專(zhuān)利名稱(chēng)：咪喹莫特制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物活性化合物的溶解度的領(lǐng)域，具體地涉及增加咪喹莫特和咪唑并 喹啉族藥物的其它成員的溶解度、穩(wěn)定性和皮膚滲透性的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4，5_c]喹啉_4_胺)是咪唑并喹啉族 藥物的成員。該族的其他成員包括咪喹莫特的類(lèi)似物，諸如R-848 (瑞奎莫德)、R-842 (咪 喹莫特的羥基化代謝物)、S-27609和S-28463。該族藥物類(lèi)似于核苷類(lèi)似物，并且已經(jīng)顯 示具有免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑和刺激劑的性質(zhì)，但是它們作用的確切機(jī)制還未知。當(dāng)在各種皮膚疾病包括基底細(xì)胞癌、光化性角化病和Bowen’ s病(鱗狀細(xì)胞原位 癌)的治療中被局部施用時(shí)，咪喹莫特及其類(lèi)似物已經(jīng)顯示出是有用的。Navi和Huntley， Dermatology Online Journal, 10(1) :4(2004)。Gerster 的美國(guó)專(zhuān)利 4，689，338 公開(kāi)了咪 喹莫特的其它類(lèi)似物，并公開(kāi)了咪喹莫特及其類(lèi)似物具有抗病毒效力。在Skwierczynski 的美國(guó)專(zhuān)利6，245，776和Wick的美國(guó)專(zhuān)利5，238，944中公開(kāi)了咪喹莫特及其類(lèi)似物作為 免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑和用于治療各種皮膚病癥包括腫瘤和病毒性疾病的效力。目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售作為乳膏制劑的供局部施用的咪喹莫特，以Aldara Cream(Graceway Pharmaceuticals, Bristol, Tennessee)之名銷(xiāo)售。Aldara⑧ Cream 制齊[J 已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療光化性角化病、基底細(xì)胞癌以及外生殖器疣和肛周疣。除了生殖 器疣和肛周疣之外，Aldara Oeam也已經(jīng)用于治療皮膚疣，雖然未獲準(zhǔn)用于該用途。咪喹莫特具有如以下式I顯示的結(jié)構(gòu)式。
^^N八 NH式I咪喹莫特是平面的芳香性分子，其容易與相鄰的咪喹莫特分子相互作用從而可能 形成疊加的排列。這種強(qiáng)的咪喹莫特_咪喹莫特分子間力和疊加趨勢(shì)使咪喹莫特非常不易 溶解于水和有機(jī)溶劑，并且還因?yàn)槿芤褐邢噜彽倪溧胤肿酉嗷プ饔谩B加在一起和從 沉淀出溶液而使咪喹莫特溶液變得不穩(wěn)定。Wick 的美國(guó)專(zhuān)利 5，238，944 和 Skwierczynski 的美國(guó)專(zhuān)利 6，245，776 公開(kāi)了，通
過(guò)混合咪喹莫特與脂肪酸諸如異硬脂酸或油酸來(lái)制備油相，可獲得含有咪喹莫特的水包油
型乳液制劑。Wick公開(kāi)了乳膏、軟膏或壓敏粘合劑組合物形式的咪喹莫特藥物制劑。所述
軟膏和壓敏組合物不含水。水以45% -85%的濃度存在于所述乳膏制劑中。
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Skwierczynski公開(kāi)了含有咪喹莫特、脂肪酸、乳化劑、增粘劑和防腐劑的制劑。該 制劑的剩余部分由水組成。目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的咪喹莫特制劑Aldara Oeam是以Wick的公開(kāi)為基礎(chǔ)的乳液， 其含有5%咪喹莫特和25%異硬脂酸。該含有咪喹莫特和異硬脂酸的水包油型Aldam Cream乳液呈現(xiàn)出幾個(gè)需要解決的問(wèn)題。咪喹莫特在該乳液的油相中的溶液不穩(wěn)定，并且， 隨著時(shí)間的推移，咪喹莫特容易沉淀。據(jù)信，該咪喹莫特乳液缺乏物理穩(wěn)定性是Aldara Cream以單次使用小包形式銷(xiāo)售和建議應(yīng)丟棄治療期間未使用的小包的一個(gè)原因。其次，Aldara Oeam中的咪喹莫特通過(guò)非角質(zhì)化的人皮膚的滲透性很差，甚至更 不易滲透穿過(guò)角質(zhì)化的人皮膚。在非生殖器區(qū)和肛周區(qū)的位置出現(xiàn)的皮膚疣比生殖器疣和 肛周疣更高程度地角質(zhì)化。由于A(yíng)ldam Cream制劑的咪喹莫特通過(guò)角質(zhì)化的人皮膚的滲 透性極差，所以，經(jīng)常利用封閉性包裹來(lái)完成用Aldara Cream治療皮膚疣，所述封閉性包 裹除了臨床上笨重以外，還未證明可顯著提高效力。Aldara Cream還與給藥部位極高的刺激發(fā)生率有關(guān)。AMara Cream的一部分刺 激可能性似乎是由于高濃度的脂肪酸溶劑諸如異硬脂酸的存在造成的，所述脂肪酸溶劑是 將咪喹莫特溶解在乳液的油相中所需要的。刺激的第二個(gè)原因是咪喹莫特本身。Aldam Cream中的咪喹莫特以5%的濃度存在。此類(lèi)高濃度時(shí)必要的，因?yàn)檫溧赝高^(guò)人皮膚的 滲透性很差。Yosha的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布2007/0264317解決了關(guān)于A(yíng)ldara Cream制劑的問(wèn) 題，特別是關(guān)于其中包含的咪喹莫特的不良滲透性和異硬脂酸的高濃度的問(wèn)題。Yosha的組 合物含有微?；问降倪溧?，據(jù)公開(kāi)所述微?；问绞谦@得咪喹莫特的良好滲透性所 必需的。Yosha中公開(kāi)的各組合物都含有至少40%的水。Yosha的組合物還含有與硬脂酸 和油醇中任一者或它們兩者混合的脂肪酸諸如油酸或亞油酸。Yosha沒(méi)有提供關(guān)于該含有 油酸或亞油酸的咪喹莫特制劑的刺激可能性的數(shù)據(jù)。然而，已知液態(tài)脂肪酸諸如油酸對(duì)皮 膚是刺激性的。非常需要含有咪喹莫特或其類(lèi)似物的藥物制劑，其是物理上穩(wěn)定的，具有相比含 有咪喹莫特的現(xiàn)有技術(shù)制劑減小的刺激可能性，并且提供對(duì)皮膚特別是角質(zhì)化皮膚的改善 的滲透性。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在含有低水平的水、優(yōu)選地基本上不含水的溶劑體系中混合咪喹 莫特或類(lèi)似物諸如R-848、R-842、S-27609和S-28463與合適的氫鍵形成劑化合物，增加了 所述咪喹莫特及其類(lèi)似物的溶解度。如此所得的制劑優(yōu)選地具有低水平的或基本上不含在 室溫下為液態(tài)的脂肪酸。已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與含有咪喹莫特的現(xiàn)有技術(shù)制劑相比，本發(fā)明優(yōu)選 的制劑提供增加的咪喹莫特或其類(lèi)似物進(jìn)入人皮膚的滲透性。因此，本發(fā)明提供關(guān)于含有咪喹莫特的現(xiàn)有技術(shù)制劑的問(wèn)題的幾種解決方案。本 發(fā)明提供咪喹莫特的溶液，其具有低水平的或基本上不含異硬脂酸，并且優(yōu)選地具有低水 平的或基本上不含在室溫下為液態(tài)的任意脂肪酸。因此，當(dāng)利用本發(fā)明的該制劑時(shí)，由于此 類(lèi)脂肪酸、特別是高水平的此類(lèi)脂肪酸的存在而引起的刺激不再是問(wèn)題。
