專(zhuān)利名稱(chēng)：治療疣的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及疣的治療。更具體地，本發(fā)明涉及組合改善疣去除效果的多種技術(shù)的系統(tǒng)、方法、裝置和組合物。
背景技術(shù)：
疣目前的治療包括修剪、手術(shù)去除、用液氮冷凍、注射博來(lái)霉素、激光破壞、和患者施用含咪喹莫特(imiquimod)的乳膏、以及角質(zhì)溶解藥。這些治療的成功率低(通常在60％以下)，原因大部分在于患者依從性不良，因?yàn)樯鲜龅牟襟E引起疼痛(除了患者施用型乳膏)并要求多次到醫(yī)院看醫(yī)生?；颊咚杏X(jué)的疼痛和不適的程度根據(jù)被治療的疣的類(lèi)型和位置而變化。例如，對(duì)于足底疣，上述步驟導(dǎo)致的疼痛和不適通常更嚴(yán)重，原因在于如下事實(shí)足底疣通常發(fā)生在足和腳趾的承重面上。
盡管水楊酸、咪喹莫特、和遮閉(occulusion)的使用提供了一些治療效果，但是仍努力繼續(xù)研究，以提供治療系統(tǒng)和方法，其提供更加方便并且疼痛減少的有效治療。
發(fā)明概述 本發(fā)明公開(kāi)了利用可閉空腔(closable cavity)的系統(tǒng)和方法，所述可閉空腔被構(gòu)造以包含疣制劑，提供連續(xù)輸送治療疣的活性劑的益處，以及提供對(duì)疣的保護(hù)性/遮閉屏障，以增加功效和/或降低與某些類(lèi)型的疣相關(guān)的疼痛和不適，例如在足和腳趾的承重面上的疣。盡管本發(fā)明的系統(tǒng)和方法對(duì)于治療足底疣特別有用，但是它們也可用于治療其它疣，包括但不限于普通疣和生殖器疣。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，治療疣的系統(tǒng)可以包括疣治療制劑，其包括治療疣的物質(zhì)；和包含開(kāi)口空腔(open patch)的空腔貼劑(cavity patch)，所述開(kāi)口空腔被構(gòu)造，以至少部分被皮膚表面閉合。該閉合的空腔可以被構(gòu)造，以包含疣治療制劑。
在另一種實(shí)施方式中，治療疣的方法可以包括用空腔貼劑圍住皮膚表面上的疣，其中所述空腔貼劑包含開(kāi)口空腔，其被構(gòu)造以至少部分地被皮膚表面閉合。該閉合的空腔可以包含與疣接觸的疣治療制劑。
通過(guò)下面的以例子的方式闡述本發(fā)明的特征的詳細(xì)描述，本發(fā)明另外的特征和優(yōu)勢(shì)將顯而易見(jiàn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的空腔貼劑的示意性透視圖； 圖2是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的可選的空腔貼劑的示意性透視圖；和 圖3是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式施用到皮膚表面的空腔貼劑的示意性橫截面圖。
優(yōu)選實(shí)施方式詳述 在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
被公開(kāi)和描述之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受到本文中所公開(kāi)的具體方法和材料的限制，因?yàn)檫@些可以在一定程度上變化。還應(yīng)當(dāng)理解，本文中所使用的術(shù)語(yǔ)僅為了描述具體實(shí)施方式
的目的而被使用，并且不意圖為限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附的權(quán)利要求和它們的等價(jià)物所限定。
單數(shù)形式“一(a)”“一個(gè)(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確另外指出。因此，例如，包括“一種藥物(a drug)”的含藥組合物的涵義包括一種或多種藥物組分，而“該膠凝劑(the gelling agent)”的涵義包括一種或多種膠凝劑的涵義。
如本文所使用，“對(duì)象(subject)”是指可以從本發(fā)明的系統(tǒng)或方法的施用而受益的哺乳動(dòng)物。對(duì)象的例子包括人，并還可以包括其它動(dòng)物例如馬、豬、牛、狗、貓、兔、和水生哺乳動(dòng)物。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“制劑(formulation)”和“組合物(composition)”可以互換使用，并指兩種或更多種化合物、元素或分子的混合物。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“膠凝劑(gelling agent)”是指一種化合物或多種化合物，其當(dāng)與凝膠引發(fā)劑接觸時(shí)固化成軟的固體組合物。膠凝劑通常在本領(lǐng)域中是熟知的，如同導(dǎo)致膠凝劑固化的相應(yīng)的凝膠引發(fā)劑那樣。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“凝膠引發(fā)劑(gel-triggering agent)”是指當(dāng)與膠凝劑接觸時(shí)導(dǎo)致該膠凝劑形成軟的固體組合物的一種化合物或多種化合物?！芭鹚帷被颉芭鹚岬柠}”是當(dāng)與膠凝劑接觸時(shí)導(dǎo)致膠凝劑形成軟的粘結(jié)固體的示例性化合物。
當(dāng)提到對(duì)于膠凝含聚乙烯醇的組合物具有特異性的凝膠引發(fā)劑時(shí)，這包括在與其相互作用后導(dǎo)致包括聚乙烯醇的含藥物組合物形成軟的粘結(jié)固體的任何凝膠引發(fā)劑。具體的非限制性例子包括硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽例如硼酸鈉、硼酸鋰、或硼酸鉀。
術(shù)語(yǔ)“膠凝劑”和“凝膠引發(fā)劑”是彼此相關(guān)的術(shù)語(yǔ)。如果兩種化合物當(dāng)接觸時(shí)形成凝膠，那么一種可以被認(rèn)為是膠凝劑，而另一種是凝膠引發(fā)劑。
術(shù)語(yǔ)“粘度改進(jìn)劑(viscosity modifying agent)”是指可以增加本發(fā)明的制劑和組合物的粘度的物質(zhì)。改進(jìn)劑的非限制性例子包括聚乙烯醇、乙基纖維素、卡波姆(carbomer)、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。
術(shù)語(yǔ)“粘結(jié)的(coherent)”是指，所形成的固體在從皮膚表面輕輕除去時(shí)保持基本上完整，具有很少或沒(méi)有裂痕，例如，可剝離的組合物。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“開(kāi)口空腔(open cavity)”、“藥物儲(chǔ)庫(kù)(drug reservior)”、“空心貼劑(empty patch)”和“藥物空腔(medicine cavity)”是指空腔貼劑的內(nèi)部，其能夠包含疣治療制劑。在一種實(shí)施方式中，使用含藥物組合物和凝膠引發(fā)劑來(lái)形成軟的粘結(jié)固體，制備該疣治療制劑。所述開(kāi)口空腔為疣治療制劑提供存留形式，防止該組合物泄漏、漏失、或流動(dòng)。如果利用膠凝或固化機(jī)制，則可以在疣治療組合物的膠凝完成之前防止漏失等。所述開(kāi)口空腔能夠通過(guò)施用到對(duì)象的皮膚而被至少部分閉合。通常，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)貼劑壁和不透性覆蓋物限定所述開(kāi)口空腔，并可以采用各種形狀和大小。所述貼劑壁和不透性覆蓋物是一體的或基于模的。開(kāi)口空腔的一種優(yōu)選的形狀是環(huán)狀，其在另外開(kāi)口端的其中一端上具有不透性覆蓋物。
術(shù)語(yǔ)“滿(mǎn)裝貼劑(filled patch)”是指具有已經(jīng)充滿(mǎn)預(yù)確定量的疣治療制劑的開(kāi)口空腔的空腔貼劑。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)含有膠凝劑的疣治療制劑被放入開(kāi)口空腔內(nèi)時(shí)，如果該開(kāi)口空腔包括凝膠引發(fā)劑，則可以形成軟的、粘結(jié)固體。
