)和通式(IIIb)的2-溴代-2-(噠嗪-4-基)乙_1_酮衍生物(其中&如上面所定義)之間的縮合進(jìn)行制備。這種反應(yīng)可以通過加熱在極性溶劑(例如脂族醇，如乙醇或丁醇)中的反應(yīng)物來進(jìn)行。方案117<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>通式(I)的6-氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義)可以選擇性地由通式(IVa)的2-溴代_3_(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中A、L、B、17和18如上面所定義)通過在Stille或者Suzuki條件下和通式(IVb)芳基衍生物(其中&如上面所定義，M代表三烷基甲錫烷基(trialkylsta皿yle)，最通常為三丁基甲錫烷基或者二羥基硼基或者二烷氧基硼基(dialkyloxyboryle)，最通常為4，4，5，5_四甲基-1，3，3，2_二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基(4，4，5，5_t6tram6thyl_l，3，3，2_dioxaborolan_2_yle))之間的金屬催化(m6tallocatalys6e)偶合(couplage)進(jìn)行制備。根據(jù)Stille方法的偶合例如通過在催化劑(如，四(三苯基膦)鈀、碘化亞銅)存在下在溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中加熱來進(jìn)行。根據(jù)Suzuki方法的偶合，例如通過在催化劑(如l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵_二氯化鈀)和無機(jī)堿(如碳酸銫)存在下在溶劑混合物(如二噁烷(dioxane)和水)中加熱來進(jìn)行。方案2(I)通式(I)的6-氨基-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物可以由通式(V)的6-氨基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物分兩步進(jìn)行制備，其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定義。因此，通式(V)的6-氨基咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物與噠嗪和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的反應(yīng)生成通式(VI)衍生物(其中R2、A、L、B、R7和Rs如上面所定義)。通式(VI)衍生物然后使用鄰-四氯苯醌在溶劑(如甲苯)中進(jìn)行氧化以得到通式(I)的6-氨基-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物。在某些情況下，其中由N、L、A和B形成的胺包含第二種仲或叔胺的通式(1)6-氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物可以分別根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法由相應(yīng)的伯或仲胺通過烷基化或胺-還原(amino-r6duction)進(jìn)行制備。前體的合成方案3NIBNIBAILN.NNIBAIL19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(vn)(nib)(IIa)通式(IIa)的3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中12、17、18和X6如上面所定義)可以通過在通式(VII)的噠嗪-3-基胺衍生物(其中R7和R8如上面所定義和X6代表離去基團(tuán))和通式(nib)2-溴代-2-(噠嗪-4-基)乙-i-酮衍生物(其中R2如上面所定義)之間的縮合反應(yīng)進(jìn)行制備。該反應(yīng)可以通過加熱在極性溶劑(如脂族醇，例如乙醇或者丁醇)中的反應(yīng)物來進(jìn)行。方案4(IIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>通式(IIa)的3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中R2、R7、Rs和Xe如上面所定義)，同樣地，可以由通式(VIII)咪唑并[l，2-b]噠嗪(其中HR7和R8如上面所定義)的衍生物分兩步進(jìn)行制備。因此，通式(VIII)的咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物與噠嗪和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的反應(yīng)生成通式(IX)衍生物(其中Xe、I^、R7和R8如上面所定義)。通式(IX)衍生物然后使用鄰-四氯苯醌在溶劑(如甲苯)中進(jìn)行氧化以得到通式(IIa)的3-(噠嗪_4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物。通式(Ilia)的噠嗪衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上面所定義)或通式(V)的6-氨基咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物可以通過文獻(xiàn)DE-2737542和DE-3542661中所描述的方法或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似的方法制備。方案5POBr3Br卿(IVa)通式(IVa)2-溴代-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定義)可以由通式(幻3-氨基-6-鹵代噠嗪的衍生物(其中Xe、R7和Rs如上面所定義)分五步進(jìn)行制備。因此，通式(X)3-氨基-6-鹵代噠嗪衍生物的烷基化可以通過加熱使用2-溴21代_醋酸烷基酯(如2-溴代醋酸乙基酯)在極性溶劑(如乙醇)中得到通式(XI)氫溴化物(其中Xe、R7和Rs如上面所定義)。通式(XI)氫溴化物在溴氧化磷的存在下通過加熱在質(zhì)子惰性溶劑(如甲苯)中環(huán)化(cyclis6)，以得到通式(XII)6-鹵代-2-溴代-咪唑并[l，2_b]噠嗪的衍生物(其中X6、R7和Rs如上面所定義)。然后，通過加熱將其與通式(lib)胺(其中A、L和B如上面所定義)進(jìn)行處理，用以得到通式(XIII)結(jié)構(gòu)的6-氨基-2-溴代-咪唑并[1，2-b]噠嗪(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定義)。該衍生物與噠嗪和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)進(jìn)行處理，生成通式(XIV)衍生物(其中A、L、B、R7和Rs如上面所定義)。最后，通式(XIV)衍生物通過使用鄰-四氯苯醌在溶劑(如甲苯)中進(jìn)行氧化以得到通式(IVa)的6-氨基-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物。在本文中，"離去基團(tuán)"理解為可以容易通過使異裂鍵斷裂從分子裂開并帶走電子對(duì)的基團(tuán)。這種基團(tuán)因此可以在例如取代反應(yīng)期間容易地用另一種基團(tuán)替換。這樣的離去基團(tuán)是，例如鹵素或者活化羥基，如甲磺酰基、甲苯磺?；?、三氟甲基磺酸根、乙?；鹊?。離去基團(tuán)的實(shí)例和制備它們的參考文獻(xiàn)給在"AdvancesinOrganicChemistry",J.March,第3版，WileyInterscience，第310-316頁(yè)中給出。保護(hù)某對(duì)于如上面所定義的通式(I)或(Ilia)的化合物和在基團(tuán)N-A-L-B包含伯或者仲胺官能的情況下，該官能可以任選地在合成期間用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的保護(hù)基(例如芐基或者叔_丁氧基羰基)進(jìn)行保護(hù)。根據(jù)所描述的方法在最終的根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常條件的保護(hù)基去保護(hù)的附加步驟之后獲得如上面所定義的一般結(jié)構(gòu)(I)的產(chǎn)物。下述實(shí)施例描述了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的并且僅僅舉例說明本發(fā)明。舉例說明的化合物的編號(hào)參照在下表中給出的編號(hào)，該表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。實(shí)施例l(化合物30):6_(5-節(jié)基-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪步驟l.1.4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基]-4H-噠嗪-l-羧酸乙酯22向1(TC的3.00g(12.lmmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_b]噠嗪(CAS編號(hào)244081-70-7)和4.40ml(60.6,1)噠嗪在40mL二氯甲烷中的溶液在30分鐘內(nèi)滴加2.90ml(30.3mmo1)氯甲酸乙酯。l(TC繼續(xù)攪拌介質(zhì)1小時(shí)，然后在攪拌下放置3小時(shí)。然后，將其傾倒在冰水中，并使用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮溶劑。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到2.3g包含產(chǎn)物的橙色泡沫物，其純度足以用于下步使用。力NMR(CDC13)S:7.9(m，lH);7.5-7.6(m，2H);7.0-7.2(m，5H);6.75(m，lH);5.9(2m，lH);5.0-4.8(2m，約2H);4.35(m，>2H);1.35(m，>3H)ppm。