而且，因?yàn)楸景l(fā)明優(yōu)選的制劑提供增加的咪喹莫特進(jìn)入人皮膚的滲透性，所以，可 以有效地利用低于目前可利用的現(xiàn)有技術(shù)的5%咪喹莫特制劑的咪喹莫特濃度。因此，當(dāng)給 藥這樣的本發(fā)明的制劑時(shí)，可顯著地減小由于高濃度咪喹莫特的存在而導(dǎo)致的咪喹莫特制 劑的刺激可能性。而且，制備咪喹莫特或類(lèi)似物(本領(lǐng)域中已知這類(lèi)化合物的合成非常昂 貴)的有效的藥物組合物的成本大大降低。在本說(shuō)明書(shū)中，主要根據(jù)咪喹莫特說(shuō)明本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解，咪喹莫特是咪唑 并喹啉族藥物的示例，并且咪喹莫特的類(lèi)似物包括本文中公開(kāi)的那些都包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。所述咪喹莫特或其類(lèi)似物在引入本發(fā)明的制劑之前可以是任意粒徑的。例如，所 述咪喹莫特或類(lèi)似物在粒徑方面可以是不加控制的，或者可以是粗糙的、微?；幕蚣{米 微粒的。本發(fā)明制劑的組分的濃度以重量％ (% w/w)計(jì)。本發(fā)明制劑的組分的濃度在室溫 和海平面處大氣壓的標(biāo)準(zhǔn)條件下測(cè)定。術(shù)語(yǔ)“低水平的水”表示水在所述制劑中的量小于會(huì)阻止所述氫鍵形成劑化合物 與所述咪喹莫特或其類(lèi)似物之間形成穩(wěn)定的絡(luò)合物的量。水容易形成極穩(wěn)定的氫鍵，有人 提出水會(huì)與氫鍵形成劑形成穩(wěn)定的氫鍵。因此，據(jù)推理，足量水的存在會(huì)成功地和競(jìng)爭(zhēng)性 地抑制咪喹莫特和所述氫鍵形成劑化合物之間氫鍵的形成。因此，控制本發(fā)明制劑中的水 含量的目的是減少或消除所述氫鍵形成劑與水之間競(jìng)爭(zhēng)性地形成氫鍵并由此能夠在所述 氫鍵形成劑與咪喹莫特之間形成氫鍵。為了本申請(qǐng)的目的，水在所述制劑中的量(該量小 于會(huì)阻止所述氫鍵形成劑化合物與所述咪喹莫特或其類(lèi)似物之間形成穩(wěn)定的絡(luò)合物的量) 是所述制劑的重量的30%或更少。因此，含有的水的量小于會(huì)阻止所述氫鍵形成劑化合物 與所述咪喹莫特或其類(lèi)似物之間形成穩(wěn)定的絡(luò)合物的量的本發(fā)明的制劑可以含有30%、 25%、20%、15%、10%、5%或0%的水，或者0-30%之間的任意濃度。術(shù)語(yǔ)“基本上不含水”表示所述制劑含有的水的量小于10% w/w。優(yōu)選地，基本上 不含水的制劑的水的濃度小于5% w/w。甚至更優(yōu)選地，水的濃度小于3%。在特別優(yōu)選的 實(shí)施方案中，水的濃度是約2%或更小。優(yōu)選地，本發(fā)明制劑中水的濃度小于所述制劑中咪喹莫特的溶解濃度的10倍。更 優(yōu)選地，水的濃度小于咪喹莫特的溶解濃度的5倍。甚至更優(yōu)選地，水的濃度小于咪喹莫特 的溶解濃度的2倍。最優(yōu)選地，水的濃度小于咪喹莫特的溶解濃度。在特別優(yōu)選的實(shí)施方 案中，在所述制劑中，水的濃度小于咪喹莫特的溶解濃度的50%。因此，對(duì)于含有溶解的咪喹莫特的制劑，優(yōu)選水的濃度應(yīng)該小于10%、更優(yōu)選 地應(yīng)該小于5%、甚至更優(yōu)選地應(yīng)該小于2%、最優(yōu)選地應(yīng)該小于1%。特別優(yōu)選地，水的濃 度小于0.5%。當(dāng)利用作為水的共沸物的溶劑時(shí)(其中，所述制劑中水的濃度不能減少到上述水 平)，優(yōu)選(但不是必須地)所述溶劑體系中水的濃度不大于可通過(guò)蒸餾獲得的在各單一 溶劑中的水的最小濃度的三倍。更優(yōu)選地，所述溶劑中水的濃度不大于可通過(guò)蒸餾獲得的 在各單一溶劑中的水的最小濃度的兩倍。最優(yōu)選地，水的濃度應(yīng)不大于可通過(guò)蒸餾獲得的 在各單一溶劑中的水的最小濃度。水的共沸混合物的例子包括乙醇、甘油、苯甲醇、I-N-甲 基-2-吡咯烷酮(NMP)和丙二醇。
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當(dāng)涉及異硬脂酸或在室溫下為液態(tài)的脂肪酸時(shí)，術(shù)語(yǔ)“低水平”表示所述制劑含有 12. 5%或更少的這樣的異硬脂酸或脂肪酸。當(dāng)涉及異硬脂酸或在室溫下為液態(tài)的脂肪酸時(shí)，術(shù)語(yǔ)“基本上不含”表示所述制劑 含有2. 5%或更少的這樣的異硬脂酸或脂肪酸。優(yōu)選地，所述制劑含有1. 0%或更少的異硬 脂酸或脂肪酸。更優(yōu)選地，所述制劑含有0.5%或更少。最優(yōu)選地，所述制劑含有0.25%或 更少。而且，在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑完全不含異硬脂酸或在室溫下為液態(tài)的 其他脂肪酸。如果需要，本發(fā)明的制劑可以含有在室溫下為固態(tài)的脂肪酸諸如硬脂酸。此類(lèi)固 態(tài)脂肪酸是溫和的并對(duì)皮膚無(wú)刺激性。當(dāng)測(cè)定所述制劑是否基本上不含在室溫下為液態(tài)的 脂肪酸時(shí)，此類(lèi)固態(tài)脂肪酸的濃度不包括在內(nèi)。本發(fā)明的氫鍵形成劑化合物是含有至少兩個(gè)位點(diǎn)的化合物，所述位點(diǎn)能與咪喹莫 特形成氫鍵或者能給予或部分地給予咪喹莫特質(zhì)子以提供與咪喹莫特的非共價(jià)分子間鍵， 或者能從咪喹莫特接受或部分地接受質(zhì)子以提供與咪喹莫特的非共價(jià)分子間鍵。在本說(shuō)明 書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“氫鍵形成劑化合物，，用于表示本發(fā)明的氫鍵形成劑化合物。相信，所述氫鍵形 成劑化合物與咪喹莫特在非水溶劑中混合，產(chǎn)生與咪喹莫特的絡(luò)合物。所述絡(luò)合物比在缺 乏所述氫鍵形成劑化合物的情況下的咪喹莫特更易溶解于所述非水溶劑中。所述氫鍵形成劑化合物在所述制劑中的濃度足以增加咪喹莫特或其類(lèi)似物在含 有低水平的水、優(yōu)選地基本上不含水的制劑中的溶解度。所述氫鍵形成劑化合物與所述瞇喹莫特在所述絡(luò)合物中的摩爾比率可以根據(jù)所 用的具體氫鍵形成劑化合物以及溶液中存在的咪喹莫特、氫鍵形成劑化合物和水的相對(duì) 濃度而變化。據(jù)推理，優(yōu)選氫鍵形成劑化合物與咪喹莫特在所述絡(luò)合物中的摩爾比率是 1 1。然而，所述比率可以高于1 1，例如是2 1、3 1或甚至4 1?；蛘撸霰?率可以低于1 1，例如是1 2、1 3或甚至1 4。還考慮，氫鍵形成劑化合物與咪喹 莫特在所述絡(luò)合物中的摩爾比率可以高于4 1或低于1 4。用于本發(fā)明的方法和制劑的合適的氫鍵形成劑化合物的例子包括但不限于， α -羥酸，諸如乳酸和乙醇酸；β "羥酸，諸如水楊酸和龍膽酸；烷基_肌氨酸鹽，諸如椰油 酰(cocoyl)肌氨酸和N-月桂酰肌氨酸；陰離子型聚乙二醇化的(pegylated) 二甲聚硅氧 烷衍生物，諸如二甲聚硅氧烷PEG-7鄰苯二甲酸酯、二甲聚硅氧烷PEG-7琥珀酸酯和二甲聚 硅氧烷PEG-8磷酸酯；陰離子型油基醚表面活性劑，諸如油醇聚醚_3磷酸酯；陰離子型聚 乙二醇月桂基醚(Iaureth)表面活性劑，諸如聚乙二醇月桂基醚_4羧酸；環(huán)狀酸，諸如苯甲 酸和五倍子酸；和環(huán)狀酸性糖，諸如葡糖醛酸。根據(jù)本發(fā)明的用于制備含有咪喹莫特的溶液的方法，將咪喹莫特與一種或多種氫 鍵形成劑化合物混合在含有低水平的水、優(yōu)選地基本上不含水的非水溶劑體系中。由此得 到的所述咪喹莫特的飽和溶解濃度高于咪喹莫特在其中未加入所述一種或多種氫鍵形成 劑化合物的相同的非水溶劑體系中的飽和溶解濃度。本發(fā)明的非水溶劑體系是其中可以發(fā)生咪喹莫特與所述氫鍵形成劑化合物的相 互作用的任意溶劑體系。因此相信，根據(jù)本發(fā)明，實(shí)踐上可以利用含有低水平的水的任意溶 劑體系，諸如基本上無(wú)水的溶劑體系。據(jù)推理，含有一種或多種極性溶劑的溶劑體系通過(guò)與 所述咪喹莫特或與所述氫鍵形成劑化合物相互作用，可以提供更好的咪喹莫特溶解度。而
