一種咪喹莫特的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗病毒藥咪喹莫特的制備方法，包括：(1)以4-羥基喹啉為起始原料硝化制得3-硝基-4-羥基喹啉；(2)3-硝基-4-羥基喹啉經(jīng)氯化、胺化制得3-硝基-4-異丁胺基喹啉；(3)3-硝基-4-異丁胺基喹啉經(jīng)氫化制得3-氨基-4-異丁胺基喹啉，并以甲酸鹽形式分離；(4)3-氨基-4-異丁胺基喹啉進(jìn)行環(huán)合、氧化、氨化，在同一反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，制得咪喹莫特粗品；(5)將咪喹莫特粗品制得其鹽酸鹽加以純化，再堿解得到高純度咪喹莫特。本發(fā)明方法通過以4-羥基喹啉為起始原料制得咪喹莫特，總收率可達(dá)55％，具有收率高，反應(yīng)步驟少，三廢排放少，反應(yīng)條件溫和且更完全，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高實用價值。得到的產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，純度可達(dá)到99.7％以上。
【專利說明】一種咪喹莫特的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種咪喹莫特的制備方法，尤其涉及一種高純度咪喹莫特的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 咪喹莫特（Imiquimod)，化學(xué)名4-氨基-1-異丁基-IH-咪唑[4, 5-c]-喹啉，是美 國3M制藥公司開發(fā)的具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒藥物，用于治療成人尖銳濕疣。咪喹莫特 公開于美國專利4689338和5238944,具有結(jié)構(gòu)（W )
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種咪喹莫特的制備方法，包括以下步驟： (1) 將硝化劑加入至4-羥基喹啉的有機(jī)溶劑中進(jìn)行硝化反應(yīng)制得3-硝基4-羥基喹 啉，母液經(jīng)蒸餾處理后循環(huán)套用； (2) 3-硝基-4-羥基喹啉經(jīng)氯化亞砜氯化反應(yīng)，得到的中間體3-硝基-4-氯-喹啉反 應(yīng)液，再用三乙胺調(diào)至弱堿性后直接在反應(yīng)液中加入三乙胺和異丁胺的混合物進(jìn)行胺化反 應(yīng)，得到3-硝基_4_異丁胺基喹啉； (3) 3-硝基-4-異丁胺基喹啉在催化劑作用下，在有機(jī)溶劑中與氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)，用 甲酸調(diào)pH值至5-7使析出結(jié)晶，固液分離后得到中間體3-氨基-4-異丁胺基喹啉的甲酸 鹽； (4) 3-氨基-4-異丁胺基喹啉的甲酸鹽經(jīng)高溫環(huán)合，得到環(huán)合后的反應(yīng)物1-異丁 基-1H-咪唑并[4, 5-C]喹啉，再將其與過氧乙酸在催化劑的作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)，將氧化 反應(yīng)產(chǎn)物在對甲苯磺酰氯存在下與氨水反應(yīng)得咪喹莫特粗品； (5) 咪喹莫特粗品以與鹽酸作用生成咪喹莫特鹽酸鹽，再用氨水進(jìn)行堿解反應(yīng)，得到咪 喹莫特。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的硝化 劑為硝酸，硝酸的用量為4-輕基喹啉質(zhì)量的0. 9倍，所述的有機(jī)溶劑為丙酸,丙酸的用量為 4-羥基喹啉質(zhì)量的5-15倍，更優(yōu)選地為10倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的硝酸， 加入速度為1-2小時加入完畢，優(yōu)選地，加入速度為1. 5小時加入完畢，優(yōu)選地，硝化劑在 90-125°C下加入，優(yōu)選地在100-120°C下加入，更優(yōu)選地為105-115°C，更優(yōu)選地為110°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述母液經(jīng)常 壓蒸餾，蒸餾溫度為140°C，殘留液稱重后套用，不足部分補(bǔ)充新的丙酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所述氯化反應(yīng) 在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯，更優(yōu)選地為二氯乙烷， 所述氯化反應(yīng)在回流反應(yīng)下進(jìn)行，反應(yīng)時間為1-5小時，優(yōu)選地為3小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（2)中氯化反應(yīng)完畢 后，不經(jīng)處理直接進(jìn)行胺化反應(yīng)，所述三乙胺和異丁胺的混合物在-5°C以下，在1-3小時內(nèi) 加完，優(yōu)選地，2小時內(nèi)加完，加完回流反應(yīng)30分鐘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（3)中所述的催化劑 為活性鎳，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯，優(yōu)選地為乙酸乙酯， 其中，所述氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30-100°C，優(yōu)選地為50-70°C，更優(yōu)選地為60°C，反 應(yīng)壓為0. 2-0. 8Mpa，優(yōu)選地為0. 4-0. 6Mpa，更優(yōu)選地為0. 5Mpa。 其中，甲酸的加入時間為10-60分鐘，優(yōu)選地為30分鐘，滴加溫度為50°C以下，優(yōu)選地 為20°C以下，更優(yōu)選地為0°C以下，甲酸用量為與3-硝基-4-異丁胺基喹啉等摩爾量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（4)中的所述氧化反 應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲燒，優(yōu)選地為乙醇， 其中，所述催化劑為乙酸酐，催化反應(yīng)溫度為40-60°C，優(yōu)選地為50°C，催化劑的用量 為3-氨基-4-異丁胺基喹啉甲酸鹽質(zhì)量的0. 2-0. 4倍，優(yōu)選地為0. 4倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪喹莫特的制備方法，其特征在于，步驟（5)中在純化水溶劑 中轉(zhuǎn)化為咪喹莫特鹽酸鹽，純化水用量為咪喹莫特粗品質(zhì)量的5-20倍，優(yōu)選地為10倍，反 應(yīng)優(yōu)選地在85-95 °C進(jìn)行， 其中，所述的堿解反應(yīng)是先將咪喹莫特鹽酸鹽溶于純化水中，純化水用量為咪喹莫特 鹽酸鹽質(zhì)量的5-20倍,優(yōu)選為10倍,再脫色，過濾，濾液冷卻，用氨水調(diào)pH值至9-10,過濾 沉淀得到咪喹莫特。
【文檔編號】C07D471/04GK104402878SQ201410565814
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月22日
【發(fā)明者】馬國旺, 樊震, 吳總社, 喬向勇, 李云霞, 林恒標(biāo), 王九, 祝立新, 鞏新玉, 李翠萍, 馬占波, 年蓓蕾, 張凌云, 張力, 許凌云 申請人:天方藥業(yè)有限公司