步驟1.2.6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪向2.30g(5.75mmol)如上一步驟得到的產(chǎn)物溶解在30ml甲苯中，加入1.66g(6.33mmol)鄰-四氯苯醌在甲苯中的溶液。所述反應(yīng)介質(zhì)室溫?cái)嚢?0分鐘，然后傾倒入2N碳酸鈉水溶液中。將產(chǎn)物使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到1.0g白色固體。力NMR(CDC13)S:9.35(d，lH);9.25(d，lH);7.95(d，lH);7.85(d，lH);7.55(m，2H);7.0-7.2(m，3H)卯m。步驟1.3.6-(5-節(jié)基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)_2_(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>向0.90g(2.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪和1.7g(8.3mmol)5-節(jié)基-八氫-吡咯并[3，4_c]吡咯在15ml戊醇中的混合物被在封閉管(tubescel16)中在15(TC情況下加熱18小時(shí)。所述反應(yīng)介質(zhì)傾倒入IN鹽酸水溶液中，水相使用乙酸乙酯洗滌。然后，水相使用含水碳酸鈉進(jìn)行堿化，使用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到1.2g呈無定形白色泡沫形式(sousformede力NMR(CDC13)S:9.60(d，lH);9.10(d，lH);7.75(m，lH);7.70(d，lH);7.5(m，2H);7.2(m，5H);6.80(d，lH);3.6-3.7(m，2H);3.50(s，2H);3.3(m，2H);2.9(m，2H);2.4-2.7(d，1H)卯m。實(shí)施例2(化合物26):2-(4-氟苯基)_6_(六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(lH)-基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在包含50%水分的鈀碳(palladium-on-charcoal)(10%)存在下，1.2g(2.4mmo1)6-(5-芐基-六氫吡咯并[3，4_c]吡咯-2(1H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪和2.3g(36mmo1)甲酸銨(formiated'ammonium)在40ml甲醇中的混合物被加熱回流2小時(shí)。所述反應(yīng)介質(zhì)在減壓下濃縮，所述殘留物使用二氯甲烷收集，使用水洗滌。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用甲醇和二氯甲烷(10/90)混合物洗提，以得到0.60g白色固體。熔點(diǎn)130-135。C力NMR(CDC13)S:9.75(d，lH);9.20(d，lH);7.8(m，2H);7.60(m，2H);7.5(m，2H);7.1(m，2H);6.80(d，lH);3.7(m，2H);3.40(dd，2H);3.2(m，2H);2.8-3.1(m，4H);2.7(寬單峰)ppm。實(shí)施例3(化合物12):2-(4-氟苯某)-6-(4-異丙某哌嗪_1_基)_7，8_二甲基-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪meringueblancheamorphe)的固體。步驟3.1.6-氯-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-咪唑并[l，2_b]噠嗪13.0g(82.5mmo1)6_氯_4，5_二甲基-魅嗪_3_基胺和23.2g(107mmo1)2-溴代-1-(4-氟苯基)_乙酮在130ml乙醇中的混合物加熱回流16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使用氯仿收集殘留物，使用氨水稀釋溶液洗滌。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將得到的棕色固體在丙酮中磨碎(tritur6)，在過濾和干燥后得到19.2g米色的粉末。熔點(diǎn)172-174"力NMR(CDC13)S:8.10(s，lH);8.00(假dd，1H);7.15(假t，1H);2.70(s，3H);2.4(s，3H)卯m。步驟3.2.4-(6_氯-2_(4_氟苯基)_7，8_二甲基_咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]4H-噠嗪-1-羧酸乙酯在1(TC情況下，9.00g(32.6mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪和11.9ml(163mmo1)噠嗪在160ml二氯甲烷中的懸浮液中滴加7.8ml(82mmo1)氯甲酸乙酯。在l(TC情況下，繼續(xù)攪拌所述介質(zhì)介質(zhì)1小時(shí)，然后在攪拌下放置3小時(shí)。然后，將其傾倒在冰水中，并使用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。使用水多次清洗后，將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮溶劑。然后將黑色殘留物溶解于二氯甲烷中，在動(dòng)物炭(noiranimal)存在下攪拌，在Bilchner漏斗過濾和減壓蒸發(fā)溶劑后得到深褐色固體。使用中性氧化鋁柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用二氯甲烷和石油醚(80/20)混合物洗提，在乙醚中結(jié)晶并干燥后得到11.5g白色粉末。熔點(diǎn)l59-161°C力NMR(CDC13)S:7.65(m，2H);7.1—7.25(m，3H);6.8(m，lH);5.0(m，lH);4.90(m，1H);4.45(q，2H);2.70(s，3H);2.45(s，3H);1.40(m，3H)ppm。步驟3.3.6-氯-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-3-噠嗪-4-基-咪唑并[l，2_b]噠嗪將11.5g(5.6mmol)4-[6-氯-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-咪唑并[l，2_b]噠嗪_3-基]_4H-噠嗪-1-羧酸乙酯溶于300ml甲苯和約50ml氯仿中。在劇烈攪拌下分批添加7.3g(30mmo1)鄰-四氯苯醌。所述反應(yīng)介質(zhì)室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾倒入2N碳酸鈉水溶液中。將產(chǎn)物使用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離得到的黑色固體，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.2/2/98)混合物洗提，以得到6.0g米色粉末。熔點(diǎn)276-278。C4NMR(CDC13)S:9.40(d，lH);9.30(dd，lH);7.95(dd，lH);7.65(m，2H);7.15(pt，2H);2.80(s，3H);2.50(s，3H)ppm。步驟3.4.2-(4_氟苯基)-6_(4_異丙基哌嗪_1_基)_7，8_二甲基_3_噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪將0.40g(1.1,1)6-氯-2-(4-氟苯基)_7，8_二甲基_3_噠嗪+基-咪唑并[1，2-b]噠嗪、0.16ml(l.lmmol三乙胺)和0.29g(2.3mmo1)1-異丙基哌嗪在4ml戊醇中的混合物使用微波加熱至180°C(300w)6小時(shí)。26所述反應(yīng)介質(zhì)傾倒入IN鹽酸水溶液中，水相使用乙酸乙酯清洗。然后，水相使用氨水進(jìn)行堿化，使用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離得到的棕色固體，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.3/3/97)混合物洗提，以得到0.39g白色固體。熔點(diǎn)222_224°C丄HNMR(CDC13)S:9.50(d，lH);9.20(d，lH);7.90(dd，lH);7.75(m，lH);7.5(m，2H);7.15(pt，2H);3.2(m，4H);2.75(m，5H);2.65(s，3H);2.50(s，3H);1.15(d，6H)ppm。實(shí)施例4(化合物19):2-(4-氟苯基)_6_(4-芐基哌嗪_1_基)_3_(噠嗪_4_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪48.9g(278mmol)l-節(jié)基哌嗪和12.0g(92.6mmo1)3_氨基_6_氯噠嗪被加熱至160°Cl小時(shí)。將所得到的棕色油狀物傾倒入500ml碳酸氫鈉水溶液中，使用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。干燥有機(jī)相，然后減壓濃縮。所得到的油狀物在乙醚中磨碎，在過濾和干燥后分離得到20.5g固體。NMR(CDC13)S:7.45-7.65(m，6H);7.20(s，lH);5.5(寬的未分峰，2H);3.80(s，2H);3.60-3.75(m，4H);2.80-2.85(m，4H)ppm。步驟4.2.1-(4-氟_苯基)-2-噠嗪_4_基_乙酮在氬氣下將1.88g(20.0mmol)4-甲基噠嗪和3.36g(20.Ommol)4_氟苯甲酸乙酯在50ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至(TC，然后滴加20.Oml(40.Ommol)2M六甲基二硅氮烷鈉(hexamethyldisilazanedesodium)在四氫呋喃(THF)中的溶液。添加后，溫度回至室溫，同時(shí)觀察到反應(yīng)介質(zhì)的逐步建立。在1小時(shí)后，將所述混合物傾倒入氯化銨水溶液中，使用、N3-基胺步驟4.1.6-(4-芐基哌嗪l-基)-噠嗪乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下過濾和濃縮，得到橙紅色固體。回流下將其磨碎于80ml包含幾ml異丙醇的雙-異丙醚(6therdi-isopropylique)中，冷卻至Ot:后通過過濾分離固體。