8且，據(jù)推理，本發(fā)明的極性無(wú)水溶劑體系還可幫助抑制咪喹莫特_咪喹莫特相互作用。此 外，極性溶劑可以更有能力溶解所述氫鍵形成劑化合物和含有所述咪喹莫特和所述氫鍵形 成劑化合物的絡(luò)合物。因此，極性溶劑優(yōu)于非極性溶劑。本發(fā)明的溶劑體系可以?xún)H包括單 種溶劑?；蛘撸景l(fā)明的溶劑體系可以包括多種溶劑。本發(fā)明的溶劑體系應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的，并且應(yīng)該具有某種程度的對(duì)咪喹莫特 的固有溶解度(所述溶解度高于咪喹莫特在水中的固有溶解度)，并且還應(yīng)該具有某種程 度的對(duì)所述氫鍵形成劑化合物的固有溶解度。因此，所述溶劑體系促進(jìn)所述咪喹莫特與所 述氫鍵形成劑化合物之間的相互作用。用于本發(fā)明的溶劑體系的合適溶劑的例子包括但不限于，非質(zhì)子溶劑，諸如NMP 和二甲基亞砜(DMSO)；環(huán)狀醇，諸如苯甲醇；短鏈液態(tài)醇，諸如乙醇，以及二醇或三醇，諸如 丙二醇、甘油和丁二醇；酯，諸如乳酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸異丙酯和乙酸乙酯；醚，諸如二甘 醇單乙醚 WPTmnscutol ,Gattefosse，Gennevilliers，F(xiàn)rance)和異山梨醇二甲基醚；藥 用油，諸如甘油三酸酯；和硅酮，諸如揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的硅酮，分別如二甲聚硅氧烷和 環(huán)二甲基硅酮。本發(fā)明的溶液是物理上穩(wěn)定的。制備所述溶液后12周，在穩(wěn)態(tài)水平時(shí)測(cè)定咪喹莫 特的溶解水平。而且，已發(fā)現(xiàn)在25°C、40°C或50°C陳化12周后，本發(fā)明的組合物基本上不 含咪喹莫特的沉淀物。以上列出的優(yōu)選的氫鍵形成劑化合物和優(yōu)選的非水溶劑的組合產(chǎn)生出乎預(yù)料的 而且相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品(Aldara &eam)明顯增加的局部遞送和皮膚滲透性。當(dāng)在體現(xiàn) 本發(fā)明的組合物中利用明顯低很多的咪喹莫特負(fù)荷劑量時(shí)，實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更好的遞 送。我們提出，實(shí)現(xiàn)這些結(jié)果的原因是由本發(fā)明的溶劑和氫鍵形成劑化合物導(dǎo)致的咪喹莫 特在皮膚中溶解度的增加和角質(zhì)層脂質(zhì)的增溶作用/流化作用的組合。除了所述咪喹莫特和所述氫鍵形成劑化合物以外，本發(fā)明的溶液可以含有聚合 物。所述聚合物可以用作增稠劑并且可以提高本發(fā)明的咪喹莫特溶液的穩(wěn)定性。據(jù)推理， 聚合物試劑例如羥丙基纖維素(HPC)、卡波姆(羧基乙烯聚合物)和聚乙烯吡咯烷酮，可以 與“游離的”咪喹莫特形成氫鍵型相互作用，由此起到穩(wěn)定劑和抗成核劑的作用。此外，聚合 物可以對(duì)相鄰咪喹莫特分子的相互作用提供位阻。這些相互作用被認(rèn)為可提高咪喹莫特在 本發(fā)明優(yōu)選的溶劑體系中的穩(wěn)定性，并且在一些情況下(諸如HPC)還可提供增加的粘度。優(yōu)選地，所述聚合物在所述制劑的溶劑體系中應(yīng)具有至少0. 01%的溶解度。更優(yōu) 選地，所述聚合物在所述溶劑體系中具有至少0. 05%的溶解度。最優(yōu)選地，所述聚合物在所 述溶劑體系中具有至少0. 10%的溶解度。如果所述制劑中包含聚合物，那么優(yōu)選但不是必 須地，所述聚合物具有與咪喹莫特以非共價(jià)鍵諸如氫鍵結(jié)合的能力。這樣的相互作用還會(huì) 起到穩(wěn)定本發(fā)明的溶液的作用。適用于本發(fā)明的溶液的聚合物的例子包括纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素、 乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基乙基纖維素；甲基丙烯酸共聚物，諸如以商品名 Eudragit (Evonik Industries AG, Essen, Germany)銷(xiāo)售的那些；卡波姆，諸如以商品名
Carbopol 或Pemulen (LubrizolAdvanced Materials, Inc. , Cleveland, Ohio)銷(xiāo)售的 那些；含吡咯烷酮的聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚氧乙烯，諸如聚乙二醇，如PEG
9400 和 Polyox (The Dow Chemical Co. ,Midland,Michigan)；聚氧乙烯 / 聚氧丙烯嵌段共 聚物，諸如泊洛沙姆(BASF Corporation, Florham Park, New JerseyUSA)和聚乙烯醇。優(yōu) 選地，所述聚合物的濃度小于所述制劑的10% w/w。更優(yōu)選地，所述濃度小于5%，而且，最 優(yōu)選地小于2. 5%。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚合物的濃度是或更小。本發(fā)明的制劑還可以包含藥學(xué)上可接受的聚合物和/或非聚合物賦形劑，這些賦 形劑通常用于制劑中并且是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。這樣的賦形劑包括例如增稠劑和/ 或膠凝劑、脂肪酯系膠凝劑或蠟質(zhì)膠凝劑、濕潤(rùn)劑、軟化劑、PH穩(wěn)定劑、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的制劑優(yōu)選是溶液。然而，如果需要，本發(fā)明的溶液可以形成本發(fā)明制劑的 部分。例如，所述溶液可以構(gòu)成乳液、特別是非水性乳液的內(nèi)相或外相。使用本發(fā)明優(yōu)選的制劑，已意外地測(cè)出，當(dāng)局部施用于皮膚時(shí)，來(lái)自這些制劑的 咪喹莫特具有增加的滲透性。此類(lèi)制劑含有咪喹莫特、一種或多種如上所述的氫鍵形成 劑化合物、如上所述的溶劑體系和任選的如上所述的賦形劑。我們認(rèn)為，相比現(xiàn)有技術(shù)的 Aldara 制劑，實(shí)際上本發(fā)明的任意制劑都會(huì)提供增加的咪喹莫特的皮膚滲透性。