術(shù)語(yǔ)“疣(wart)”，除非另有說(shuō)明，是指所有類(lèi)型的疣，包括但不限于足底疣、普通疣、和生殖器疣。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“皮膚接觸區(qū)(skin contact region)”是指將被皮膚閉合的開(kāi)口空腔的開(kāi)口區(qū)域，或換句話(huà)說(shuō)，皮膚接觸區(qū)限定了與包含在開(kāi)口空腔中的含藥物制劑接觸的皮膚表面的量。所述皮膚接觸區(qū)由空腔貼劑的壁限定。
如本文所使用，為方便起見(jiàn)，多種條目、結(jié)構(gòu)元素、組成元素、和/或材料可能以共同列表予以描述。然而，這些列表應(yīng)當(dāng)如下解釋該列表的每一成員被單獨(dú)區(qū)別為個(gè)別和獨(dú)特的成員。因此，如果沒(méi)有相反指示，此列表的單獨(dú)成員不應(yīng)該——僅僅基于它們?cè)谝粋€(gè)共同組中被陳述——而被解釋成同一列表的任何其它成員的事實(shí)上的等價(jià)物。
濃度、量、和其它數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)在本文中可以以范圍的形式表達(dá)或描述。應(yīng)該理解，此類(lèi)范圍形式僅為方便和簡(jiǎn)潔起見(jiàn)而使用，因此，應(yīng)該被靈活地解釋成不僅包括該范圍限制所明確陳述的數(shù)值，而且包括該范圍內(nèi)包含的所有單獨(dú)的數(shù)值或者亞范圍，如同每一數(shù)值和亞范圍被明確陳述。舉例說(shuō)明，數(shù)字范圍“1到大約5”應(yīng)該被解釋成不僅包括明確陳述的值大約1到大約5，而且包括在該指出的范圍內(nèi)單獨(dú)值和亞范圍。因此，包括在該數(shù)字范圍內(nèi)的是單獨(dú)值例如2、3和4以及亞范圍例如1-3、2-4、和3-5等。該相同的原則適用僅陳述一個(gè)數(shù)值的范圍。此外，這樣的解釋?xiě)?yīng)當(dāng)適用，而無(wú)論范圍的寬度或被描述的特征。
根據(jù)本發(fā)明的這些定義和實(shí)施方式，本發(fā)明涉及組合多種疣治療方案，每一種都有利于疣減小或去除。這些治療方案包括a)遮閉；b)水合作用；c)增加局部皮膚溫度；和/或d)施用藥物(一種或多種)。
遮閉或遮閉/水合包括用一層或多層粘合劑膠帶或繃帶覆蓋疣，目的是以基本上不透水或不透氣的方式密封所述疣。幾小時(shí)或幾天后，可以除去膠帶或繃帶，并再次施予，直到所述疣被減小或去除。為何遮閉或遮閉/水合是有益的機(jī)理并不完全清楚。其可能與在厚的角質(zhì)化疣表面層中之水合作用所誘導(dǎo)的緊密壓緊的死細(xì)胞的“松開(kāi)(loosening up)”有關(guān)。更詳細(xì)地，導(dǎo)致疣的病毒往往在相對(duì)冷的皮膚區(qū)域中繁殖，例如在手指、肘和耳上的區(qū)域。同樣，局部皮膚溫度的增加可以幫助減小或去除疣。在另一方面中，還已知某些藥物幫助治愈疣。這些藥物包括咪喹莫特和角質(zhì)溶解藥例如水楊酸、尿素(通過(guò)剝離厚的角質(zhì)化皮膚表面，或脫落)——列舉幾個(gè)。據(jù)此，本發(fā)明涉及組合這些治療方案的至少兩種，以更有效地治療疣。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，可以組合空腔貼劑和疣治療制劑。所述空腔貼劑可以以空心貼劑開(kāi)始，所述空心貼劑包括側(cè)壁(例如環(huán)狀)，所述側(cè)壁具有用遮閉覆蓋層完全覆蓋的第一面，如圖1-3所示。環(huán)的另一面可以用粘合劑涂布，以將開(kāi)口空腔貼劑粘合到皮膚上。所述遮閉覆蓋層所限定的空間和所述環(huán)的內(nèi)部空間形成空腔，當(dāng)被充滿(mǎn)時(shí)，其形成“藥物空腔”或“充滿(mǎn)藥物的空腔(medicine-filled cavity)”。所述制劑可以包括疣治療化合物(一種或多種)，其具有適于被方便地放入該藥物空腔的稠度。在該系統(tǒng)的一種實(shí)施方式中，使用者將預(yù)確定量的疣治療制劑放入所述藥物空腔，然后將所述貼劑施用在疣上，使得所述疣位于所述藥物空腔內(nèi)，從而浸沒(méi)在所述制劑中?？梢蕴娲?，所述藥物可以被直接施用于所述疣，然后用所述空腔貼劑覆蓋。在又一個(gè)實(shí)施方式中，空腔壁(例如環(huán)形或其它形狀)可以被施用于疣附近的皮膚，所述空腔被充滿(mǎn)，遮閉性背層被施用于所述環(huán)，以閉合所述空腔貼劑，形成充滿(mǎn)藥物的空腔并遮閉所述疣。
在每一種情況中，在環(huán)上的粘合劑用于使貼劑貼附在皮膚上，并將制劑密封在由所述藥物空腔和皮膚表面所限定的封閉空間中。因此，無(wú)論施用的順序如何，皮膚至少部分地閉合所述空腔。在一種實(shí)施方式中，所述制劑可以包括用于水合疣的水，或者所述制劑可以?xún)H包括水本身(作為活性成分)。在另一種實(shí)施方式中，所述疣治療制劑可以具有這樣的粘度，使得當(dāng)放入所述藥物空腔并施用到皮膚時(shí)，其不輕易泄漏。在另一種實(shí)施方式中，所述疣治療制劑可以包括粘度改進(jìn)劑。粘度改進(jìn)劑的非限制性例子包括聚乙烯醇、乙基纖維素、卡波姆、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和它們的組合。
本發(fā)明的空腔貼劑具有多種有效構(gòu)造。在一種構(gòu)造中，所述空腔貼劑可以是頂部裝載，如在圖1中以10表示的俯視透視圖所示。在該實(shí)施方式中，所述空腔貼劑包括環(huán)形的壁12。所述壁的材料可以是不透性材料，其優(yōu)選是軟的、柔性材料，例如閉式泡沫帶或其它泡沫類(lèi)似材料。粘合劑14通常被涂布在所述壁上，以實(shí)現(xiàn)所述壁的環(huán)結(jié)構(gòu)和皮膚表面(未示出)之間的粘合。換言之，當(dāng)貼劑在使用中時(shí)，涂布粘合劑的底壁與皮膚直接接觸。如圖1所示，所述空腔貼劑進(jìn)一步包括兩端開(kāi)口、類(lèi)似圈餅的開(kāi)口空腔18(也稱(chēng)為藥物儲(chǔ)庫(kù))，以幫助將含藥物組合物裝載入所述空腔貼劑以及幫助含藥物組合物和皮膚表面之間的接觸。開(kāi)口之一(在所述空腔貼劑的底部)基本上與所述壁的粘合劑涂布部分共延伸，并被構(gòu)造以通過(guò)施用到皮膚而被閉合。另一開(kāi)口(在所述空腔貼劑的頂部)與所述粘合劑涂布部分相對(duì)，并基本上與所述壁的上部24共延伸。該開(kāi)口被構(gòu)造，以被不透性覆蓋層20閉合，優(yōu)選在將所述貼劑施用到皮膚后和在將含藥物組合物放入所述開(kāi)口空腔后。所述不透性覆蓋層可以包括粘合劑基材26，并在一個(gè)實(shí)施方式中可以具有隔熱性質(zhì)。為保護(hù)粘合劑基材，存在可以被除去的、具有用于抓握的前沿22a的剝離襯墊22，直到使用之前。當(dāng)剝離襯墊被除去，不透性覆蓋層的粘合劑基材可以用于在空腔貼劑的上部閉合開(kāi)口空腔。
開(kāi)口空腔18被進(jìn)一步構(gòu)造，以包含凝膠引發(fā)劑。在圖1所示的實(shí)施方式中，用凝膠引發(fā)劑浸漬或涂布吸附性網(wǎng)16。使用該網(wǎng)孔材料，以便于它不閉合所述開(kāi)口空腔，因?yàn)榫W(wǎng)的最大性質(zhì)是其在用于形成該網(wǎng)狀物的纖維或其它材料之間具有開(kāi)口區(qū)。存在凝膠引發(fā)劑，其能夠引發(fā)含藥物組合物(其包括活性成分)從更加液態(tài)或更易流動(dòng)態(tài)向更加固化粘結(jié)態(tài)或軟的固體凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變。從液態(tài)向軟的固體凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變提供了優(yōu)勢(shì)，即當(dāng)除去貼劑時(shí)，在皮膚上留下極少的組合物，優(yōu)選沒(méi)有殘留。因此，在該實(shí)施方式中，當(dāng)含藥物組合物的凝膠引發(fā)劑和膠凝劑在貼劑內(nèi)形成軟的粘結(jié)固體時(shí)，形成疣治療制劑。