在干燥后分離得到3.35g淡黃色粉末。力NMR(CDC13)S:9.20(m，2H);8.10(dd，2H);7.50(dd，2H);7.2(d，2H);4.35(s，2H)ppm。步驟4.3.2-溴代-1-(4-氟苯基)_2_噠嗪_4_基_乙酮將1.02g(4.70咖01)1-(4-氟苯基)-2-噠嗪-4-基-乙酮在20ml乙酸中的溶液中加入0.70g(5.2mmo1)乙酸鈉，然后滴加0.26ml(5.2mmo1)溴在幾ml乙酸中的溶液(輕微發(fā)熱)。室溫30分鐘后，冷卻反應(yīng)介質(zhì)，加入60ml水。使用乙醚萃取產(chǎn)物。冷卻有機(jī)相，使用碳酸氫鈉水溶液洗，使用硫酸鈉干燥并過濾。所述溶液(約50ml)被快速用于下面的合成中。步驟4.4.6-(4-芐基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪在1.30g(4.41mmol)6-(4-節(jié)基哌嗪-l-基)-噠嗪-3-基胺在50ml丁醇中的溶液中小心加入前面得到的2-溴代-1-(4-氟苯基)-2-噠嗪-4-基-乙酮的醚性溶液(solution6th6r6e)(約50ml)。通過蒸餾分離乙醚，攪拌混合物至回流多于1小時(shí)。冷卻后，將混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，使用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，減壓濃縮所述溶液。使用3N鹽酸水溶液收集棕色油狀物，所述溶液使用乙醚洗，通過氨水堿化。使用氯仿萃取產(chǎn)物，將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下過濾和濃縮。使用硅膠色譜分離得到1.6g棕色泡沫，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.7/7/93)混合物洗提，以得到0.6g黃色固體。熔點(diǎn)198-201°C力NMR(CDC13)S:9.55(d，lH);9.20(d，lH);7.85(d，lH);7.75(m，lH);7.60(m，2H);7.35(m，5H);7.1(m，2H);7.O(m，lH);3.6(m，6H);3.50(s，2H);2.6(m，4H)ppm。實(shí)施例5(化合物1):2-(4-氟苯基)-6-(哌嗪-1-基)-3-(噠嗪-4-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪0.40g(0.86,1)6_(4_節(jié)基-哌嗪+基)_2_(4_氟苯基)_3_(魅嗪+基)咪唑并[l，2-b]魅嗪、0.81g(13mmo1)甲酸銨(formiated'ammonium)和0.5g包含50X水分的鈀碳(palladium-on-charcoal)(10%)在60ml甲醇中的混合物被攪拌加熱回流15分鐘。然后，通過減壓蒸餾去除溶劑，使用3N鹽酸水溶液收集得到的殘留物，所述溶液使用乙醚洗，通過氨水堿化。使用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下過濾和濃縮。使用硅膠色譜分離得到O.27g黃色固體，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(1/10/90)混合物洗提，以得到0.15g黃色固體。所述黃色固體在25ml乙腈中回流重結(jié)晶，加入丁醇直至加溶(solubilit6)。過濾和干燥后分離得到O.llg固體。熔點(diǎn)240-246。C力NMR(CDC13)S:9.60(d，lH);9.20(dd，lH);7.85(d，lH);7.75(m，lH);7.60(m，2H);6.95-7.15(m，3H);3.55(m，4H);3.05(m，4H);2.1(sl，1H)ppm。實(shí)施例6(化合物11):2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-3-(噠嗪-4-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪向0.26g(0.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪和0.66g(3.2,1)1-異丙基-哌嗪在6ml戊醇中的混合物被在封閉管(tubescel16)加熱至13(TC10小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使用二氯甲烷收集殘留物，將有機(jī)相使用碳酸氫鈉水溶液洗。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(2/4/96)混合物洗提，在二異丙醚中結(jié)晶和干燥后得到O.25g米色固體。熔點(diǎn)172-174"1H畫R(DMSOd6)S:9.30(d，lH);9.25(d，lH);8.OO(d，lH);7.90(dd，lH);7.55(m，2H);7.35(d，lH);7.20(pseudot，2H);3.45(m，4H);2.65(m，lH);2.55(m，4H);1.00(d，6H)卯m。實(shí)施例7(化合物2):2-(4-氟苯基)_6_((R)_3_甲基-哌嗪_1_基)_3_(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪向0.26g(0.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪和0.32g(3.2mmol)(R)_3_甲基-哌嗪在4ml戊醇中的混合物被在封閉管(tubescel16)加熱至130°C32小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使用二氯甲烷收集殘留物，將有機(jī)相使用碳酸氫鈉水溶液洗。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(2/4/96)混合物洗提，在二異丙醚中結(jié)晶和干燥后得到O.24g米色固體。熔點(diǎn)162-164。C[Alpha]D=_7.9°(c=0.44，MeOH)4畫R(DMSOd6)S:9.35(d，lH);9.25(d，lH);7.95(d，lH);7.85(dd，lH);7.55(m，2H);7.35(d，lH);7.25(pseudot，2H);3.95(m，2H);2.65—3.05(m，5H);1.00(d，3H)ppm實(shí)施例8(化合物6):2-{4-「2-(4-氟苯某)_3_噠嗪_4_某咪唑并[l，2_b]噠嗪_6-基]哌嗪-1-基)乙醇向0.26g(0.8mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪和O.425g(3.2mmol)2-羥基-乙基-哌嗪在4ml戊醇中的混合物被在封閉管(tubescel16)加熱至130°C32小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使用二氯甲烷收集殘留物，將有機(jī)相使用碳酸氫鈉水溶液洗。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(2/4/96)混合物洗提，在二異丙醚中結(jié)晶和干燥后得到O.29g米色固體。熔點(diǎn)200-202。C力匪R(DMSOd6)S:9.35(d，lH);9.25(d，lH);8.00(d，lH);7.90(dd，1H);7.55(m，2H);7.35(d，lH);7.25(pseudot，2H);4.45(t，lH);3.4_3.6(m，6H);2.35-2.65(m，>6H)ppm。實(shí)施例9(化合物8):2-(4-氟苯某)_6_(2-氟乙某)哌嗪-l-基)-3-(噠嗪-4-基)-咪唑并[1，2-b]-噠嗪30將O.35g(1.07mmol)6-氯-2-(4-氟苯基)-3-(噠嗪-4-基)-咪唑并[l，2_b]噠嗪、0.441ml(2.15mmol)2-氟乙基哌嗪二鹽酸鹽和0.75ml(5.4mmo1)三乙胺在4ml二甲基亞砜中的混合物使用微波加熱至85t:1小時(shí)。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.5/5/95)混合物洗提，在乙腈中結(jié)晶和干燥后得到O.17g棕色粉末。熔點(diǎn)177-179t:4NMR(DMSOd6)S:9.60(d，lH);9.20(d，lH);7.85(d，lH);7.00(dd，lH);7.60(m，2H);7.15(pseudot，2H);7.00(d，lH);4.75(m，lH);4.60(m，lH);3.6(m，4H);2.85-2.75(m，5H)ppm。實(shí)施例10(化合物9):2-苯某-6-(4-異丙某哌嗪_1_某)_3_(噠嗪_4_某)咪唑并[1，2-b]噠嗪步驟10.1.4-[6-氯-2-苯基-咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基]_4H_噠嗪_1_羧酸乙酯向8。C的25.2g(109mmol)6-氯代_2_苯基-咪唑并[l，2_b]噠嗪和39.8ml(548mmo1)噠嗪在550mL二氯甲烷中的溶液在30分鐘內(nèi)滴加26.2ml(30.3mmo1)氯甲酸乙酯。l(TC繼續(xù)攪拌介質(zhì)l小時(shí)，然后在攪拌下再放置l小時(shí)。冷卻介質(zhì)至『C，15分鐘內(nèi)加入14.9ml(273mmo1)噠嗪和13.lml(137mmo1)氯甲酸乙酯。攪拌下放置反應(yīng)至室溫l小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使用1L乙酸乙酯收集殘留物。使用飽和碳酸氫鈉溶液洗有機(jī)相，然后使用水洗有機(jī)相。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮溶劑。使用中性氧化鋁柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氯仿和環(huán)己烷(6/4)混合物洗提，得到35g橙色固體，將其在250ml乙醚中結(jié)晶得到30.lg米色固體。熔點(diǎn)126-131。C力NMR(DMS0d6)S:8.30(d，lH);7.4(d，lH);7.4—7.6(m，7H);7.2(d，lH);6.95(d，1H);5.1(m，2H);4.3(q，2H);1.33(t，3H)ppm。步驟10.2.6-氯-2-苯基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪將22.3g(58.4mmol)4-[6-氯-2-苯基-咪唑并[l，2_b]魅嗪-3-基]-4H-魅嗪-l-羧酸乙酯溶于450ml氯仿，分批添加15.lg(61.3mmo1)鄰_四氯苯醌。