在隨后 的實(shí)施例中，制備了本發(fā)明的9種不同的制劑并測(cè)試了咪喹莫特的皮膚滲透性。相比來(lái)自 Aldara Cream的咪喹莫特的滲透性，所測(cè)的制劑中的8種提供增加的咪喹莫特的皮膚滲 透性。在這些實(shí)施例中，被測(cè)的Aldara Oeam制劑含有5%咪喹莫特，而本發(fā)明的各制 劑僅含有咪喹莫特。在所測(cè)的9種制劑中的8種之中，發(fā)現(xiàn)滲透的咪喹莫特占施用劑量 的百分比(％)高于來(lái)自Aldara Oeam的百分比。這8種制劑中的5種之中，發(fā)現(xiàn)滲透的 咪喹莫特占施用劑量的百分比(％)至少是來(lái)自Aldara Oeam的百分比的5倍。因此，即 使所測(cè)試的制劑含有咪喹莫特的濃度僅是Aldara Cream的20%，但被發(fā)現(xiàn)滲透入皮膚的 咪喹莫特的絕對(duì)量還是高于來(lái)自Aldara Cream的咪喹莫特的量。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于提供增加的咪喹莫特皮膚滲透性的方 法。根據(jù)該實(shí)施方案，獲得包含本發(fā)明的溶液的制劑并將其局部施用于皮膚。在以下的非限制性實(shí)施例中將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1-單一液體賦形劑中咪喹莫特的飽和溶解度如以下表1中所示，使用各種單一賦形劑制備咪喹莫特的溶液。用過(guò)量的咪喹莫 特制備所述溶液并在25°C下、在恒定攪拌下保溫約1周。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò)量的咪喹 莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的上清液中的咪喹莫特的濃度。如表1中所示，咪喹莫特在 不同類(lèi)型的純液體賦形劑中顯示出寬范圍的溶解度。 表 1實(shí)施例2-各種氫鍵形成化合物導(dǎo)致的在各種溶劑中的溶解度增加使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亞砜(DMSO)作為溶劑，評(píng)價(jià)各種氫鍵形成 化合物在單一體系中的增溶作用。用過(guò)量的咪喹莫特制備氫鍵形成化合物/溶劑溶液，并 在25°C、40°C和50°C保溫達(dá)12周。在開(kāi)始、4周間隔和12周間隔時(shí)取樣。通過(guò)離心或過(guò)濾 除去過(guò)量的咪喹莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的上清液中的咪喹莫特的濃度。實(shí)施例2A-NMP
制備含有5%咪喹莫特、溶劑NMP和氫鍵形成化合物的各種制劑。這些制劑的組分 顯示在表2中。在40°C保溫12周后，在25°C下咪喹莫特在各制劑中的溶解濃度顯示在表 3中。
表2 表 3如表3中所示，咪喹莫特在NMP/氫鍵形成化合物溶液的上清液中的濃度在開(kāi)始時(shí) 和4周時(shí)的取樣點(diǎn)之間減小了。然而，隨后在4周和12周取樣間隔之間，咪喹莫特的濃度 似乎到達(dá)平穩(wěn)狀態(tài)。通過(guò)在NMP中加入氫鍵形成化合物所提供的咪喹莫特溶解度增加的程 度總結(jié)在表4中，該表顯示在25°C儲(chǔ)存12周后，咪喹莫特在含有NMP和氫鍵形成劑化合物 的制劑中的溶解度相對(duì)在單獨(dú)的NMP中的溶解度的增加。相對(duì)咪喹莫特在100% NMP中的 飽和溶解度(0. 17% w/w)來(lái)計(jì)算數(shù)據(jù)。 表 4實(shí)施例2B-DMS0制備含有5%咪喹莫特、溶劑DMSO和氫鍵形成化合物的各種制劑。這些制劑的組 分顯示在表5中。在40°C保溫12周后，如上所述測(cè)定的咪喹莫特在各制劑中的溶解濃度顯 示在表6中。
N/T-未測(cè)試表6如表6中所示，DMSO/水楊酸和DMSO/龍膽酸的組合顯示出比其他DMSO/氫鍵形 成劑化合物組合明顯更好的咪喹莫特溶解度，而且該溶解度在本研究的12周期間保持相 對(duì)恒定。通過(guò)在DMSO中加入氫鍵形成化合物所提供的咪喹莫特溶解度增加的程度總結(jié)在 表7中，該表顯示在25°C儲(chǔ)存12周后，咪喹莫特在含有DMSO和氫鍵形成劑化合物的制劑中 的溶解度相對(duì)在單獨(dú)的DMSO中的溶解度的增加。相對(duì)咪喹莫特在100% DMSO中的飽和溶 解度(0. 09% w/w)來(lái)計(jì)算數(shù)據(jù)。
.12494-35BDMSO/椰油酰肌氨酸3.6-0.5n/a-未得到表 7比較了咪喹莫特在實(shí)施例2A的NMP/氫鍵形成化合物制劑和在實(shí)施例2B的DMSO/ 氫鍵形成化合物制劑中的初始飽和溶解度，并顯示在以下表8中。在25°C保存12周后，咪 喹莫特在這些制劑中的飽和溶解度顯示在以下表9中。 n/a-未得到表8 n/a-未得到表 9如通過(guò)在25°C儲(chǔ)存12周所測(cè)定的，該實(shí)施例的研究證明，含有本發(fā)明的溶劑和氫 鍵形成化合物的本發(fā)明的組合物提供增加的咪喹莫特溶解度，并且該增加的咪喹莫特溶解 度是穩(wěn)定的。實(shí)施例3-咪喹莫特溶解度在具有不同的液態(tài)氫鍵形成化合物的溶劑中的增加按照實(shí)施例1的溶解度研究，四種表10的賦形劑用作與各種溶劑組合的液態(tài)氫鍵 形成化合物。所測(cè)的這四種氫鍵形成化合物是油醇聚醚_3磷酸酯(0-3P)、椰油酰肌氨酸、 二甲聚硅氧烷PEG-7鄰苯二甲酸酯和三聚乙二醇月桂基醚-4磷酸酯(表1)。不同極性和 溶解度的單一溶劑體系與作為增溶劑的這四種氫鍵形成化合物一起使用。異丙醇是極性揮 發(fā)性的溶劑，對(duì)咪喹莫特的溶解度低。NMP是極性非揮發(fā)性的溶劑，對(duì)咪喹莫特的溶解度略 高。乳酸肉豆蔻酯是相對(duì)非極性的和非揮發(fā)性的溶劑，對(duì)咪喹莫特的增溶能力類(lèi)似于NMP。
用過(guò)量的咪喹莫特制備氫鍵形成化合物與溶劑的溶液并在25°C下、在恒定攪拌下 保溫約1周。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò)量的咪喹莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的上清液中的 咪喹莫特的濃度。各溶液的組成和咪喹莫特的溶解度顯示在表10中。
表 10如表10中所示，相比理論溶解度(其基于咪喹莫特在溶劑中和在液態(tài)氫鍵形成化 合物中的單獨(dú)的溶解度的總和)，所述溶劑和氫鍵形成化合物的組合提供咪喹莫特溶解度 的顯著增加。該數(shù)據(jù)證明了利用本發(fā)明的組合時(shí)出乎預(yù)料的咪喹莫特協(xié)同增溶作用。該數(shù) 據(jù)還顯示，當(dāng)使用NMP和二甲聚硅氧烷PEG-7鄰苯二甲酸酯的組合時(shí)，飽和溶解度相對(duì)理論 溶解度減小。這說(shuō)明NMP和二甲聚硅氧烷PEG-7鄰苯二甲酸酯的組合在咪喹莫特的溶解 方面不產(chǎn)生這種協(xié)同作用，但是，結(jié)合不同溶劑使用作為氫鍵形成化合物的二甲聚硅氧烷 PEG-7鄰苯二甲酸酯可以產(chǎn)生這樣的協(xié)同作用。實(shí)施例4-含有氫鍵形成劑化合物的各種溶劑體系導(dǎo)致的溶解度增加制備幾種溶劑混合物以評(píng)價(jià)制劑的咪喹莫特增溶能力，所述制劑含有基本上不含 水的極性溶劑混合物和示例性的氫鍵形成化合物——油醇聚醚_3磷酸酯。用過(guò)量的咪喹莫特制備氫鍵形成化合物/溶劑溶液并在25°C下、在恒定攪拌下保 溫約1周。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò)量的咪喹莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的上清液中的咪 喹莫特的濃度。含有溶劑的混合物和氫鍵形成化合物油醇聚醚_3磷酸酯的制劑的組成以 及咪喹莫特在各制劑中的溶解度顯示在表11中。