為使用如圖1所示的空腔貼劑，使用者用接觸皮膚的粘合劑14將空腔貼劑10粘附到皮膚表面。然后，該主體將含藥物組合物放入開(kāi)口空腔18中，然后用不透性粘合劑覆蓋層20閉合或密封所述開(kāi)口空腔，其中剝離襯墊22已經(jīng)從所述粘合劑覆蓋層除去。在網(wǎng)16上或浸漬在網(wǎng)16中的凝膠引發(fā)劑擴(kuò)散入含藥物組合物中，并在一段時(shí)間后導(dǎo)致組合物整體膠凝成軟固體，從而形成包括最終的疣治療制劑的固化貼劑，所述最終的疣治療制劑在期望的施用后可以被除去，而不會(huì)在皮膚上留下含藥物組合物殘留。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物以這樣的方式位于系統(tǒng)中它們保持互相分離，直到該空腔貼劑的使用前一刻或使用期間。在另一種實(shí)施方式中，如果不使用凝膠引發(fā)劑，則直接可用形式(來(lái)自管子或者其他分配器)的疣治療制劑可以被直接放入皮膚上的空腔貼劑中，然后通過(guò)施用遮閉背層來(lái)閉合。
在可選的構(gòu)造中，空腔貼劑30可以是底部裝載，如圖2中通過(guò)底部透視圖所示。用粘合劑34涂布環(huán)狀貼劑壁32的底部。所述空腔貼劑具有開(kāi)口空腔38，其被構(gòu)造以通過(guò)施用到皮膚表面(未示出)而被閉合。與圖1的頂部裝載空腔不同，本實(shí)施方式的底部裝載空腔貼劑僅具有1個(gè)開(kāi)口，所述開(kāi)口與貼劑壁的底部部分和所述粘合劑共延伸。所述空腔由所述貼劑壁和不透性覆蓋層40所限定，所述不透性覆蓋層基本上與所述貼劑壁的頂部部分共延伸。任選地，在所述空腔內(nèi)的是網(wǎng)36，其用凝膠引發(fā)劑涂布或浸漬。在該實(shí)施方式中，所述網(wǎng)可以附著到所述不透性覆蓋層上，或可以懸掛在所述開(kāi)口空腔內(nèi)任何位置。
根據(jù)圖2，為使用該裝置，使用者將含藥物組合物(其可以是疣治療制劑或在與凝膠引發(fā)劑相互作用后成為最終疣治療制劑的制劑，取決于是否利用膠凝機(jī)制)放入底部(粘合劑面)向上的空腔貼劑30的開(kāi)口空腔38中。當(dāng)含藥物組合物被裝載在所述開(kāi)口空腔中，所述貼劑被放在皮膚上，以便于粘合劑34貼附于皮膚。含藥物組合物(或疣治療制劑)在現(xiàn)已閉合的開(kāi)口空腔中通過(guò)不透性覆蓋層40、貼劑壁32和皮膚表面至少被部分密封。如果使用凝膠引發(fā)劑，則網(wǎng)中的凝膠引發(fā)劑擴(kuò)散入含藥物組合物中，并使其在一定量的時(shí)間后成為軟固體，從而形成固化的貼劑，其在期望的施用后可以被除去，在皮膚表面上不留下含藥物組合物的殘留。如上關(guān)于圖1所提及，在本實(shí)施方式中，同樣，凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物以這樣的方式位于系統(tǒng)中它們保持互相分離，直到該空腔貼劑的使用之前一刻或使用期間。當(dāng)藥物施用周期結(jié)束，可以從皮膚除去該貼劑，并且在皮膚上不留下實(shí)質(zhì)量的凝膠殘留，如果有的話(huà)。如所述，如果不利用膠凝機(jī)制，則疣治療制劑可以通過(guò)分散裝置被施用到空腔貼劑中，并以相似的方式施用到皮膚。應(yīng)該注意到，在膠凝化在施用時(shí)刻不是必須的實(shí)施方式中，空腔貼劑可以由使用者裝載，或可以由生產(chǎn)者預(yù)裝載和預(yù)包裝。
參考圖3，圖2的空腔貼劑30的橫截面圖被示出，其被施用到皮膚部位44。如上所述，本實(shí)施方式包括不透性覆蓋層40、貼劑壁32、開(kāi)口空腔38(其所示為被皮膚部位閉合)、以及攜帶凝膠引發(fā)劑的網(wǎng)狀物或非織造材料36。然而，在所示出的實(shí)施方式中，含藥物組合物42被裝載在所述空腔中(用于與皮膚和凝膠引發(fā)劑相互作用)。皮膚部位包括皮膚接觸區(qū)46，其中含藥物組合物與皮膚表面接觸。應(yīng)該注意到，在如圖1所示的頂部裝載系統(tǒng)中，皮膚接觸區(qū)經(jīng)發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)的纖維之間。
應(yīng)該注意到，由于疣經(jīng)常在起伏輪廓的皮膚表面上生長(zhǎng)，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的空腔貼劑可以由柔性和/或軟材料制備，并且粘合劑可以具有足夠的粘性，以便于裝載的貼劑可以方便和安全地貼附在起伏輪廓的皮膚表面上，持續(xù)整個(gè)治療期間。
所述裝載的貼劑還可以提供對(duì)局部皮膚的絕熱，特別是當(dāng)遮閉覆蓋物是由絕熱材料制備而成時(shí)，例如泡沫帶。可選地，加熱裝置可以用于加熱皮膚和/或空腔貼劑(包括含藥物制劑/凝膠引發(fā)劑)，以達(dá)到與藥物吸收、在皮膚下從儲(chǔ)庫(kù)的藥物傳遞、降低起始時(shí)間(onset time)相關(guān)的改進(jìn)結(jié)果，或者與向經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)加熱相關(guān)的其它益處。示例性的加熱裝置，以及可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式被使用的此類(lèi)加熱裝置的適宜使用，被描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,955,819、6,780,426、6,756,053、6,726,673、6,613,350、6,546,281、6,488,959、6,465,006、6,453,648、6,340,472、6,306,431、6,303,142、6,284,266、6,261,595、6,245,347、和5,919,479，這些專(zhuān)利的每一個(gè)被引入于此作為參考，其程度為它們與本發(fā)明的實(shí)施方式相容。
優(yōu)選地，疣治療制劑可以包括治療或除去疣的適宜的藥物。例如，水楊酸和/或尿素可以被摻入疣治療制劑中。與常規(guī)的制劑和相關(guān)的方法不同，本發(fā)明提供在基本上整個(gè)施用期間遮閉藥物空腔中的制劑的手段。因此，水合效應(yīng)聯(lián)合遮閉作用，使得更多的藥物滲透入疣組織中，增加了治療有效性。將從本系統(tǒng)受益的另一種藥是咪喹莫特(imiquimod)。如果商業(yè)可得的咪喹莫特產(chǎn)品Aldara(3M)被擦在皮膚中(目前最常見(jiàn)的使用方法)，其通常在治療足底疣或正常皮膚上的疣(相對(duì)于生殖器疣)中并不有效。一種解釋可能是Aldara被轉(zhuǎn)移到衣服或其它通常在其被擦在皮膚中后立刻與皮膚接觸的物體上。本發(fā)明通過(guò)包括遮閉性屏障著眼于解決該問(wèn)題，以確保所述制劑和溶劑載體保持與皮膚接觸，如本文所述。
根據(jù)本文所描述的實(shí)施方式，裝置可以包括具有開(kāi)口空腔的空腔貼劑，所述開(kāi)口空腔由以下限定i)具有預(yù)確定厚度和預(yù)確定內(nèi)部體積的環(huán)或另一形狀的脊(ridge)，ii)涂布在第一面上的環(huán)或脊的輪緣上的粘合劑層，和iii)附著到環(huán)或脊的第二相反面上的遮閉覆蓋層，從而密封所述環(huán)或脊的開(kāi)口。盡管在上面所述環(huán)結(jié)構(gòu)和遮閉覆蓋層被描述為附著在一起的兩個(gè)分離的實(shí)體，但是應(yīng)該理解，所述環(huán)結(jié)構(gòu)和遮閉覆蓋層可以是同一材料的單一結(jié)構(gòu)，例如橡膠或其它柔性或可模壓材料。無(wú)論使用單一的一體化材料或附著在一起的多種材料，該結(jié)構(gòu)提供了由環(huán)或脊的內(nèi)部體積和遮閉覆蓋層限定的空腔或空間。此外，可以使用除了環(huán)形空腔貼劑之外的其它形狀，例如圓頂形、矩形等。