所述反應(yīng)介質(zhì)室溫?cái)嚢?0分鐘，然后傾倒入2N碳酸鈉水溶液中。將產(chǎn)物使用氯仿進(jìn)行萃取。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。在熱的80ml異丙醇和60ml二-異丙醚混合物中結(jié)晶所述深米色殘留物，通過過濾和干燥冷卻分離后得到12.8g米色粉末。熔點(diǎn)200-207。C力NMR(CDC13)S:9.40(s，lH);9.30(d，lH);8.05(d，lH);7.90(m，lH);7.65(m，2H);7.45(m，3H);7.25(m，1H)ppm。步驟10.3.2-苯基-6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪向0.45g(1.5mmol)6-氯-2-苯基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪和0.38g(2.9mmo1)1-異丙基-噠嗪在6ml戊醇中的混合物被在封閉管(tubesce116)中加熱至15(TC2天。冷卻所述混合物，將其傾倒入1N鹽酸水溶液中。使用乙醚洗滌該溶液，并使用碳酸鈉水溶液堿化。使用二氯甲烷萃取所述產(chǎn)物，將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，在減壓下過濾和濃縮。得到棕色油狀物，使用硅膠柱色譜分離產(chǎn)物，其中使用氨、甲醇和二氯甲烷(0.4/4/96)混合物洗提，得到0.50g固體。所述固體在30ml乙醚中重結(jié)晶。在過濾和干燥后分離得到0.29g白色固體。熔點(diǎn)154-156°C324NMR(DMS0d6)S:9.35(d，lH);9.30(d，lH);8.05(d，lH);7.95(dd，lH);7.60(m，2H);7.4(m，4H);3.50(m，4H);2.70(m，lH);2.60(m，4H);1.00(d，6H)ppm。實(shí)施例ll(化合物18):2-(4-氟苯基)-6-(4-環(huán)丙基哌嗪_1_基)_3_(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪在反應(yīng)器中，將0.15ml乙酸禾P0.32ml(1.6mmo1)(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(1-6thoxycyclopropoxy)trim6thylsilane)力口入3ml甲醇中的0.lOg(O.27mmol)2-(4-氟苯基)-6-(哌嗪-l-基)-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪中。然后，加入1.2ml(1.2mmo1)氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的摩爾溶液(solutionmolairedecyanoborohydruredesodiumdanslet6trahydrofurane)。攬摔15分鐘后，將混合物在5(TC加熱2小時(shí)。冷卻后，使用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，使用疏水柱(cartouchehydrophobe)過濾有機(jī)相，減壓濃縮。使用硅膠柱色譜分離殘留物，得到0.064g產(chǎn)物。將其在二-異丙醚中結(jié)晶，干燥后得到0.053g淺黃色晶體。熔點(diǎn)206-209°C4畫R(DMS0d6)S:9.35(s，lH);9.30(d，lH);8.05(d，lH);7.90(dd，lH);7.60(m，2H);7.40(d，lH);7.25(pseudot，2H);3.45(m，4H);2.70(m，4H);1.70(m，lH);0.45(m，2H);0.35(m，2H)ppm。實(shí)施例12(化合物36):2-(3，5_二氟苯基)_3_(噠嗪_4_基)_6_(4-吡咯烷_1_基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪步驟12.1.6-氨基-3-氯-l-(乙氧基羰基甲基)_噠嗪-1-鎗溴化物33將25.6g(198mmol)6-氯代-2-苯基-咪唑并[l，2_b]噠嗪在230ml熱乙醇中的混合物使用34.0g(206mmo1)溴代乙酸乙酯進(jìn)行處理。然后，加熱回流24小時(shí)，冷卻混合物，通過過濾分離晶體。干燥后分離得到36.6g產(chǎn)物。通過減壓蒸發(fā)溶劑，在乙醇中重結(jié)晶，另外分離得到7.lg。力NMR(DMS0d6)S:9.8(寬單峰，1H);9.4(broadsignal,1H);8.0(d，lH);7.7(d，lH);5.3(s，lH);4.1(d，2H);1.2(t，3H)ppm。步驟12.2.2-溴-6-氯-咪唑并[l，2_b]噠嗪和2，6_二溴-咪唑并[l，2_b]噠嗪將20g(65mmol)6_氨基_3_氯_1_(乙氧基羰基甲基)_噠嗪_1_鎗溴化物和63g氧溴化磷在50ml甲苯中的混合物被在16(TC加熱3小時(shí)。然后將混合物傾倒入冰水(300ml)中。攪拌后，將固體通過過濾分離，然后通過使用硅膠柱色譜純化，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分離得到兩種產(chǎn)物的混合物8.05g，并用于下面的合成中。步驟12.3.2-溴-6-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-咪唑并[l，2_b]噠嗪將1.42g(5.1,1)前面步驟中得到的混合物和2.42g(15.7,1)4_吡咯烷-l-基-哌啶在15ml丁醇中的混合物在封閉的管中使用微波18(TC加熱5小時(shí)。減壓蒸發(fā)去除溶劑，使用硅膠柱色譜處理殘留物，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分離得到1.58g產(chǎn)物。力NMR(CDC13)S:7.6(d+s，2H);6.8(d，lH);4.05(m，2H);3.0(m，2H);2.6(m，4H);2.2(m，lH);2.0(m，2H);1.8(m，4H);1.6(m，2H)卯m步驟12.4.4-[2-溴-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪_3-基]4H-噠嗪-1-羧酸乙酯34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在冰浴冷卻下，向1.68g(4.8mmo1)2_溴_6_(4_吡咯烷_1_基-哌啶_1_基)_咪唑并[l，2-b]噠嗪和1.92g(24mmo1)的噠嗪在25ml氯仿中的混合物中在5分鐘內(nèi)滴加1.3g(12mmo1)氯甲酸乙酯。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后使用二氯甲烷稀釋，接著使用碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液，然后使用飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，額外添加硅膠后減壓濃縮。所述蒸發(fā)殘留物是設(shè)置在硅膠柱上，所述產(chǎn)物使用硅膠柱色譜純化，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分離得到1.93g足以用于下面合成的產(chǎn)物。力NMR(CDC13)S:7.5(d，lH);7.3(m);6.8(m，2H);4.8(m，lH);4.7(m，lH);4.3(q，2H);3.95(m，2H);2.9(m，2H);2.5(m，4H);2.2(m，lH);1.9(m，2H);1.8(m，4H);1.5(m，4H);1.3(t，3H)ppm。步驟12.5.2-溴-3-噠嗪-4-基_6_(4_吡咯烷_1_基-哌啶_1_基)_咪唑并噠嗪向0.16g(0.32mmol)4-[2-溴-6-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]4H-噠嗪-1-羧酸乙酯在4ml氯仿中的混合物中加入0.101g(0.4lmmo1)鄰_四氯苯醌在lml甲苯中的溶液。室溫?cái)嚢杷龌旌衔?小時(shí)，然后使用40ml二氯甲烷稀釋。使用2ml2N碳酸鈉水溶液洗滌該溶液，然后使用飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液。將有機(jī)相使用硫酸鈉干燥，額外添加硅膠后減壓濃縮。所述殘留物的蒸發(fā)是設(shè)置在硅膠柱上，所述產(chǎn)物使用硅膠柱色譜純化，其中使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分離得到0.080g產(chǎn)物。力NMR(CDC13)S:9.95(d，lH);9.29(d，lH);8.15(dd，lH);7.60(d，lH);6.85(d，1H);4.1(m，2H);3.7(m，2H);2.7(m，4H);2.3(m，lH);2.0(m，2H);1.8(m，4H);1.7(m，2H)ppm。步驟12.6.2-(3，5_二氟苯基)_3_(噠嗪_4_基)_6_(4-吡咯烷_1_基哌啶_1_基)咪唑并[1，2-b]噠嗪(0.21mmol)2_溴_3_噠嗪_4_基_6_(4_妣咯烷_1_基_哌啶_1_基)_咪唑并[l，2-b]噠嗪、0.014g(0.02mmol)l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀和0.043g(0.27mmol)3，5-二氟苯基硼酸的混合物以及2M碳酸銫水溶液在2ml二噁烷(dioxane)中的水溶液被使用微波在12(TC加熱20分鐘。然后在管中注入1ml飽和氯化鈉水溶液和4ml乙酸乙酯。攪拌后，通過洗滌(seringue)和通過硫酸鈉柱(cartouche)除去有機(jī)相。溶液被直接注入硅膠柱，通過色譜分離法使用0至10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗提。分離得到0.037g產(chǎn)物。丄HNMR(CDC13)S:9.6(m，lH);9.2(d，lH);7.8(m，2H);7.2(m，2H);7.05(d，lH);6.9(m，lH);4.10(m，2H);3.1(m，2H);2.7(m，4H);2.35(m，lH);2.1(m，2H);1.9(m，4H);1.7(m，2H)ppm。