表 11如表11中所示，相比理論溶解度(其基于咪喹莫特在所述混合物的各溶劑中和在 油醇聚醚_3磷酸酯中的單獨(dú)的溶解度的總和)，溶劑混合物和代表性的氫鍵形成化合物油 醇聚醚-3磷酸酯的組合提供咪喹莫特溶解度的顯著增加。該數(shù)據(jù)證明，當(dāng)使用這樣的含有 本發(fā)明的無(wú)水溶劑的混合物的組合時(shí)，獲得了在咪喹莫特的增溶作用方面的協(xié)同作用。實(shí)施例5-本發(fā)明的含有咪喹莫特的溶液的提高的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)了所選的本發(fā)明含有w/w咪喹莫特的組合物的穩(wěn)定性。被評(píng)價(jià)的配方的 組成總結(jié)在表12中。表 12于5/50°C循環(huán)中以及25°C、40°C、50。C和70V下在玻璃閃爍瓶中保溫各制劑達(dá)12 周，并使用HPLC-UV評(píng)價(jià)該時(shí)期內(nèi)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。50°保溫的結(jié)果(它們代表所有 儲(chǔ)存條件下所得的數(shù)據(jù))顯示在表13中。如表13中所示，這些數(shù)據(jù)證明，在實(shí)時(shí)和加速的條件下保溫后，沒(méi)有觀(guān)察到咪喹莫特濃度的顯著變化。該數(shù)據(jù)表明，這些組合物顯示出良好
的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。 表 13實(shí)施例6-增加的咪喹莫特飽和溶解度制備幾種本發(fā)明的溶劑混合物以評(píng)價(jià)含有優(yōu)選的氫鍵形成化合物的基本上不含 水的極性溶劑組合物的增溶能力。用過(guò)量的咪喹莫特制備含有多種非水溶劑和氫鍵形成化 合物的混合物的溶液并在25°c下、在恒定攪拌下保溫約1周。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò)量的 咪喹莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的上清液中的咪喹莫特的濃度。各溶液的組成和咪喹莫 特在各溶液中的溶解度顯示在表14中。
*溶解度增加比率=飽和溶解度/理論溶解度表14表14的數(shù)據(jù)顯示，制劑59A、59B和59C獲得高于理論溶解度的溶解度。對(duì)制劑 60A和60B，未觀(guān)察到這種超過(guò)理論溶解度的增加。該數(shù)據(jù)顯示，雖然與氫鍵形成劑化合物 組合的具體溶劑引起咪喹莫特溶解度的增加，但是，當(dāng)使用溶劑的混合物時(shí)，此類(lèi)溶劑體系 必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化。實(shí)施例7-咪喹莫特皮膚滲透性的增加進(jìn)行了研究以表征局部施用于離體人皮膚后，來(lái)自9種本發(fā)明的制劑的(14C)-咪 喹莫特相比來(lái)自商業(yè)化咪喹莫特產(chǎn)品Aldara Crem的咪喹莫特的體外經(jīng)皮滲透。被測(cè)制 劑的組成顯示在表15中。本發(fā)明的制劑含有w/w咪喹莫特，而Aldara Crem含有5% w/w咪喹莫特。
表 15從選擇性腹壁成形術(shù)后的單個(gè)供體獲取切取的(dermatomed)人皮膚。向該組織 給藥5mg/cm2的用額定的1. 0 μ Ci/劑放射性標(biāo)記的咪喹莫特示蹤的制劑，這對(duì)應(yīng)于額定的 3. 2mg劑量/池。通過(guò)將所述切取的組織固定在32°C的Bronaugh流通擴(kuò)散池中來(lái)評(píng)價(jià)經(jīng) 皮吸收。每種制劑進(jìn)行五個(gè)平行測(cè)定。以lml/hr的額定流速用泵連續(xù)抽取新鮮的受體流 體——含有0. 1% w/v疊氮化鈉和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮膚下，并且以6 小時(shí)的間隔收集。24小時(shí)的接觸期后，通過(guò)重復(fù)的膠帶剝離(tape stripping) (3次剝離/ 池)除去留在皮膚表面上的殘余制劑。隨后，通過(guò)輕輕剝離使表皮與真皮物理上分離。使用 液體閃爍分析技術(shù)測(cè)定膠帶剝離物、表皮、真皮和受體相樣品中的放射性的量。研究結(jié)束時(shí) 劑量回收率(衡算計(jì)量)是施用劑量的87. 6-101%。組織滲透數(shù)據(jù)(施用劑量的滲透％， 以及平均滲透量，ng/cm2)顯示在表15的底部。如表15中所示，來(lái)自Aldam Oeam的(14C)-咪喹莫特的受體相，即滲透皮膚的 物質(zhì)的水平，是施用劑量的0.09 士 0.04% (215±90ng/cm2)。來(lái)自含有1 %咪喹莫特的本發(fā) 明的9種制劑的組織滲透的范圍是施用劑量的0.03-1. 64% (分別相當(dāng)于16. lng/cm2和 820ng/cm2的咪喹莫特)，以上范圍的兩個(gè)端值分別來(lái)自制劑2592-17B和2592-15A。因此， 不僅來(lái)自被測(cè)9種制劑中的8種制劑具有更高百分率的咪喹莫特的施用劑量滲透入皮膚， 而且，來(lái)自本發(fā)明的9種制劑中的7種制劑的咪喹莫特滲透入皮膚的絕對(duì)量也大約等于或 高于來(lái)自Aldam Cream的咪喹莫特滲透入皮膚的絕對(duì)量，即使本發(fā)明的制劑中的咪喹莫 特的量?jī)H是Aldara Cream制劑中含有的量的20%。實(shí)施例8-具有多種質(zhì)子供體時(shí)咪喹莫特的增加的溶解度制備幾種溶劑混合物以評(píng)價(jià)含有幾種氫鍵形成化合物的基本上不含水的極性溶劑組合物的增溶能力。用過(guò)量的咪喹莫特制備氫鍵形成化合物/溶劑溶液并在25°C下、在 恒定攪拌下保溫約1周。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò)量的咪喹莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的 上清液中的咪喹莫特的濃度。各溶液的組成和咪喹莫特在各溶液中的溶解度顯示在表16 中。