如上所討論，每一種開(kāi)口空腔被構(gòu)造以通過(guò)施用到皮膚被至少部分閉合。至少部分閉合所述開(kāi)口空腔的皮膚區(qū)被稱(chēng)為皮膚接觸區(qū)。皮膚接觸區(qū)的面積或大小可以根據(jù)期望應(yīng)用的需要而變化，或者更具體地根據(jù)被治療的疣的大小或數(shù)量而變化。例如，對(duì)于治療單個(gè)疣，0.1至1cm2的面積可以是合適的。取決于應(yīng)用和/或治療方案，皮膚接觸區(qū)可以具有0.1至20cm2的面積，并優(yōu)選從0.2至5cm2，甚至更優(yōu)選0.1至2cm2。開(kāi)口空腔可以具有與空腔貼劑的厚度或深度大致相當(dāng)?shù)暮穸然蛏疃?。所述開(kāi)口空腔的厚度(深度)還可以與系統(tǒng)的性能相關(guān)。如果所述開(kāi)口空腔過(guò)淺，則由開(kāi)口空腔容納的含藥物組合物的體積可能不足于確保用該含藥物組合物完全覆蓋皮膚。如果所述開(kāi)口空腔的深度過(guò)大，則可能需要太長(zhǎng)時(shí)間來(lái)將凝膠引發(fā)劑擴(kuò)散到整個(gè)含藥物組合物中，以基本上將全部組合物膠凝成軟固體。在一種實(shí)施方式中，所述開(kāi)口空腔的深度可以從0.1mm(毫米)到5mm(毫米)，更優(yōu)選在0.2mm(毫米)到0.3mm(毫米)之間。
在所述空腔或空間內(nèi)，可以存在疣治療制劑，其包括治療疣的物質(zhì)，并且任選地包括膠凝劑。所述疣治療制劑可以具有稠度，以便其可以被方便地放入藥物空腔中而無(wú)泄漏，例如凝膠、軟膏、洗劑、乳膏等?？蛇x地或另外地，可以向所述空腔貼劑施加熱，無(wú)論是否還利用水合或其它的疣治療制劑。
如所述，空腔貼劑和疣治療制劑可以都類(lèi)似于上述基礎(chǔ)系統(tǒng)的那些，除了凝膠引發(fā)劑被涂布在藥物空腔內(nèi)部，即在環(huán)和/或在遮閉覆蓋層或另一材料層的內(nèi)壁，而不是在單獨(dú)的結(jié)構(gòu)上，例如紗布、非織造材料、網(wǎng)孔材料等。所述疣治療制劑可以包括匹配膠凝劑，其當(dāng)與凝膠引發(fā)劑接觸時(shí)可以將所述制劑從粘性流體或半固態(tài)轉(zhuǎn)化成軟的粘結(jié)固體。對(duì)于本實(shí)施方式，所述制劑在被放入藥物空腔內(nèi)，例如在與所述凝膠引發(fā)劑接觸后，在一定的時(shí)間內(nèi)，所述制劑變成軟的粘結(jié)固體。當(dāng)患者在施用后除去貼劑，固化的制劑可以被配制形成，使得其在皮膚上不留下殘留物。
可接受的膠凝劑和凝膠引發(fā)劑的例子分別是聚乙烯醇和硼酸(或硼酸的鹽或硼酸鹽)。例如，如果藥物空腔厚度為1mm并含有10mg/cm2的硼酸鈉，即涂布在遮閉覆蓋層上和/或環(huán)的內(nèi)表面上，并且所述制劑是含有10wt％聚乙烯醇的水基粘性流體，則所述制劑在放入藥物空腔內(nèi)10到120分鐘內(nèi)可以被轉(zhuǎn)變成軟的粘結(jié)固體。在另一種實(shí)施方式中，硼酸(或硼酸的鹽或硼酸鹽)可以以1至20mg/cm2的量被浸漬入吸附性材料中。在另一種實(shí)施方式中，浸漬入吸附性材料并布置在所述空腔貼劑的開(kāi)口空腔內(nèi)的硼酸或硼酸的鹽的量可以為從4到8mg/cm2。
在這些或其它實(shí)施方式中，疣治療藥物或疣治療制劑的物質(zhì)可以是水(由于其對(duì)角質(zhì)化的疣表面的軟化作用)；能夠松開(kāi)和/或稀化角質(zhì)化的皮膚表面的化合物，例如角質(zhì)溶解藥，諸如水楊酸；α羥基酸，例如檸檬酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、或羥基乙酸(glycolic acid)；尿素；苯甲酰過(guò)氧化物；維A酸(tretinoin)；硫；rescorinol；三氯乙酸；咪喹莫特；或上述的組合。在一種實(shí)施方式中，包括水、角質(zhì)溶解劑、和疣治療化合物例如咪喹莫特的制劑可以是特別有效的，因?yàn)槟切┙M分可以添加性地、累積地、或甚至協(xié)同性地起作用。
如進(jìn)一步注意到，在被放入開(kāi)口空腔貼劑后水基制劑形成軟的粘結(jié)固體，這可以包括凝膠引發(fā)劑例如硼酸鈉的量、空腔厚度、膠凝劑濃度例如聚乙烯醇、組合物或溶液pH、和粘度之間的精細(xì)平衡。使用硼酸和聚乙烯醇作為例子，硼酸(凝膠引發(fā)劑)提供了含藥物組合物的膠凝化。如果硼酸濃度過(guò)低，則硼酸擴(kuò)散通過(guò)空腔中的藥物制劑的驅(qū)動(dòng)力下降，原因在于溶解在含水制劑/非織造織物界面上的硼酸鹽離子的較低濃度。空腔厚度也可以影響硼酸鹽離子完全擴(kuò)散到空腔中的制劑以將制劑膠凝成固體的時(shí)間長(zhǎng)度。增加聚乙烯醇的濃度，可以增加硼酸鹽離子完全擴(kuò)散到空腔中的粘度逐漸增加的制劑以整體上膠凝制劑的時(shí)間，并“消耗”在該過(guò)程中的硼酸鹽離子。此外，聚乙烯醇的分子量也可以影響膠凝性質(zhì)。聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)，USP(U.S.Pharmacopia)，具有從約30,000Mw到50,000Mw的分子量，因此，所提供的實(shí)施例利用該范圍內(nèi)的PVA。然而，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，該范圍外的分子量也可以形成可接受的軟的粘結(jié)固體。此外，5以下的溶液pH可以導(dǎo)致制劑的不完全固化，因?yàn)閾?jù)認(rèn)為，在與硼酸鹽離子的配位反應(yīng)中，氫離子含量高至足以與聚乙烯醇競(jìng)爭(zhēng)。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些參數(shù)是優(yōu)選的，但是，在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的空腔貼劑中使用環(huán)境下起作用的任何含藥物組合物和凝膠引發(fā)劑的組合在此被包括在內(nèi)。如所述，在實(shí)施例中研究了上面提及的參數(shù)中的每一個(gè)的參數(shù)的影響，以提供實(shí)踐本發(fā)明的已知最好的組合物、方法和系統(tǒng)。
實(shí)施例 下面的實(shí)施例舉例說(shuō)明了目前已知最好的本發(fā)明的實(shí)施方式。然而，應(yīng)當(dāng)理解，下面僅是本發(fā)明原理的示例性或者闡述性應(yīng)用。許多改變和可選的組合物、方法和系統(tǒng)可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員作出，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附權(quán)利要求意圖覆蓋此類(lèi)改變和安排。因此，盡管本發(fā)明被具體地被描述，但是下面的實(shí)施例提供與目前被認(rèn)為是本發(fā)明的最實(shí)用和優(yōu)選的實(shí)施方式的內(nèi)容相關(guān)的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1 制備空腔貼劑(頂部裝載)，其具有與圖1中的結(jié)構(gòu)相似的結(jié)構(gòu)。含藥物組合物(溶液)包含活性藥物和15％聚乙烯醇水溶液。所述空腔貼劑含有吸附性網(wǎng)狀物材料，其是用約5mg/cm2硼酸鈉浸漬的薄層吸附性紗布，并且其附著在環(huán)形貼劑壁(由軟的柔性泡沫帶制成)的下面，使得所述網(wǎng)狀物覆蓋、但不閉合環(huán)中的空腔的下端。不透性覆蓋層由不透性帶(例如3M的1525粘合劑膠帶)制成，帶有剝離襯墊覆蓋在粘合劑面上。
為使用該系統(tǒng)，使用者首先將所述空腔貼劑貼附到皮膚上，以便粘合劑層牢固地將所述貼劑的底部密封在皮膚上。一百分之八毫升的含藥物組合物被分配在網(wǎng)狀物上并在由所述空腔限定的皮膚區(qū)內(nèi)鋪開(kāi)。然后，使用者水平地拉所述不透性覆蓋層上的剝離襯墊，以用該覆蓋層密封所述開(kāi)口空腔的上端。然后，溶液被密封在由皮膚、覆蓋層、和限定曾經(jīng)開(kāi)口的空腔的壁所限定的空間中。20-30分鐘后，所述溶液形成軟的粘結(jié)固體凝膠，同時(shí)它傳遞藥物到皮膚、到周?chē)慕M織、或進(jìn)入到體循環(huán)。在所述制劑被膠凝之前或之后，所述藥物被連續(xù)傳遞到使用者的身體。當(dāng)計(jì)劃的施用周期結(jié)束后，整個(gè)裝載的貼劑被簡(jiǎn)單地從皮膚除去。當(dāng)貼劑被除去時(shí)，在皮膚上沒(méi)有留下含藥物組合物的殘留，因?yàn)樗龊幬锝M合物已經(jīng)被膠凝成軟固體。