下面的表1舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在該表中-"熔點(diǎn)t:"欄以攝氏溫度給出產(chǎn)物的熔點(diǎn)。"N.D"表示沒有測(cè)定熔點(diǎn)，-"LC-MS或(MS)"欄給出產(chǎn)物通過在AgilentLC-MSD離子阱儀器上以正ESI模式進(jìn)行的LC-MS(液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用)或者通過在AutospecM儀器(EBE)上的MS(質(zhì)譜)使用DCI-NH3技術(shù)的分析結(jié)果。-"(^3-"表示甲基；36<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>牛物實(shí)施例本發(fā)明的化合物抑制通婦白磷酸化作用的能力可以根據(jù)描述在文件US2005/0131012中的過程進(jìn)行評(píng)價(jià)。用于篩詵CK1￡抑制劑的ATP-^P的平板-討濾器測(cè)l試(DosagesurPlaque-Filtre):使用通過體外ATP_33P過濾的酪蛋白測(cè)試來測(cè)量所述化合物對(duì)通過酶酪蛋白激酶1e(CK1e)的酪蛋白磷酸化的抑制作用。酪蛋白激酶1e(0.58mg/ml)通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行的發(fā)酵和純化過程獲得，或者還可以從InvitrogenCorporation(人類CK1e)獲得。所述化合物在5個(gè)不同濃度進(jìn)行試驗(yàn)以便產(chǎn)生CI5。值，即化合物能夠抑制50%酶活性時(shí)的濃度，或者在10微摩爾濃度時(shí)的抑制百分比。通過在不同孔中放置5iiL濃度為10、1、0.1、0.01或者0.001iiM的根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液準(zhǔn)備具有"U"形底部的Falcon平板。這些不同濃度的本發(fā)明化合物的溶液通過10mM濃度的在DMS0中的母液在試驗(yàn)緩沖液(Tris50mMpH7.5，MgCl210M，DTT2mM和EGTAlmM)中的稀釋進(jìn)行制備。然后，加入5PL最后濃度為0.2yg/yL的去磷酸化酪蛋白、20iiL最終濃度為3ng/iiL的CK1e和20yL與冷ATP混合的最后濃度為0.02yCi/yL的ATP-33P(最終10iiM-大約2X106CPM/孔)。每孔最后總試驗(yàn)體積等于50yL。使上述具有"U"形底部的Falcor^試驗(yàn)平板渦旋振蕩(vortexed)，然后在室溫下溫育2小時(shí)。在2小時(shí)后，通過加入在試驗(yàn)緩沖液中的65L所制備的冷ATP(2mM)的冰冷溶液進(jìn)行終止反應(yīng)。然后將100iiL反應(yīng)混合物從具有"U"形底部的Falcon平板轉(zhuǎn)移到MilliporeMAW!濾板中，該濾板用25iiL冰冷100%TCA進(jìn)行預(yù)先浸漬。輕輕地?cái)嚢鐼illiporeMAra濾板并且在室溫下使其靜止至少30分鐘以沉淀蛋白質(zhì)。在30分鐘后，所述濾板先后用2X150iiL的20%TCA、2X150iiL的10%TCA和2X150iiL的5%TCA洗滌并過濾(每板總計(jì)6次洗滌/每孔900yL)。在室溫下使該板干燥過夜。然后，每孔加入40iiLMicroscint-20Packarc^閃爍液并且氣密地密封所述平板。然后使用其中測(cè)量CPM/孔的值的TopCountNXTPackard閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量由每孔發(fā)射的輻射2分鐘。對(duì)于每個(gè)濃度的試驗(yàn)化合物測(cè)定其對(duì)該酶磷酸化底物(酪蛋白)能力的抑制(%)。表示為％的這些抑制數(shù)據(jù)用來計(jì)算每個(gè)化合物(與對(duì)照化合物相比較)的CIs。值。動(dòng)力學(xué)研究測(cè)定了KM值(對(duì)于ATP)，如在該測(cè)試系統(tǒng)中為21M。下面的表2給出了對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1e的磷酸化作用的CIs。值。表2化合物編號(hào)CK1eCI50(nM)516-3342<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在這些條件下，最活性的本發(fā)明化合物具有l(wèi)nM-2iiM的CIs。值(抑制酪蛋白激酶1e的50%酶活性的濃度)。本發(fā)明的化合物抑制通過酪蛋白激酶le和S的酪蛋白磷酸化的能力可以通過使用借助于〃Z'LyteTM激酶測(cè)試試劑盒〃(參考號(hào)PV3670;InvitrogenCorporation)的FRET(熒光共振能量傳遞)熒光試驗(yàn)根據(jù)廠家指導(dǎo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。所使用的酪蛋白激酶1從InvitrogenCorporation獲得(人CK1ePV3500和人類CK1SPV3665)。在增大濃度的本發(fā)明化合物存在下，構(gòu)成FRET系統(tǒng)的肽底物(用提供熒光團(tuán)的基團(tuán)(香豆素)(groupefluorophoredo皿eur(lacoumarine))禾口接收熒光團(tuán)的基團(tuán)(熒光素)(groupefluorophoreacc印teur(lafluoresc6ine))在其兩端進(jìn)行標(biāo)記)在ATP存在下通過酪蛋白激酶1e或者S進(jìn)行磷酸化。該混合物用位點(diǎn)特異性蛋白酶(prot6asesitesp6cifique)進(jìn)行處理，該蛋白酶特異性地切割底物肽以形成兩個(gè)具有大的熒光發(fā)射比率的熒光片段。觀察到的熒光因此與本發(fā)明的產(chǎn)物抑制通過酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的肽底物磷酸化作用相關(guān)。對(duì)于酪蛋白激酶le，使用在包含HEPS(50mM)，pH7.5，lmMEGTA，0.01%Brij_35，10mMMgCl2的緩沖液中稀釋的在匿S0中的10mM母液使本發(fā)明化合物形成不同濃度的溶液，和對(duì)于酪蛋白激酶1S，緩沖液補(bǔ)充有TrizmaBase(5謹(jǐn))，pH8.0和NaN3(0.01%最終)。從InvitrogenCorporation獲得的肽底物SER/THR11的磷酸化以2yM最后濃度來實(shí)現(xiàn)。ATP濃度為4倍于KM，其對(duì)于酪蛋白激酶1e為2iiM和對(duì)于酪蛋白激酶lS為4iiM。發(fā)射熒光的測(cè)量在445和520nm的波長(zhǎng)下進(jìn)行測(cè)量(在400nm激發(fā))。在下面表3中給出本發(fā)明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1S的磷酸化作用的CI5。值。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在這些條件下，最活性的本發(fā)明化合物具有CI5。值(抑制酪蛋白激酶1S的50%酶活性時(shí)的濃度)為lnM-2iiM。由此看出，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有對(duì)酶酪蛋白激酶1e或者酪蛋白激酶1S的抑制活性。細(xì)胞晝夜節(jié)f聿測(cè)li式(dosagecircadiencellulaire)的實(shí)驗(yàn)方案在37C和在5%C02下，Mperl-lucRat_l(P2C4)成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物通過每3-4天(約10-20%匯合)分開培養(yǎng)物在150cm2脫氣聚苯乙烯組織培養(yǎng)燒瓶上(Falcon#35-5001)進(jìn)行制備并且維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基[EMEM(Cellgro#10-010-CV);10%胎牛血清(FBS;Gibco#16000-044);禾口501.U./ml青霉素-鏈霉素(Cellgro#30-001-Cl)]中。如上所述的30_50%匯合的從Rat-1成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物獲得的細(xì)胞用包含用于獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的對(duì)于博萊霉素(z6ocine)抗性的選擇標(biāo)記物以及通過啟動(dòng)子mPer-1指導(dǎo)的熒光素酶報(bào)道基因的載體進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。在24-48小時(shí)后，培養(yǎng)物被分在96孔平板上并且在加有50-100iig/ml博萊霉素(Invitrogen#45-0430)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中維持10-14天。通過向生長(zhǎng)培養(yǎng)基加入lOOiiM熒光素(Promegaffil603)和通過在TopCount⑧閃爍計(jì)數(shù)器(PackardmodMe#C384V00)上測(cè)試熒光素酶的活性對(duì)抗博萊霉素穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子評(píng)價(jià)的報(bào)道基因的表達(dá)。同時(shí)表達(dá)博萊霉素抗性和通過mPerl指導(dǎo)的熒光素酶活性的Rat-1細(xì)胞的克隆通過用50%馬血清[HS(Gibco#16050-122)]的血清_休克進(jìn)行同步化和評(píng)價(jià)了晝夜節(jié)律報(bào)道基因的活性。選擇成纖維細(xì)胞Mperl-lucRat-l的P2C4克隆用于測(cè)試該化合物。根據(jù)如上所述方案獲得的40_50%匯合的Mperl-lucRat_l(P2C4)成纖維細(xì)胞被接種在96-孔不透明組織培養(yǎng)平板上(PerkinElmer⑧恥005680)。在加有100yg/毫升博萊霉素(InvitrOgen#45-0430)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中維持該培養(yǎng)物直到它們達(dá)到100%匯合(48-72小時(shí))。