* -理論溶解度=Σ (組分的溶解度X組分的％ w/w)測(cè)得的溶解度/理論溶解度t_水楊酸在室溫下是固體，這阻止在室溫下測(cè)定咪喹莫特在該組分中的溶解度。表 16如表16中所示，被測(cè)的本發(fā)明的4種制劑中的3種觀(guān)察到溶解度增加。表16的 數(shù)據(jù)表明，使用多種氫鍵形成劑相對(duì)于相應(yīng)的各個(gè)氫鍵形成劑可產(chǎn)生額外的咪喹莫特溶解 度增加。該數(shù)據(jù)表明，當(dāng)組合兩種氫鍵形成劑諸如油醇聚醚_3磷酸酯和水楊酸時(shí)發(fā)生咪喹 莫特溶解度的協(xié)同增加。實(shí)施例9-咪喹莫特增加的皮膚滲透性進(jìn)行了研究以表征局部施用于離體人皮膚后，來(lái)自9種本發(fā)明的制劑的(14C)-咪 喹莫特相比來(lái)自商業(yè)化咪喹莫特產(chǎn)品Aldara Cream的咪喹莫特的體外經(jīng)皮滲透。被測(cè)制 劑的組成顯示在表17中。本發(fā)明的制劑含有0. 5-1% w/w咪喹莫特，而Aldara Cream含 有5% w/w咪喹莫特。 表17從選擇性腹壁成形術(shù)后的單個(gè)供體獲取切取的人皮膚。向該組織給藥5mg/cm2的 用額定的1.0 μ Ci/劑放射性標(biāo)記的咪喹莫特示蹤的制劑，這對(duì)應(yīng)于額定的3. 2mg劑量/ 池。通過(guò)將所述切取的組織固定在32 的Bronaugh流通擴(kuò)散池中來(lái)評(píng)價(jià)經(jīng)皮吸收。每 種制劑進(jìn)行五個(gè)平行測(cè)定。以lml/hr的額定流速用泵連續(xù)抽取新鮮的受體流體——含有 0. 1 % w/v疊氮化鈉和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮膚下，并且以6小時(shí)的間隔 收集。24小時(shí)的接觸期后，通過(guò)重復(fù)的膠帶剝離(3次剝離/池)除去留在皮膚表面上的殘 余制劑。隨后，通過(guò)輕輕剝離使表皮與真皮物理上分離。使用液體閃爍分析技術(shù)測(cè)定膠帶 剝離物、表皮、真皮和受體相樣品中的放射性的量。研究結(jié)束時(shí)劑量回收率(衡算計(jì)量)是 施用劑量的82. 7-88. 9% ο 表 18如表18中所示，來(lái)自Aldara Cream的(14C)-咪喹莫特的受體相，即滲透皮膚的 物質(zhì)的水平，是施用劑量的0. 238 (士 0.04)% (594+89ng/cm2)。含有0. 5或1 %咪喹莫特的 本發(fā)明的9種制劑的組織滲透是施用劑量的0. 198-20. 2%。滲透皮膚的咪喹莫特的質(zhì)量是 49. 6-5638ng/cm2。因此，不僅來(lái)自被測(cè)9種制劑中的6種制劑具有更高百分率的咪喹莫特 的施用劑量滲透入皮膚，而且，來(lái)自本發(fā)明的9種制劑種的6種制劑的咪喹莫特滲透入皮膚 的絕對(duì)量大約等于或高于來(lái)自Aldara Cream的咪喹莫特滲透入皮膚的絕對(duì)量，即使本發(fā) 明的制劑中的咪喹莫特的量?jī)H是現(xiàn)有技術(shù)Aldara Oeam制劑中含有的量的10%或20%。實(shí)施例10-增加的咪喹莫特溶解度制備幾種本發(fā)明的溶劑混合物以評(píng)價(jià)含有各種氫鍵形成化合物的基本上不含水 的極性溶劑組合物的增溶能力。用過(guò)量的咪喹莫特制備含有多種非水溶劑的混合物和一系
23列氫鍵形成化合物的溶液，并在25°C下、在恒定攪拌下保溫約1周。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò) 量的咪喹莫特并通過(guò)HPLC-UV測(cè)定澄清的上清液中的咪喹莫特的濃度。各溶液的組成和咪 喹莫特在各溶液中的溶解度顯示在表19中。

理論溶解度'(^iw/w)1. 061. 051. 061. 060. 170. 170. 171.001.041.041. 310. 451. 31飽和溶解度(％ w/w)2. 532. 632. 712. 651. 081. 131.291.292.031.953. 622. 503.25溶解度增加比率H2. 42. 52. 62. 56. 26. 67. 61. 32.01.92.85. 52. 5t_水楊酸在室溫下是固體，這阻止在室溫下測(cè)定咪喹莫特在該組分中的溶解度。表 19表19的數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的所有制劑都獲得高于理論溶解度的增加。實(shí)施例11-來(lái)自本發(fā)明的制劑的咪喹莫特的增加的遞送進(jìn)行了研究以表征局部施用于離體人皮膚后，來(lái)自9種本發(fā)明的制劑的(14C)-咪 喹莫特相比來(lái)自商業(yè)化咪喹莫特產(chǎn)品Aldara Cream的咪喹莫特的體外透皮滲透。被測(cè) 制劑的組成和滲透數(shù)據(jù)顯示在表20中。本發(fā)明的制劑含有0. 5-1.0% w/w咪喹莫特，而 Aldara Cream含有5% w/w咪喹莫特。從選擇性腹壁成形術(shù)后的單個(gè)供體獲取切取的人皮膚。向該組織給藥5mg/cm2的 用額定的1.0 μ Ci/劑放射性標(biāo)記的咪喹莫特示蹤的制劑，這對(duì)應(yīng)于額定的3. 2mg劑量/ 池。通過(guò)將所述切取的組織固定在32°C的Bronaugh流通擴(kuò)散池中來(lái)評(píng)價(jià)經(jīng)皮吸收。每 種制劑進(jìn)行五個(gè)平行測(cè)定。以lml/hr的額定流速用泵連續(xù)抽取新鮮的受體流體——含有 0. 1 % w/v疊氮化鈉和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮膚下，并且以6小時(shí)的間隔
24收集。24小時(shí)的接觸期后，通過(guò)重復(fù)的膠帶剝離(3次剝離/池)除去留在皮膚表面上的殘 余制劑。隨后，通過(guò)輕輕剝離使表皮與真皮物理上分離。使用液體閃爍分析技術(shù)測(cè)定膠帶 剝離物、表皮、真皮和受體相樣品中的放射性的量。研究結(jié)束時(shí)劑量回收率(衡算計(jì)量)是 83. 2-98. 6%。
表 20如表20中所示，來(lái)自Aldara Oeam的(14C)-咪喹莫特的受體相水平是施用劑量 的0.0536%，這對(duì)應(yīng)于1341^/(^2。來(lái)自本發(fā)明的制劑的(14C)-咪喹莫特的組織滲透是施 用劑量的0. 023-0. 563% (相當(dāng)于23. 3ng/cm2和493ng/cm2的咪喹莫特)。制劑2737-74B 和2737-77A產(chǎn)生最高的(14C)-咪喹莫特的滲透量，分別是施用劑量的0. 424%和0. 563%(相當(dāng)于424ng/cm2和493ng/cm2的咪喹莫特)。因此，不僅來(lái)自被測(cè)10種制劑中的8種制 劑具有更高百分率的咪喹莫特施用劑量滲透入皮膚，而且，來(lái)自本發(fā)明的10種制劑種的5 種的咪喹莫特滲透入皮膚的絕對(duì)量大約等于或高于來(lái)自Aldara Cream的咪喹莫特滲透入 皮膚的絕對(duì)量，即使本發(fā)明的制劑中的咪喹莫特的量?jī)H是Aldam Oeam制劑中含有的量 的 10%或 20%。實(shí)施例12-本發(fā)明的咪喹莫特制劑的提高的穩(wěn)定性基于皮膚滲透性和初步物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)了本發(fā)明的兩種制劑2737-77A和 2737-74B的穩(wěn)定性特征。將樣品置于冷凍/解凍循環(huán)(F/T)中以及5°C、25°C、40°C和50°C， 并分期觀(guān)察和分析樣品直到12周。制劑2737-77A和2737-74B的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分別總結(jié)于 表21和22中。 N/A-不適用；N/T-未測(cè)定表 21 N/A-不適用；N/T-未測(cè)定表 22如表21和22中所示，本發(fā)明的制劑在所有測(cè)試的溫度下于12周的期間內(nèi)顯示出 良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在40°C和50°C的加速條件下測(cè)試的穩(wěn)定性顯示，本發(fā)明的制劑 在較低溫度諸如室溫下在大大超過(guò)12周的持續(xù)時(shí)間內(nèi)是溫定的。