實(shí)施例2 在空腔貼劑中的含藥物組合物(溶液)和材料與實(shí)施例1中的那些相同，但是所述空腔貼劑的結(jié)構(gòu)為如圖2所示的底部裝載類(lèi)型。在貼劑附著到皮膚之前，將一定量的含藥物組合物分配到所述空腔貼劑的開(kāi)口空腔中。在所述含藥物溶液被分配到所述開(kāi)口空腔中后，使用者利用涂布在所述空腔貼劑壁底部的粘合劑層將所述空腔貼劑貼附到皮膚。這將所述貼劑密封到皮膚，并密封在所述開(kāi)口空腔中的含藥物組合物。所述含藥物組合物膠凝成軟固體，并且當(dāng)所述空腔貼劑和凝膠在計(jì)劃施用周期終點(diǎn)被除去時(shí)，未留下殘留。
實(shí)施例3 研究四種具有如圖2所示結(jié)構(gòu)并含有0.5、1、2和4mg/cm2硼酸鹽的空腔貼劑，以確定膠凝15％聚乙烯醇(PVA)(一種膠凝劑)溶液所需的硼酸鹽(一種凝膠引發(fā)劑)的最適量。開(kāi)口空腔為3mm深，直徑為14mm，并且吸附性材料是用硼酸鹽浸漬的非織造膜薄層。所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開(kāi)口空腔區(qū)。具體而言，含有0.5、1、2和4mg/cm2硼酸鹽的空腔貼劑的每一個(gè)都用大約0.5mL的15％PVA的水制劑給予劑量，使得滿(mǎn)裝開(kāi)口空腔每cm2大致具有50mg PVA。貼劑的每單位面積的硼酸鹽與PVA比率分別大概為1∶100、2∶100、4∶100和8∶100。然后，每一貼劑被貼附到研究志愿者的上臂。3小時(shí)后，貼劑的一面被抬離皮膚，以觀察開(kāi)口空腔中PVA膠凝的程度。只有含4mg/cm2硼酸鹽的貼劑被膠凝化，然后，該貼劑被完全除去，并且在手壁上不存在殘留。5小時(shí)后，再次觀察剩下的3種貼劑，并且含2mg/cm2硼酸鹽的貼劑被大部分膠凝化，除去該貼劑后，在皮膚接觸區(qū)直徑內(nèi)的一薄層PVA溶液殘留在手臂上。含0.5和1mg/cm2硼酸鹽的貼劑不膠凝化，并被除去。
盡管含0.5和1mg/cm2硼酸鹽的貼劑在5小時(shí)內(nèi)不膠凝化，但是它們?cè)诟L(zhǎng)的等待時(shí)間后可以膠凝。然而，延長(zhǎng)的膠凝時(shí)間增加泄漏的風(fēng)險(xiǎn)，從而較不期望。因此，優(yōu)選在該系統(tǒng)中具有足夠量的硼酸鹽和合適濃度的PVA(參見(jiàn)下面的實(shí)施例)，以便制劑在5小時(shí)內(nèi)膠凝化，并最優(yōu)選在2小時(shí)內(nèi)。通過(guò)本實(shí)施例的數(shù)據(jù)，硼酸鹽與PVA的比率優(yōu)選在2∶100以上，更優(yōu)選在4∶100以上，以及最優(yōu)選在8∶100以上，目的是達(dá)到合理短的膠凝時(shí)間。
如所示例說(shuō)明，在非織造材料中浸漬的合適量的硼酸鹽，可以用于確保在計(jì)劃施用時(shí)間期間藥物制劑的完全或基本上完全膠凝化。在硼酸鹽濃度為2mg/cm2以下的貼劑中，所觀察到的PVA膠凝化延遲或膠凝化缺乏可以由以下兩個(gè)因素予以解釋1)無(wú)足夠的自由硼酸鹽可用于與PVA相互作用，和2)硼酸鹽擴(kuò)散通過(guò)開(kāi)口空腔的驅(qū)動(dòng)力下降，因?yàn)槿芙庠诤苿?非織造織物界面上的硼酸鹽離子濃度較低。
實(shí)施例4 制備3種具有不同深度的空腔貼劑，其具有直徑為14mm的開(kāi)口空腔。3種深度分別為0.13mm、0.26mm、1mm和3mm。在每一空腔貼劑中放置的硼酸鹽濃度為4mg/cm2。所用的空腔貼劑類(lèi)似于圖2所示的貼劑(底部裝載)。所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開(kāi)口空腔區(qū)。本實(shí)施例的目的是研究在每一貼劑中膠凝25％PVA水溶液所需的時(shí)間長(zhǎng)度。
4種貼劑的每一種被貼附到研究志愿者的上臂。30分鐘后，貼劑的一面被抬離皮膚，以觀察開(kāi)口空腔中PVA膠凝的程度。30分鐘后，具有0.13mm和0.26mm深的開(kāi)口空腔的貼劑中的組合物被膠凝化。然后，所述貼劑被除去。1.5小時(shí)后，1mm深的開(kāi)口空腔被膠凝化。3小時(shí)后，具有3mm深的開(kāi)口空腔的貼劑中的組合物被膠凝化。
在空腔貼劑中開(kāi)口空腔的深度對(duì)制劑膠凝的時(shí)間有影響。在硼酸鹽離子存在下，在含水溶液中PVA的配位依賴(lài)于硼酸鹽從非織造材料向PVA溶液的溶解和擴(kuò)散。3mm貼劑結(jié)構(gòu)的較長(zhǎng)膠凝時(shí)間的原因，可能在于硼酸鹽完全擴(kuò)散到空腔中的制劑以將制劑膠凝成軟固體所需的時(shí)間長(zhǎng)度。因此，盡管填充在深于3mm的開(kāi)口空腔中的制劑仍可以在更長(zhǎng)的等待時(shí)間后膠凝，但是這樣的貼劑深度可能在某些環(huán)境下是不期望的，因?yàn)樗诙唐谑褂弥性黾恿诵孤┑娘L(fēng)險(xiǎn)。此類(lèi)貼劑深度在期望長(zhǎng)期使用的情況下可以是實(shí)用的。
實(shí)施例5 研究與圖2所示貼劑類(lèi)似的空腔貼劑(底部裝載)，其深3mm，直徑為14mm，具有4mg/cm2的硼酸鹽濃度，以確定膠凝15％、25％和40％PVA水制劑所需的時(shí)長(zhǎng)度。同樣，所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開(kāi)口空腔區(qū)。每一種制劑按劑量給入空腔貼劑，然后貼附到研究志愿者的上臂。在2、3、4和5小時(shí)后，貼劑的一面被抬離皮膚，以觀察開(kāi)口空腔中PVA膠凝的程度。15％PVA水制劑在2小時(shí)時(shí)膠凝化，25％PVA制劑在3小時(shí)時(shí)膠凝化，而40％PVA水制劑在施用5小時(shí)后仍未膠凝化。在每種情況下，在觀察到膠凝后，除去貼劑時(shí)，在皮膚上未觀察到制劑殘留物。
含水溶液中PVA的濃度影響膠凝時(shí)間。在硼酸鹽離子存在下，在含水溶液中PVA的配位依賴(lài)于硼酸鹽從非織造材料向PVA溶液中的溶解和擴(kuò)散。較長(zhǎng)的膠凝時(shí)間作為增加的PVA濃度的函數(shù)，原因在于硼酸鹽完全擴(kuò)散到空腔中粘度逐漸增加的制劑以將制劑膠凝成固體所需的時(shí)間長(zhǎng)度，以及在擴(kuò)散過(guò)程中PVA對(duì)硼酸鹽的“消耗”。另一方面，PVA濃度在8％以下的制劑，尤其是在5％以下的那些，往往難以固化成具有滿(mǎn)意強(qiáng)度的固體。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的PVA濃度優(yōu)選在5到40％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在8到30％的范圍內(nèi)。
實(shí)施例6 制備具有與圖2相似的結(jié)構(gòu)的空腔貼劑。研究?jī)煞N含安慰劑藥物的組合物。組合物A含有12％PVA、19％ISA、2％三乙醇胺、和0.3％TR-2(一種乳化劑)、以及66.7％的水，pH為7。組合物B含有12％PVA、19％ISA、0.3％TR-2(一種乳化劑)、以及68.7％的水，pH為5.5。兩種空腔貼劑的每一種的開(kāi)口空腔深3mm，直徑為14mm，并且吸附性材料是用5mg/cm2的硼酸鹽浸漬的非織造膜薄層。所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開(kāi)口空腔區(qū)。
該系統(tǒng)被如下使用將大約0.5g的每一種含安慰劑藥物組合物按計(jì)量給入開(kāi)口空腔，除去粘合劑層的剝離襯墊，以及將粘合劑層迅速貼附于皮膚。5小時(shí)后，評(píng)價(jià)貼劑，以確定組合物是否膠凝成固體。組合物A形成軟固體，并且在除去后，在皮膚上不留下該組合物的殘留。另一方面，組合物B在5小時(shí)后不形成凝膠。7小時(shí)后再次檢查該貼劑，而所述制劑仍未形成固體。