在37t:和在5%C02下，培養(yǎng)物然后用100iiL同步化培養(yǎng)基[EMEM(Cellgro#10-010-CV);1001.U./ml青霉素-鏈霉素(Cellgro#30-001-Cl);50%HS(Gibco#16050-122)]進(jìn)行同步2小時(shí)。在同步化后，在室溫下培養(yǎng)物用100yLEMEM(Cellgro#10-010-CV)沖洗10分鐘。在沖洗后，上述培養(yǎng)基用300yL不依賴C02-培養(yǎng)基[C02I(Gibco#18045-088);L-谷氨酰胺2mM(Cellgro#25-005-Cl);IOOU.I./ml青霉素-鏈霉素(Cellgro#30-001-Cl);熒光素100yM(Promega能1603)]替換。將用于晝夜節(jié)律作用的所測(cè)試的本發(fā)明化合物加入到在匿S0中的0.3X(最后濃度)的不依賴C02培養(yǎng)基中。培養(yǎng)物立即用1"(^56314膜(Packard恥005185)進(jìn)行氣密性地密封并且被轉(zhuǎn)移用于熒光素酶活性測(cè)量。在同步化后，試驗(yàn)板在組織培養(yǎng)箱(FormaScientificModMe#3914)中被維持在37°C。熒光素酶體內(nèi)活性通過在TopCount閃爍計(jì)數(shù)器(PackardModMe#C384V00型)上測(cè)量相對(duì)光發(fā)射進(jìn)行評(píng)估。周期分析通過測(cè)定在幾天期間相對(duì)光發(fā)射的最小值之間的間隔或者通過傅里葉變換來進(jìn)行。這兩種方法對(duì)于晝夜節(jié)律周期范圍產(chǎn)生幾乎相同周期測(cè)定。以CEA(t+lh)給出功率(puissance)，其表示為引起l小時(shí)的周期延長(zhǎng)的有效微摩爾濃度。通過在XLfitTM軟件中根據(jù)測(cè)試化合物的濃度(X軸)將雙曲線(Y軸)調(diào)節(jié)至以周期改變表示的數(shù)據(jù)來分析所述數(shù)據(jù)，并且使用該曲線內(nèi)插CEA(t+lh)。下面表4給出根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的CEA(t+lh)。表4化合物CEA(t+lh)(nM)216455146239178在這些條件下，最活性的本發(fā)明化合物具有CEA(t+lh)(引起1小時(shí)的周期延長(zhǎng)的有效微摩爾濃度)為lnM-2iiM。通過抑制酶CKle和/或CKlS，本發(fā)明目的化合物調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律周期性，并且可以用于治療晝夜節(jié)律有關(guān)的疾病。根據(jù)本發(fā)明的化合物尤其可以用于制備藥物，該藥物用于預(yù)防或者治療睡眠障礙；晝夜節(jié)律紊亂，尤其如由時(shí)差(d6calagehoraire)或者輪班工作引起的那些。在睡眠障礙中，特別提出原發(fā)性睡眠疾病，如睡眠障礙(例如原發(fā)性失眠)、深眠狀態(tài)、睡眠過度(例如過度嗜睡)、嗜眠發(fā)作、與睡眠呼吸暫停有關(guān)的睡眠疾病、與晝夜節(jié)律有關(guān)的睡眠障礙及其他非指定的(sp6cifi6s)睡眠障礙、與醫(yī)學(xué)疾病/精神疾病有關(guān)的睡眠障礙。本發(fā)明目的化合物還引起晝夜節(jié)律周相移動(dòng)(emplacementdel即hasecircadie皿e)，這種性質(zhì)可以用于對(duì)于情感性精神障礙臨床潛在有效的單一療法或者組合治療范圍內(nèi)。在情感性精神障礙中，特別區(qū)分抑郁癥(單相抑郁癥)、雙相病癥、由一般醫(yī)學(xué)疾病引起的情感性精神障礙以及由藥理學(xué)物質(zhì)引起的情感性精神障礙。在雙相病癥中，特別地區(qū)分雙相I型病癥和雙相II型病癥，特別地包括季節(jié)性情感障礙。調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律周期性的本發(fā)明目的化合物可用于治療特別地由CRF分泌損傷引起的焦慮和抑郁癥。在抑郁癥中，特別地區(qū)分重性抑郁癥、心境惡劣障礙及其他非指定的(sp6cifi6s)抑郁癥。調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律周期性的本發(fā)明目的化合物可以用于制備藥物，該藥物用于治療與依賴濫用物質(zhì)(如可卡因、嗎啡、尼古丁、酒精、大麻)有關(guān)的疾病。由于抑制酪蛋白激酶le禾P/或酪蛋白激酶1S，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于制45備藥物，特別地用于制備用來預(yù)防或者治療與tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)的疾病，特別地阿爾茨海默氏疾病。這些藥物還可以用于治療學(xué)，特別在治療或者預(yù)防由細(xì)胞(特別地腫瘤細(xì)胞)增殖引起或者加重的疾病中。作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑，這些化合物用于預(yù)防和治療液體腫瘤(tumeursliquids)，如白血病，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，癌瘤和癌癥，特別地乳腺癌；肺癌；小腸癌和結(jié)腸直腸癌；呼吸道癌癥，口咽癌癥和下咽部癌癥；食道癌；肝癌，胃癌，膽管癌，膽囊癌，胰腺癌；泌尿道(包括腎、尿道上皮和膀胱)的癌癥；女性生殖道癌癥，包括子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、絨膜癌和絨膜上皮癌；男性生殖道癌癥，包括前列腺癌、精囊癌、睪丸癌和生殖細(xì)胞腫瘤；內(nèi)分泌腺癌癥，包括甲狀腺癌、垂體癌和腎上腺癌；皮膚癌，包括肝血管瘤(h6mangiomes)、黑素瘤和肉瘤，包括卡波濟(jì)氏肉瘤；腦、神經(jīng)、眼或者腦膜腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤(neurinomas)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤(schwannomas)和腦膜瘤；惡性血液系統(tǒng)腫瘤(tumeursmalignesh6matopoi！6tiques);白血病(急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL))，綠色白血病，漿細(xì)胞瘤，T或者B細(xì)胞白血病，霍奇金或者非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤和各種惡性血液病。根據(jù)本發(fā)明的化合物因此可以用于制備藥物，特別地酪蛋白激酶1e和/或酪蛋白激酶1S的抑制藥物。因此，根據(jù)本發(fā)明另一方面，它的目的為藥物，該藥物包含式(I)化合物或者其與可藥用酸的加成鹽，或者式(I)化合物的水合物或者溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物作為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，或可藥用鹽，所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑。根據(jù)藥物形式和期望給藥方法，所述賦形劑從本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑中進(jìn)行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、體表、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或者直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的鹽、溶劑化物或者水合物可以以單位給藥形式、以與傳統(tǒng)藥物賦形劑混合物向動(dòng)物和人類給藥用于預(yù)防或者治療上述障礙或者疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括口腔途徑形式，如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥形式，通過吸入，體表、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對(duì)于體表給藥，可以在乳膏、凝膠、軟膏或者洗液中使用根據(jù)本發(fā)明的化合物。舉例來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位給藥形式(呈片劑形式)可以包含以下組分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg通過口腔途徑，每天給藥的活性成分的劑量可以為0.l-20mg/kg，分一次或多次攝入?？梢杂刑厥馇闆r，其中更高或者更低的劑量是適合的；這樣的劑量不超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常實(shí)踐，適合于每個(gè)患者的劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式和所述患者的體重和反應(yīng)進(jìn)行確定。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及治療上面指出的病狀的方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或者可藥用的鹽或者其水合物或者溶劑化物的一種。