專(zhuān)利名稱(chēng)：通過(guò)透皮給予非甾族抗炎藥來(lái)治療痛經(jīng)的制作方法
通過(guò)透皮給予非留族抗炎藥來(lái)治療痛經(jīng)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用按照35U. S. C. § 119(E)，本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列No. 61/055,061(2008 年5月21日申請(qǐng))的申請(qǐng)日作為優(yōu)先權(quán)；本文結(jié)合其公開(kāi)內(nèi)容作為參考。Mit疼痛(不論是急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛)是發(fā)病和傷殘的主要原因，每年所耗費(fèi)的 直接和間接費(fèi)用達(dá)到幾十億美元。在女性中，骨盆疼痛是到目前為止最常見(jiàn)的疼痛疾病類(lèi) 型，對(duì)其的治療也在探索之中。在對(duì)患有骨盆疼痛的患者的診療過(guò)程中，重要的是把急性和慢性疼痛，與痛經(jīng)的 周期性癥狀，或疼痛的月經(jīng)來(lái)潮區(qū)分開(kāi)。痛經(jīng)的發(fā)病率通常很難估計(jì)；然而，據(jù)估計(jì)，作為痛經(jīng)的結(jié)果，10%和15%之間的 女性會(huì)經(jīng)歷充分的勞動(dòng)能力喪失的痛苦，她們每月都耽誤工作、學(xué)習(xí)或家務(wù)時(shí)間?？梢园淹?經(jīng)歸類(lèi)為原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng)。原發(fā)性痛經(jīng)的出現(xiàn)是因?yàn)樽訉m前列腺素F2A的增加、對(duì)前 列腺素的敏感性增大或這兩種原因，并且在較年輕的患者之中更常見(jiàn)。繼發(fā)性痛經(jīng)是作用 于子宮、輸卵管、卵巢或骨盆膜的可以確認(rèn)的病理性或醫(yī)原性病癥的繼發(fā)性病癥，并且在年 長(zhǎng)患者中更常見(jiàn)。已經(jīng)研制了各種治療劑來(lái)用于治療患有骨盆疼痛的患者?？诜S多藥劑，例如 阿司匹林、醋氨酚和NSAIDS(例如，布洛芬和萘普生)具有副作用，包括胃紊亂、胃腸出血 和潰瘍形成，和肝臟與腎臟損傷。藥物例如鈣拮抗劑(硝苯地平)或解痙藥(異克舒令 (IS0XUPRINE)，罌粟堿，利托君)可以抑制子宮活性，但因?yàn)樗鼈兊母弊饔茫@些藥劑限制 了臨床可用性。MM本發(fā)明提供了治療患有痛經(jīng)的患者的方法和組合物，痛經(jīng)包括原發(fā)性和繼發(fā)性痛 經(jīng)。本發(fā)明的方面包括透皮給予患者有效量的非留族抗炎劑。本發(fā)明還提供了包括上述抗 炎劑的透皮NSAID制劑和試劑盒，其可在實(shí)踐本發(fā)明方法中獲得應(yīng)用。 本文使用的術(shù)語(yǔ)“活性劑”、“藥理學(xué)活性劑”或“藥物”指的是化合物或其物質(zhì)的 組合物，當(dāng)給予有機(jī)體(人或動(dòng)物)時(shí)，它們通過(guò)局部和/或全身作用，可以引起所需要的 藥理學(xué)和/或生理效果。本文的活性劑是非留族抗炎藥(NSAIDS)和其藥理學(xué)可接受的鹽、 堿、酯、酰胺、衍生物或前體藥物。“治療”是指與使患者受折磨的病理性病癥有關(guān)的癥狀的至少一種改善，其中廣義 上使用改善，指的是至少一個(gè)參數(shù)的大小得到降低，例如，與所治療的病理性病癥有關(guān)的癥 狀，例如，疼痛的程度，或其它相關(guān)副作用。就完全預(yù)防或部分預(yù)防疾病或其癥狀而言，效果 可以是預(yù)防性的，和/或，就部分或完全治愈疾病和/或疾病所造成的不良影響而言，效果 可以是治療性的。由此，作為本文使用的術(shù)語(yǔ)，本發(fā)明“治療”患者的方法包括預(yù)防易感染 個(gè)體的病癥或癥狀(例如骨盆疼痛)和治療臨床上有癥狀個(gè)體的病癥或癥狀?！疤弁礈p輕”是指患者所感受的疼痛的水平或嚴(yán)重程度降低，這可以用本領(lǐng)域已知的和下面公開(kāi)的疼痛評(píng)價(jià)工具來(lái)評(píng)價(jià)。例如，“疼痛減輕至少50%”是指患者感受和/或報(bào) 告疼痛的水平或嚴(yán)重程度低于患者最初所感受疼痛水平的一半，這可以用下面公開(kāi)的任何 合適的疼痛評(píng)價(jià)方法來(lái)評(píng)價(jià)?！爸委熡行浴被颉坝行Я俊笔侵附o予患者、以便提供所需要的治療效果的活性劑 (例如非留族抗炎劑)的非毒性的、但足夠的數(shù)量。有效量是足以減輕或終止骨盆疼痛的劑 量。有效量隨患者的年齡和身體條件、所治療疼痛的嚴(yán)重程度、所治療的任何病癥的性質(zhì)、 治療的持續(xù)時(shí)間、任何并行治療的性質(zhì)、所使用的藥用填料(如果有的話)和在本領(lǐng)域技術(shù) 人員的知識(shí)和專(zhuān)業(yè)范圍之內(nèi)的類(lèi)似因素而變化?！巴钙ぁ苯o藥是指將藥物(即活性劑)給予個(gè)體的皮膚表面，以使藥物通過(guò)皮組織 并進(jìn)入患者的血流中，由此提供治療效果。皮膚的“面積”是指所遞送的活性劑組合物所通過(guò)的面積，用其來(lái)限定完整未破損 的有生命的面積，其中皮膚是角質(zhì)化皮膚。皮膚的給定面積可以在ICM2至200CM2的范圍， 例如2CM2至100CM2，并且包括4CM2至50CM2。使用術(shù)語(yǔ)“身體表面”指的是皮組織，具體指 的是角質(zhì)化皮膚。