這些結(jié)果表明，在硼酸鹽存在下，PVA的膠凝過(guò)程取決于pH。為提供足夠的膠凝化，pH需要在5以上，例如pH為5-10。在硼酸鹽存在下，PVA膠凝的最適pH范圍為6-9(pH高于9可能導(dǎo)致皮膚過(guò)敏，盡管這些pH水平仍可使用)。不受任何具體理論的限制，在5以下的pH值下，氫離子濃度可以高至足以在與硼酸鹽離子的配位反應(yīng)中與PVA競(jìng)爭(zhēng)。
實(shí)施例7 制備與圖2(底部裝載)所示貼劑相似的空腔貼劑。含活性藥物組合物(組合物A)含有12％PVA、19％ISA、2％三乙醇胺、4％咪喹莫特、0.3％TR-2(一種乳化劑)、和62.7％的水，其被按劑量給入開(kāi)口空腔(3mm深和直徑為14mm)。網(wǎng)狀物包被的材料是非織造物，其以用作凝膠引發(fā)劑的4mg/cm2的硼酸鹽浸漬。不透性覆蓋層為3M 1523聚乙烯膜，而開(kāi)口空腔用泡沫帶形成。大約0.5g藥物溶液按劑量給入開(kāi)口空腔。除去剝離襯墊，暴露出在貼劑底部的粘合劑層，并且該貼劑被立刻貼附到無(wú)毛的鼠皮膚(hairless mouse skin，HMS)，該無(wú)毛鼠皮膚提前放置在Franz擴(kuò)散池上。在大約4小時(shí)后，除去該貼劑，并且開(kāi)口空腔中的藥物溶液已經(jīng)形成固凝膠。在皮膚上沒(méi)有殘留，并且藥物溶液未從由泡沫帶限定的區(qū)域移出。
實(shí)施例8 在體外模型中，比較實(shí)施例7所描述的制劑與Aldara(3M)在無(wú)毛鼠皮膚(HMS)中的平均皮膚通量。HMS被小心地放置在Franz擴(kuò)散池的供給室和接受室之間。該接受室充滿(mǎn)pH 7.4的磷酸緩沖鹽水(PBS)。通過(guò)將上面提及的在開(kāi)口空腔(具有5mg/cm2硼酸鈉)中的實(shí)施例7制劑放在皮膚樣品的角質(zhì)層(stratum corneum，SC)側(cè)上，開(kāi)始試驗(yàn)。如所指導(dǎo)，Aldara在無(wú)硼酸鈉的情況下被施用。Franz池被置于維持在37℃下的加熱盒(heating block)中，并且HMS溫度維持在35℃下。在預(yù)確定的時(shí)間間隔下，取出800μL試樣，并用新鮮PBS溶液替換。通過(guò)滲透累積量對(duì)時(shí)間圖的穩(wěn)態(tài)斜率，確定皮膚通量(μg/cm2/h)。
表1顯示出利用上面概述的試驗(yàn)過(guò)程得到的數(shù)據(jù)。
表1-咪喹莫特通過(guò)HMS的穩(wěn)態(tài)通量(J)

*通量值是三個(gè)確定值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
實(shí)施例9 制劑、材料和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施例2-7相同，但空腔貼劑的構(gòu)造為圖1所示的頂部裝載類(lèi)型。由于所述空腔貼劑的結(jié)構(gòu)，在所述空腔貼劑如實(shí)施例1所教導(dǎo)貼附到皮膚上后，將含藥物的溶液放入開(kāi)口空腔中。
實(shí)施例10-13 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備幾種空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，有凝膠引發(fā)劑浸漬于其中；并且根據(jù)表2制備四種含藥物的組合物，如下表2

在實(shí)施例10-13的每一個(gè)中，根據(jù)下面的步驟合并表2中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將Ultrez 10加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到Ultrez溶解在該溶液中。然后，向該溶液加入異硬脂酸和PemulenTR-2，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室溫下劇烈混合完整的混合物。
實(shí)施例14-15 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備2種空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，有凝膠引發(fā)劑浸漬于其中；并且根據(jù)表3制備2種含藥物的組合物，如下
表3

在實(shí)施例14-15的每一個(gè)中，根據(jù)下面的步驟合并表3中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將Carbopol 980加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到Carbopol溶解在該溶液中。然后，向該溶液加入異硬脂酸和Pemulen TR-2，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室溫下劇烈混合完整的混合物。實(shí)施例16-17 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備凝膠引發(fā)劑浸漬其中的2種空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，并且根據(jù)表4制備2種含藥物的組合物，如下表4

在實(shí)施例16-17的每一個(gè)中，根據(jù)下面的步驟合并表4中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將Carbopol 981加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到Carbopol溶解在該溶液中。然后，向該溶液加入異硬脂酸和Pemulen TR-2，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室溫下劇烈混合整個(gè)混合物。
實(shí)施例18 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備凝膠引發(fā)劑浸漬于其中的空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，并且根據(jù)表5制備2種含藥物的組合物，其包括角質(zhì)溶解劑(苯甲酰過(guò)氧化物)表5

根據(jù)下面的步驟合并表5中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將異硬脂酸和Pemulen TR-2加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。加入苯甲酰過(guò)氧化物，然后逐滴加入足夠的三乙醇胺，直到pH為6.5-7.0。然后，在室溫下劇烈混合完整的混合物。
實(shí)施例19 在體外模型中，在人尸體皮膚中測(cè)試實(shí)施例10-13、15、17和18的制劑。人表皮膜(human epidermal membrane，HEM)被用作本文所描述的體外通量研究中的模型膜。HEM被小心地放置在Franz擴(kuò)散池的供給室和接受室之間。該接受室充滿(mǎn)pH 7.4的磷酸緩沖鹽水(PBS)。通過(guò)將在開(kāi)口空腔中的每一測(cè)試制劑(10-13、15、17和18)放在皮膚樣品的角質(zhì)層(SC)上，開(kāi)始試驗(yàn)，所述開(kāi)口空腔具有浸漬在非織造織物(底部裝載)上的5mg/cm2硼酸鈉。為了比較的目的，通常用于治療生殖器疣的、被稱(chēng)為Aldara(3M)的產(chǎn)品也被測(cè)試(未使用空腔貼劑)。Franz池被置于維持在37℃的加熱盒(heating block)中，并且HMS溫度維持在35℃。在預(yù)確定的時(shí)間間隔下，取出800μL試樣，并用新鮮PBS溶液替換。通過(guò)滲透累積量對(duì)時(shí)間圖的穩(wěn)態(tài)斜率，確定皮膚通量(μg/cm2/h)。
表6顯示出利用上面概述的試驗(yàn)過(guò)程得到的數(shù)據(jù)。
表6-咪喹莫特通過(guò)HMS的穩(wěn)態(tài)通量(J)

上面所示的本發(fā)明的制劑通常提供活性成分的顯著滲透，此外，發(fā)現(xiàn)這些值與市售產(chǎn)品Aldara相當(dāng)。