4權(quán)利要求對(duì)應(yīng)于通式(I)的化合物其中-R2代表芳基，其任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；-A代表C1-7-亞烷基，其任選地用1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)Ra取代；-B代表C1-7-亞烷基，其任選地用基團(tuán)Rb取代；-L代表任選地用基團(tuán)Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基團(tuán)Re1和基團(tuán)Rd或者兩個(gè)基團(tuán)Re2取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；Ra、Rb和Rc被定義，使得兩個(gè)基團(tuán)Ra可以一起形成C1-6-亞烷基；Ra和Rb可以一起形成鍵或者C1-6-亞烷基；Ra和Rc可以一起形成鍵或者C1-6-亞烷基；Rb和Rc可以一起形成鍵或者C1-6-亞烷基；Rd代表選自以下的基團(tuán)氫原子和C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫代-C-1-6-烷基、C1-6-氟烷基、芐基；Re1代表-NR4R5或者任選地包含氧原子的環(huán)狀單胺，該環(huán)狀單胺任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基；兩個(gè)基團(tuán)Re2與攜帶它們的碳原子一起形成任選地包含氧原子的環(huán)狀單胺，這種環(huán)狀單胺任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；Rf代表C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或芐基；R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫原子或者C1-6烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基；-R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或者C1-6-烷基，所述化合物呈堿和與酸加成鹽形式。FPA00001032436000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其特征在于R2代表任選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或C卜6烷基、6氟烷基取代的苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)化合物，其特征在于R2代表苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5_二(三氟甲基)苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于R7和R8彼此獨(dú)立代表氫原子或者甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求卜4任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于-A代表任選地用1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)Ra取代的C卜7-亞烷基；-B代表任選地用基團(tuán)Rb取代的C卜7-亞烷基；-L代表任選地用基團(tuán)R?；蛘逺d取代的氮原子；A和B的碳原子任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；_Ra和Rb可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基；_Ra和Re可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基；-Rb和Re可以一起形成鍵或者C卜6-亞烷基；-Rd代表選自以下的取代基C卜6-烷基、C3—廠環(huán)烷基、C3—7-環(huán)烷基-C卜6-烷基、羥基-C卜6_焼基、(V6_焼氧基-C丄—6_焼基、C卜6_氣焼基、節(jié)基；_Rf代表CV6_烷基、羥基_(V6_烷基、C卜6_烷氧基-C卜6_烷基、C卜6_氟烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求卜4任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪-1-基、3-(R)-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、順_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基哌嗪-1-基、4-節(jié)基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1_基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5_異丙基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-異丙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羥基-乙基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基、5-(節(jié)基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羥基甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基。7.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于-A代表C卜7-亞烷基；-B代表C卜7-亞烷基；-L代表用兩個(gè)基團(tuán)R"取代的碳原子；A和B的碳原子任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；-Rf代表(V6-烷基；-兩個(gè)基團(tuán)&2與攜帶它們的碳原子形成吖丁啶、吡咯烷、哌啶或者嗎啉。8.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基。9.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于-A代表C卜7-亞烷基；-B代表C卜7-亞烷基；-L代表任選地用基團(tuán)l和Rd取代的碳原子；-Rd代表氫原子；-Rel代表_NR4R5或者環(huán)狀單胺；_R4和R5彼此獨(dú)立地代表氫原子或者(V6烷基、C3—廠環(huán)烷基、C3—7-環(huán)烷基-C卜6-烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其特征在于由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表(R，S)-3-[吡咯烷-1-基]-吡咯烷-1-基或4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基。11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其特征在于_R2代表苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表哌嗪-l-基J-(R)-甲基哌嗪-l-基、3，3-二甲基哌嗪-I-基、順_3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基哌嗪-1-基、4-節(jié)基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1_基、4-(3-羥基-3-甲基丁基)哌嗪-l-基、(S)-八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥基乙基)-(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、5_異丙基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(111)-基、5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-異丙基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基、5-(2-羥基-乙基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、5-(節(jié)基)-六氫妣咯并[3，4-c]妣咯-2(1H)-基、3-(羥基-甲基)哌嗪-1-基、3-氟甲基-哌嗪-1-基；-R7和R8彼此獨(dú)立地代表氫原子或者甲基。12.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其特征在于-R2代表4-氟-苯基、3，5-二氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基；-由-N-A-L-B-形成的環(huán)胺代表(R，S)-3-[吡咯烷-l-基]-吡咯烷-l-基或4-(妣咯烷-l-基)-哌啶-l-基；_R7和Rs代表氫原子。13.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其特征在于它選自以下化合物2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-l-基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-((1)-3-甲基-哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-(3，3-二甲基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；6_((順式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2_b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪_1_基}乙醇；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-苯基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-l-基]-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[l，2_b]噠嗪；6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7，8-二甲基-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氟苯基)-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-6-