多元醇諸如甘油的存在 似乎增加本發(fā)明的制劑在咪喹莫特隨時(shí)間推移發(fā)生沉淀方面的物理穩(wěn)定性。實(shí)施例13-伴隨揮發(fā)性溶劑濃度的增加產(chǎn)生的本發(fā)明制劑的溶解性和穩(wěn)定性的 增加向制劑中加入增加的量的揮發(fā)性組分經(jīng)常是有用的，因?yàn)檫@可以改善皮膚施用參 數(shù)，諸如容易涂抹(rub-in)。揮發(fā)性組分諸如醇如乙醇在非封閉性局部施用后快速揮發(fā)并 減少需要涂抹和吸收進(jìn)皮膚的剩余非揮發(fā)性物質(zhì)的量。提高的施用容易性可以改善病人的 順應(yīng)性并因此提高效力。為了評(píng)價(jià)可包含在本發(fā)明的制劑中的揮發(fā)性組分諸如乙醇的量，選擇并改進(jìn)了代 表性的基礎(chǔ)制劑。表23中列出了所述基礎(chǔ)制劑組合物，它顯示協(xié)同的溶解度增加、具有所 需的物理穩(wěn)定性(在25°C和40°C下在12周內(nèi)無(wú)沉淀)并且可高效地滲透皮膚(比Aldara Cream更有效)。
組分% w/w
28 表 23被測(cè)配方的組成顯示在表24中，它們含有2. 2-3. 0% w/w咪喹莫特和34_60% w/ w作為所述揮發(fā)性組分的乙醇。已確定，在改進(jìn)的組合物中可溶解的咪喹莫特是基礎(chǔ)制劑中 的1. 3-1. 7倍，由此證明因?yàn)樵黾拥臐舛鹊乃鰮]發(fā)性組分的存在而引起協(xié)同的溶解度增 加。這些配方也是物理上穩(wěn)定的，因?yàn)樗鼈冊(cè)?°C、25°C、40°C和50°C下12周后沒(méi)有顯示出沉淀。 表24實(shí)施例14-來(lái)自含有超過(guò)30%揮發(fā)性組分的本發(fā)明制劑的咪喹莫特的相當(dāng)?shù)钠?膚遞送
進(jìn)行了研究以表征局部施用于離體人皮膚后，來(lái)自含有增加的濃度的揮發(fā)性組分 的8種本發(fā)明制劑的(14C)-咪喹莫特相比來(lái)自商業(yè)化咪喹莫特產(chǎn)品Aldara Cream的咪喹 莫特的滲透的體外經(jīng)皮滲透。使用組成變化和物理穩(wěn)定性作為選擇標(biāo)準(zhǔn)，選擇來(lái)自實(shí)施例 13的幾種制劑用于皮膚滲透性評(píng)價(jià)。被測(cè)制劑的組成和滲透數(shù)據(jù)顯示在表25中。本發(fā)明 的制劑含有2. 5-3. 0% w/w咪喹莫特，而Aldam Cream含有5% w/w咪喹莫特。從選擇性腹壁成形術(shù)后的單個(gè)供體獲取切取的人皮膚。向組織給藥5mg/cm2的用 額定的ι. ο μ Ci/劑放射性標(biāo)記的咪喹莫特示蹤的制劑，這對(duì)應(yīng)于額定的3. 2mg劑量/池。 通過(guò)將所述切取的組織固定在32°C的Bronaugh流通擴(kuò)散池中來(lái)評(píng)價(jià)經(jīng)皮吸收。每種制劑 進(jìn)行六個(gè)平行測(cè)定。以lml/hr的額定流速用泵連續(xù)抽取新鮮的受體流體——含有0. 1% w/v疊氮化鈉和1. 5% w/v油醇聚醚-20的PBS——到皮膚下，并且以6小時(shí)的間隔收集。 24小時(shí)的接觸期后，通過(guò)重復(fù)的膠帶剝離(3次剝離/單元)除去留在皮膚表面上的殘余制 劑。隨后，通過(guò)輕輕剝離使表皮與真皮物理上分離。使用液體閃爍分析技術(shù)測(cè)定膠帶剝離 物、表皮、真皮和受體相樣品中的放射性的量。研究結(jié)束時(shí)劑量回收率(衡算計(jì)量)是施用 劑量的 73. 6-83. 5%。 表 25如表25中所示，來(lái)自Aldara Cream的(14C)-咪喹莫特的受體相水平是施用劑 量的0. 168%，這對(duì)應(yīng)于420ng/cm2的咪喹莫特。來(lái)自本發(fā)明的制劑的(14C)-咪喹莫特的 組織滲透是施用劑量的0. 105-0. 223% (相當(dāng)于131ng/Cm2-279ng/Cm2的咪喹莫特)。制劑 2828_1C(3%咪喹莫特)和2828-9A(2.5%咪喹莫特)具有最高的(14C)-咪喹莫特滲透效 率，分別是施用劑量的0. 213%和0. 223% (相當(dāng)于319ng/cm2和279ng/cm2的咪喹莫特)。 本發(fā)明的8種配方中的5種的遞送效率(施用劑量的百分率)大于A(yíng)ldara Cream。實(shí)施例15-具有低水平的在室溫下為液態(tài)的脂肪酸的本發(fā)明制劑制備以下如表26中顯示的含有低水平的一種或多種在室溫下為液態(tài)的脂肪酸的本發(fā)明制劑。這些制劑提供增加的咪喹莫特溶解度和良好的物理穩(wěn)定性。 表 26本文中所述的本發(fā)明的其他修改、用途和應(yīng)用對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而 易見(jiàn)的。這樣的修改包括在以上的說(shuō)明書(shū)和以下的權(quán)利要求書(shū)中。
權(quán)利要求
溶液，其含有一種或多種非水極性溶劑、溶解在所述一種或多種溶劑中的咪喹莫特或其類(lèi)似物、和溶解在所述一種或多種溶劑中的氫鍵形成化合物，并且任選地含有水，其中所述溶液含有30％w/w或更少的水。
2.權(quán)利要求1的溶液，其基本不含水。
3.權(quán)利要求1的溶液，其含有水。
4.權(quán)利要求3的溶液，其中所述溶液中所含的水的濃度小于所述溶液中所含的咪喹莫 特或其類(lèi)似物的濃度的5倍。
5.權(quán)利要求3的溶液，其中所述溶液含有小于25%的水。
6.權(quán)利要求5的溶液，其中所述溶液含有小于20%的水。
7.權(quán)利要求6的溶液，其中所述溶液含有小于15%的水。
8.權(quán)利要求1的溶液，其含有低水平的在室溫下為液態(tài)的脂肪酸。
9.權(quán)利要求8的溶液，其基本上不含在室溫下為液態(tài)的脂肪酸。
10.權(quán)利要求1的溶液，其中所述咪喹莫特或其類(lèi)似物與所述氫鍵形成化合物的摩爾 比率是4 1-1 4。
11.權(quán)利要求1的溶液，其中所述氫鍵形成化合物選自α-羥酸、β-羥酸、烷基-肌氨 酸鹽、陰離子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、陰離子型油基醚表面活性劑、陰離子型 聚乙二醇月桂基醚表面活性劑、環(huán)狀酸和環(huán)狀酸性糖。
12.權(quán)利要求1的溶液，其中所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、環(huán)狀醇、短鏈液態(tài)醇、二醇、三 醇、酯、醚、藥用油和硅酮。
13.權(quán)利要求1的溶液，其包含在所述一種或多種溶劑中的溶解度至少為0.01%的聚 合物。
14.權(quán)利要求13的溶液，其中所述聚合物選自纖維素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
15.權(quán)利要求13的溶液，其中所述聚合物在所述溶液中的濃度小于10%w/w。
16.權(quán)利要求1的溶液，其包含多種溶劑。
17.權(quán)利要求1的溶液，其形成乳液的外相或內(nèi)相。
18.權(quán)利要求16的溶液，其包含至少30%w/w的揮發(fā)性溶劑。
19.權(quán)利要求20的溶液，其中所述揮發(fā)性溶劑是醇。
20.權(quán)利要求1的溶液，其含有多元醇。