實(shí)施例20 通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用的常規(guī)方法獲得下面報(bào)道的粘度值。將實(shí)施例制劑粘度的測(cè)量值與僅含聚乙烯醇(PVA)和水的對(duì)照樣品進(jìn)行比較，并且在相同的條件下進(jìn)行。與對(duì)照的比較是例證性的。使用具有S-15轉(zhuǎn)子的Brookfield RVDV-1+粘度計(jì)，獲得粘度值(在2rpm和在25℃，讀粘度值)。下面的例子被提供，以舉例說(shuō)明本發(fā)明的一些實(shí)施方式的優(yōu)勢(shì)，但不意圖限制它們。
表7-實(shí)施例的粘度值

*對(duì)照貼劑，由實(shí)施例10的所有成分組成，除了增稠劑(Ultrez 10、Carbopol 980、或Carbopol 981)未被包括在內(nèi)。
表7的制劑都具有足夠的粘度，使得當(dāng)放入空心貼劑空腔和應(yīng)用到皮膚表面時(shí)，組合物不泄漏。
實(shí)施例21 從醫(yī)用級(jí)泡沫膠帶(3M 1779)切出環(huán)狀環(huán)，該泡沫膠帶厚1/16英寸。該環(huán)的內(nèi)徑和外徑分別為3/8英寸和3/4英寸。用10mg硼酸鈉(凝膠引發(fā)劑)浸漬直徑1/2英寸的紗布盤(pán)(gauze disc)。從另一厚1/32英寸的醫(yī)用級(jí)泡沫膠帶(3M9773)切出直徑3/4英寸的盤(pán)。所述環(huán)、紗布盤(pán)、和泡沫帶盤(pán)被同心地裝配入開(kāi)口空腔結(jié)構(gòu)中，使得泡沫膠帶盤(pán)完全覆蓋環(huán)的非粘合劑面，以及紗布盤(pán)夾在環(huán)和泡沫膠帶盤(pán)中間。因此，環(huán)的粘合劑面是開(kāi)口的，并且紗布從該開(kāi)口是可見(jiàn)的。由環(huán)的內(nèi)壁和紗布襯里的泡沫帶盤(pán)所限定的空間為藥物空腔。將空腔貼劑置于剝離襯墊上，其中粘合劑面放在剝離襯墊上(具有多種空腔貼劑)，與圖2所示相似。
單獨(dú)地，水包油粘性流體制劑(疣治療制劑)被隨后制備，其包括3 wt％咪喹莫特、10wt％苯甲酰過(guò)氧化物、15wt％聚乙烯醇(膠凝劑)、0.5wt％Carbopol 981(增稠劑)、0.2wt％氫氧化鈉(中和Carbopol 974的試劑)、10wt％礦脂(油相)、5wt％十八烷醇(油相)、5wt％多乙氧基醚(乳化劑)、和51.3wt％水，并裝載入帶有螺帽的標(biāo)準(zhǔn)的20mL鋁軟膏管。
為了使用，除去空腔貼劑的剝離襯墊，這暴露出藥物空腔的開(kāi)口。將大約0.1mL的疣治療制劑放入該藥物空腔中，并且將該裝滿(mǎn)的貼劑覆蓋在疣上。在該結(jié)構(gòu)中，疣被基本上浸沒(méi)在所述制劑中，并且該貼劑通過(guò)環(huán)上的粘合劑牢固地附在皮膚上。在治療期間，閉塞在藥物空腔中的水——在貼劑在疣上期間——水合所述疣表面，水楊酸行使松開(kāi)角蛋白并脫落的功能，以及咪喹莫特激活局部免疫系統(tǒng)，抗擊疣病毒。在預(yù)先確定的時(shí)間期間之后，例如12小時(shí)、24小時(shí)或更多時(shí)間之后，從所述疣除去貼劑。由于所述制劑已經(jīng)膠凝成軟的粘結(jié)固體，因此基本上沒(méi)有殘留的制劑留在皮膚上。上述的過(guò)程可以一再地重復(fù)，直到達(dá)到期望的效果。
實(shí)施例22 如實(shí)施例21所述制備空腔貼劑，除了硼酸鈉浸漬的網(wǎng)狀物固定于所述環(huán)，并且一個(gè)面具有涂布的粘合劑并覆蓋有剝離襯墊的遮閉膜是在所述環(huán)的非粘合劑一側(cè)。換言之，環(huán)被施用到皮膚，藥物被施用到環(huán)內(nèi)的疣，而遮閉膜被施用到環(huán)，從而將疣封在滿(mǎn)裝的空腔內(nèi)，這與圖1所示相似。
在該實(shí)施方式中，疣治療組合物是相同的，除了聚乙烯醇濃度為10 wt％，以及水含量為56.1wt％(粘度小于實(shí)施例21的中粘度)。為使用該系統(tǒng)，使用者將空腔貼劑(無(wú)遮閉背層粘合于其上)放在疣上，以便整個(gè)疣在環(huán)內(nèi)。因此，涂布在環(huán)底部的粘合劑將環(huán)的底部貼附并密封在皮膚上。疣治療制劑被置于藥物空腔中，并且遮閉膜上的剝離襯墊被水平地拉，當(dāng)剝離襯墊被拉開(kāi)時(shí)將遮閉背層導(dǎo)向環(huán)結(jié)構(gòu)上。遮閉膜上的粘合劑密封藥物空腔?？蛇x地，遮閉背層/剝離襯墊可以是與環(huán)完全分離的結(jié)構(gòu)，其中從遮閉背層除去剝離襯墊，并且遮閉背層被小心放在環(huán)上，以確保藥物空腔內(nèi)的基本上密封。
實(shí)施例23 本系統(tǒng)包括三種部件疣治療制劑、空腔貼劑和加熱單元。疣治療制劑和空腔貼劑與實(shí)施例22或?qū)嵤├?3相同。加熱單元為如美國(guó)專(zhuān)利第6,453,648所述的基于鐵氧化的裝置。所述加熱單元具有與空腔貼劑大小近似的面積(或稍大)，并且作為空腔貼劑的組成部分或作為獨(dú)立單元被放在遮閉膜上面，所述獨(dú)立單元可以被放在遮閉膜上(其可以單獨(dú)地附著在那里)。加熱使局部皮膚溫度增加幾度，例如從典型的32℃到大約37℃，這不僅有助于控制疣病毒(因?yàn)樵摬《酒幂^低的溫度)，而且增加水合效應(yīng)和藥物(一種或多種)進(jìn)入疣表面的滲透通量。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參考一些優(yōu)選的實(shí)施方式被描述，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，可以作出各種變化、改變、省略、和替換，而不背離本發(fā)明的精神。因此，意圖是，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的范圍的限制。
權(quán)利要求
1.治療疣的系統(tǒng)，包括疣治療制劑，包含治療疣的物質(zhì)；和空腔貼劑，包括開(kāi)口空腔，所述開(kāi)口空腔被構(gòu)造以至少部分通過(guò)施用并粘附到皮膚表面上成為閉合的空腔，所述閉合的空腔被構(gòu)造以包入所述疣治療制劑。
2.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述開(kāi)口空腔由遮閉覆蓋物和附著到所述遮閉覆蓋物上的貼劑壁所限定。
3.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑具有這樣的粘度，該粘度使得所述疣治療制劑可以被方便地放入所述開(kāi)口空腔而無(wú)泄漏。
4.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑進(jìn)一步包括膠凝劑。
5.權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述開(kāi)口空腔包括凝膠引發(fā)劑，其中所述膠凝劑，在與所述凝膠引發(fā)劑接觸后，導(dǎo)致所述疣治療制劑形成粘結(jié)的軟固體。
6.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述物質(zhì)是水、角質(zhì)溶解劑、水楊酸、尿素、咪喹莫特或它們的組合。
7.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述物質(zhì)選自α羥基酸、硫、rescorinol、尿素、苯甲酰過(guò)氧化物、維A酸、三氯乙酸、乳酸和它們的混合物。
8.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑是膠凝化的水包油乳液。
9.權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)在使所述凝膠引發(fā)劑和所述膠凝劑接觸后形成的所述粘結(jié)軟固體被除去后，其在所述皮膚上基本不留下殘留。
10.權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑被浸漬在吸附性材料中，所述吸附性材料被放置在所述開(kāi)口空腔內(nèi)。
11.權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑被涂布在所述不透性覆蓋物的粘合劑涂布基材上。