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；6-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；6-(4-節(jié)基哌嗪-l-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2_甲基-丙-2-醇；4-{4-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-基}_2-甲基-丁-2-醇；2-(4-氟苯基)-6-(S)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪_2_基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；6-((1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-{5-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}乙醇；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(4-氟苯基)-6-(5-異丙基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-{5-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪_6_基]-六氫吡咯并[3，4-c]妣咯-2(lH)-基)乙醇;2-(4-氟苯基)-6-(5-芐基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；9-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-l-氧雜-4，9-二氮雜螺[5.5]十一烷;6-[l，3']二吡咯烷基-l'-基_2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪；2-(3，5-二甲基苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪;2-(3，5-二氟苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二氯苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-噠嗪-4-基-6-(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪；(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-基]哌嗪-2-基}甲醇；(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪;6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-2-苯基-3-噠嗪-4-基-咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(3-氟苯基)-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[l，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-噠嗪-4-基咪唑并[1，2-b]噠嗪；2_(3，4-二氟苯基)-6-(5-甲基-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_2(1H)-基)-3-噠嗪-4-基-咪唑并[1，2-b]噠嗪。14.根據(jù)權(quán)利要求l的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于使通式(IIa)的化合物其中R2、R7和R8如權(quán)利要求1所定義和X6代表離去基團(tuán)如鹵素，與通式(lib)胺在極性溶劑中反應(yīng)其中N、L、A和B如權(quán)利要求1所定義。15.根據(jù)權(quán)利要求l的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于使通式(Ilia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A、L、B、R7和R8如權(quán)利要求1所定義，與通式(nib)2-溴代-2-(噠嗪-4-基)乙-i-酮衍生物在極性溶劑中反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中&如權(quán)利要求i所定義。16.根據(jù)權(quán)利要求l的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于使通式(IVa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A、L、B、R7和R8如權(quán)利要求1所定義，與通式(IVb)芳基衍生物在催化劑存在下，在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2如權(quán)利要求1所定義和M代表三烷基甲錫烷基或者二羥基硼基或者二烷氧基僅。17.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)使通式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2、A、L、B、R7和R8如權(quán)利要求1所定義，與噠嗪和氯甲酸烷基酯反應(yīng)，得到通式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)其中R2、A、L、B、R7和R8如權(quán)利要求1所定義;b)使在前一步驟中獲得的通式(VI)化合物與鄰-四氯苯醌在溶劑中反應(yīng)。18.藥物，其特征在于它包含根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物，該化合物呈堿或與可藥用酸的加成鹽形式。19.藥物組合物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物以及至少一種可藥用賦形劑，該化合物呈堿或與可藥用酸的加成鹽形式。20.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求l-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂。21.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求l-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防與依賴濫用物質(zhì)有關(guān)的疾病。22.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求1-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用來預(yù)防或者治療與tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)的疾病。23.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求1-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或者預(yù)防由細(xì)胞增殖引起或者加重的疾病。24.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求23的通式(I)化合物的用途，其特征在于所述細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞。25.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求1-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其用于預(yù)防或者治療睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂。26.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求l-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其用于治療或預(yù)防與依賴濫用物質(zhì)有關(guān)的疾病。27.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求l-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其用于治療或預(yù)防與tau蛋白過度磷酸化有關(guān)的疾病。28.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求l-13任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其用于治療或者預(yù)防由細(xì)胞增殖引起或加重的疾病。29.根據(jù)權(quán)項(xiàng)要求28的通式(I)化合物，其特征在于所述細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)6-環(huán)氨基-3-(噠嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物，其中，R2＝任選取代的芳基；A＝任選取代的C1-7-亞烷基；B＝任選取代的C1-7-亞烷基；L＝N，其任選地用基團(tuán)Rc或者Rd取代，或者C，其任選地用基團(tuán)Re1和基團(tuán)Rd或者兩個(gè)基團(tuán)Re2取代；A和B的碳原子或基團(tuán)Re2任選地用一個(gè)或多個(gè)彼此相同或者不同的基團(tuán)Rf取代；R7和R8＝彼此獨(dú)立地，H或者C1-6-烷基。本發(fā)明還涉及其制備方法和治療用途。文檔編號(hào)A61P25/22GK101784552SQ200880103986公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日發(fā)明者A·-T·李,F·普克,P·伯尼爾,S·科特-德斯-康比斯,Y·蔣申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特