21.權(quán)利要求20的溶液，其中所述多元醇是甘油。
22.用于制備溶液的方法，所述方法包括混合一種或多種非水極性溶劑，將咪喹莫特或 其類(lèi)似物和足以增加所述咪喹莫特或類(lèi)似物在所述溶液中的溶解度的量的氫鍵形成化合 物溶解在所述一種或多種溶劑中，以及任選地以所述溶液的30% w/w或更小的濃度在所述 溶液中加入水。
23.權(quán)利要求22的方法，其中基本上不在所述溶液中加入水。
24.權(quán)利要求22的方法，其中在所述溶液中加入水。
25.權(quán)利要求24的方法，其中加入所述溶液中的水的濃度小于混合在所述溶液中的所 述咪喹莫特或其類(lèi)似物的濃度的5倍。
26.權(quán)利要求24的方法，其中加入的水的濃度小于所述溶液的25%w/w。
27.權(quán)利要求26的方法，其中加入的水的濃度小于所述溶液的20%w/w。
28.權(quán)利要求27的方法，其中加入的水的濃度小于所述溶液的15%w/w。
29.權(quán)利要求22的方法，其中以12.5% w/w或更小的濃度在所述溶液中加入在室溫下 為液態(tài)的脂肪酸。
30.權(quán)利要求22的方法，其中所述溶液中基本上不加入在室溫下為液態(tài)的脂肪酸。
31.權(quán)利要求22的方法，其中所述咪喹莫特或其類(lèi)似物與所述氫鍵形成化合物以 4:1-1: 4的摩爾比率混合。
32.權(quán)利要求22的方法，其中所述氫鍵形成化合物選自α-羥酸、羥酸、烷基-肌 氨酸鹽、陰離子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、陰離子型油基醚表面活性劑、陰離子 型聚乙二醇月桂基醚表面活性劑、環(huán)狀酸和環(huán)狀酸性糖。
33.權(quán)利要求22的方法，其中所述非水溶劑選自非質(zhì)子溶劑、環(huán)狀醇、短鏈液態(tài)醇、二 醇、三醇、酯、醚、藥用油和硅酮。
34.權(quán)利要求22的方法，其中在所述溶液中加入溶解度至少為0.01%的聚合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述聚合物選自纖維素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述聚合物在所述溶液中的濃度小于10%w/w。
37.權(quán)利要求22的方法，其中加入多種非水極性溶劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中至少一種所述非水極性溶劑是濃度高于30%的揮發(fā)性溶劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑是醇。
40.權(quán)利要求22的方法，其中在所述溶液中加入多元醇。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述多元醇是甘油。
42.用于增加咪喹莫特或其類(lèi)似物的皮膚滲透性的方法，所述方法包括局部施用包含 溶液的藥物制劑，所述溶液包含一種或多種非水極性溶劑、溶解在所述一種或多種溶劑中 的咪喹莫特或其類(lèi)似物、和溶解在所述一種或多種溶劑中的氫鍵形成化合物，并且任選地 含有水，其中所述溶液含有30 % w/w或更少的水。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、環(huán)狀醇、短鏈液態(tài)醇、二醇、三 醇、酯、醚、藥用油和硅酮。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液基本上不含水。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液含有水。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述溶液中的水的濃度小于所述溶液中所含的咪喹莫特 或其類(lèi)似物的濃度的5倍。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述溶液中水的濃度小于25%。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述溶液中水的濃度小于20%。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述溶液中水的濃度小于15%。
50.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液含有低水平的在室溫下為液態(tài)的脂肪酸。
51.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液基本上不含在室溫下為液態(tài)的脂肪酸。
52.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液中的所述咪喹莫特或其類(lèi)似物與所述氫鍵形成 化合物的摩爾比率是4 1-1 4。
53.權(quán)利要求42的方法，其中所述氫鍵形成化合物選自α-羥酸、羥酸、烷基-肌 氨酸鹽、陰離子型聚乙二醇化的二甲聚硅氧烷衍生物、陰離子型油基醚表面活性劑、陰離子 型聚乙二醇月桂基醚表面活性劑、環(huán)狀酸和環(huán)狀酸性糖。
54.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、環(huán)狀醇、短鏈液態(tài)醇、二醇、三 醇、酯、醚、藥用油和硅酮。
55.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液包含在所述一種或多種溶劑中的溶解度至少為 0.01%的聚合物。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述聚合物選自纖維素衍生物、甲基丙烯酸共聚物、卡波 姆、含吡咯烷酮的聚合物、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙烯醇。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述聚合物在所述溶液中的濃度小于10%w/w。
58.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液包含多種非水溶劑。
59.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液形成乳液的外相或內(nèi)相。
60.權(quán)利要求58的方法，其中至少一種所述溶劑是在所述溶液中的濃度至少為30%w/ w的揮發(fā)性溶劑。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑是醇。
62.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶液包含多元醇。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述多元醇是甘油。
全文摘要
通過(guò)在含有一種或多種非水溶劑和氫鍵形成化合物的溶劑體系中加入咪唑并喹啉族藥物的成員諸如咪喹莫特或其類(lèi)似物來(lái)制備所述藥物的溶液，其中所述溶劑體系含有低水平的水。
文檔編號(hào)A61L15/16GK101909664SQ200980102276
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月15日
發(fā)明者D·W·奧斯本, G·溫克爾 申請(qǐng)人:陶氏制藥科學(xué)公司