12.權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑在所述開(kāi)口空腔內(nèi)被涂布在所述空腔貼劑上。
13.權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)所述含藥物組合物包括聚乙烯醇作為膠凝劑時(shí)，所述凝膠引發(fā)劑對(duì)于膠凝所述含藥物組合物是特異的。
14.權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑是硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽。
15.權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽以1至20mg/cm2的量被浸漬在吸附性材料中。
16.權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中所述膠凝劑是聚乙烯醇。
17.權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中在所述含藥物組合物中，所述聚乙烯醇的濃度為按重量計(jì)從5％到40％。
18.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑包括油相和水相。
19.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述皮膚接觸區(qū)具有0.1cm2至20cm2的面積。
20.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑包括粘度改進(jìn)劑。
21.權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述粘度改進(jìn)劑選自聚乙烯醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和它們的組合。
22.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑包括咪喹莫特、水和角質(zhì)溶解劑的至少兩種。
23.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑包括咪喹莫特、水和角質(zhì)溶解劑。
24.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑包括膠凝劑和粘度改進(jìn)劑。
25.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述疣治療制劑具有5到10的pH。
26.治療疣的方法，包括用空腔貼劑封住皮膚表面上的疣，所述空腔貼劑包括開(kāi)口空腔，所述開(kāi)口空腔被構(gòu)造以至少部分通過(guò)施用并粘附到所述皮膚表面上成為閉合的空腔，所述閉合的空腔包含與所述疣接觸的疣治療制劑。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述開(kāi)口空腔由遮閉覆蓋物和附著到所述遮閉覆蓋物上的貼劑壁所限定。
28.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療組合物具有這樣的粘度，該粘度使得所述疣治療制劑在所述封住步驟之前可以被方便地放入所述開(kāi)口空腔而無(wú)泄漏。
29.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療制劑進(jìn)一步包括膠凝劑并且所述開(kāi)口空腔包括凝膠引發(fā)劑，以及其中所述疣治療制劑在所述封住步驟之后形成軟的粘結(jié)固體。
30.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療物質(zhì)包括活性成分，其選自角質(zhì)溶解劑、水楊酸、尿素、咪喹莫特、α羥基酸、硫、rescorinol、尿素、苯甲酰過(guò)氧化物、維A酸、三氯乙酸、乳酸和它們的混合物。
31.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療制劑是膠凝化的水包油乳液。
32.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述封住步驟包括將所述優(yōu)治療制劑放在所述開(kāi)口空腔中，然后將所述開(kāi)口空腔內(nèi)的所述疣治療制劑施用于所述皮膚。
33.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述封住步驟包括將所述空腔貼劑施用于所述皮膚，將所述空腔內(nèi)的所述疣治療制劑放在所述皮膚上，通過(guò)將遮閉覆蓋物施用到已經(jīng)預(yù)施用在所述皮膚上的貼劑壁上而閉合所述空腔。
34.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述凝膠引發(fā)劑被浸漬在吸附性材料中，所述吸附性材料被放置在所述開(kāi)口空腔內(nèi)。
35.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述凝膠引發(fā)劑被涂布在所述空腔貼劑的所述開(kāi)口空腔內(nèi)的壁或遮閉背層上。
36.權(quán)利要求29所述的方法，其中當(dāng)所述含藥物組合物包括聚乙烯醇作為膠凝劑時(shí)，所述凝膠引發(fā)劑對(duì)于膠凝所述含藥物組合物是特異的。
37.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述凝膠引發(fā)劑是硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽。
38.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽以1至20mg/cm2的量被浸漬在吸附性材料中。
39.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述膠凝劑是聚乙烯醇。
40.權(quán)利要求39所述的方法，其中在所述含藥物組合物中所述聚乙烯醇的濃度為按重量計(jì)從5％到40％。
41.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療制劑包括油相和水相。
42.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述封住步驟包括提供所述疣治療組合物和皮膚接觸區(qū)之間的接觸，所述皮膚接觸區(qū)具有0.1cm2至20cm2的面積。
43.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療制劑包括粘度改進(jìn)劑。
44.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療制劑包括咪喹莫特、水和角質(zhì)溶解劑的至少兩種。
45.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疣治療制劑具有5到10的pH。
46.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述空腔貼劑是頂部裝載的。
47.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述空腔貼劑是底部裝載的。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療疣的系統(tǒng)和方法。該系統(tǒng)可以包括包含治療疣的物質(zhì)的疣治療制劑，和空腔貼劑(10)，所述空腔貼劑包括開(kāi)口空腔(18)，其在施用并粘附到皮膚表面(44)上之后被成形變?yōu)殚]合的空腔。所述閉合的空腔可以被成形為包含疣治療制劑。
文檔編號(hào)A61F13/02GK101083965SQ200580043699
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者J·張, K·S·沃納 申請(qǐng)人:扎斯公司