本文使用的“單位劑量”或“單位劑型”是指適合作為人患者的單位劑量的物理分 散單位，每個(gè)單位含有預(yù)定數(shù)量的藥物(即藥理學(xué)藥劑)，該數(shù)量與可藥用稀釋劑、填料或 賦形劑結(jié)合足以產(chǎn)生預(yù)期效果。本發(fā)明的藥理學(xué)藥劑的單位劑型的標(biāo)準(zhǔn)取決于例如，在患 者中所使用的具體藥理學(xué)藥劑和要獲得的效果，與具體藥理學(xué)藥劑相關(guān)的藥效學(xué)，等等?！翱伤幱幂d體”是指組合物中的組分，例如載體、稀釋劑、賦形劑，等等，其與目標(biāo)活 性劑組合物的一或多種藥理學(xué)藥劑及其它任選組分相容，在這方面，可藥用載體可以同藥 理學(xué)藥劑相結(jié)合，不會(huì)消除一或多種藥理學(xué)藥劑的生物或治療有效活性，并且適合于在本 文所提供的患者中使用，沒(méi)有過(guò)度的不良副作用(例如毒性、發(fā)炎或過(guò)敏反應(yīng))。當(dāng)藥學(xué)藥 劑所提供的危險(xiǎn)超過(guò)益處時(shí)，副作用是“過(guò)度”的。詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了治療患有痛經(jīng)的患者的方法和組合物，痛經(jīng)包括原發(fā)性和繼發(fā)性痛 經(jīng)。本發(fā)明的方面包括透皮給予患者有效量的非留族抗炎劑。本發(fā)明還提供了包括上述抗 炎劑的透皮NSAID制劑和試劑盒，其可在實(shí)踐本方法中獲得應(yīng)用。在更詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不局限于所描述的具體實(shí)施方案， 其當(dāng)然可以變化。還應(yīng)該理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述具體實(shí)施方案的目的，并不 是用來(lái)加以限制，這是由于本發(fā)明的范圍僅僅由附加的權(quán)利要求來(lái)限定。在提供數(shù)值范圍的情況下，應(yīng)該理解，除非上下文清楚地另外規(guī)定，否則在該范圍 的上下限之間的每個(gè)居中值(到該下限單位的十分之一)和該宣稱(chēng)范圍中的任何其它確定 或居中值都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些較小范圍的上下限可以被獨(dú)立地包括在較小的范 圍內(nèi)，并且還包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，接受在所指定的范圍內(nèi)的任何具體排除限制。如果所 指定的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)限制，排除所包括的限制中的任何一個(gè)或兩個(gè)的范圍也包括在 本發(fā)明中。本文用數(shù)值提供某些范圍，在數(shù)值之前使用術(shù)語(yǔ)“大約”。本文使用術(shù)語(yǔ)“大約”來(lái) 對(duì)它后面的精確數(shù)值提供字面支持，以及對(duì)接近或近似于該術(shù)語(yǔ)后面數(shù)值的數(shù)值提供字面 支持。在確定某一數(shù)值是否接近或近似于一個(gè)具體列舉的數(shù)值時(shí)，接近或近似于未列舉的數(shù)值可以是一個(gè)數(shù)值，該數(shù)值在其存在的上下文中提供具體列舉的數(shù)值的實(shí)質(zhì)等同值。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通 技術(shù)人員通常所理解含義相同的含義。雖然還可以在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使用與本文所 描述那些相似或等效的任何方法和物質(zhì)，但現(xiàn)在描述代表性的說(shuō)明性方法和物質(zhì)。將該說(shuō)明書(shū)中引用的所有出版物和專(zhuān)利通過(guò)引證結(jié)合到本文，如同每個(gè)單一出版 物或?qū)＠蔷唧w和單獨(dú)地指明被引證結(jié)合那樣，并且通過(guò)引證結(jié)合入本文以披露和描述與 引用該出版物有關(guān)的方法和/或原料。任何出版物的引用都是為了在申請(qǐng)日之前公開(kāi)其內(nèi) 容，不應(yīng)該理解為由于先前的發(fā)明而使本發(fā)明不享有居先于這種出版物的權(quán)利的承認(rèn)。進(jìn) 一步的，所提供的出版日期可以不同于實(shí)際出版日期，其可能需要獨(dú)立地確定。注意到，本文和附加權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一種㈧”、“一個(gè)(AN) ”和“該 (THE) ”包括多個(gè)對(duì)象，除非上下文另外清楚地予以規(guī)定。進(jìn)一步注意的是，權(quán)利要求可以撰 寫(xiě)成排除任何任選的要素。因此，這種聲明用來(lái)充當(dāng)在前的基礎(chǔ)，以便使用與權(quán)利要求要素 的敘述有關(guān)的排它性術(shù)語(yǔ)例如“只”、“僅僅”等等，或使用“否定的”限制。應(yīng)注意，如同繪制一些化學(xué)結(jié)構(gòu)的常規(guī)方式一樣，為了清楚的目的，省略了繪制結(jié) 構(gòu)中的一些氫基團(tuán)，但應(yīng)該理解它是存在的，例如，在繪制結(jié)構(gòu)中需要完全填寫(xiě)碳的價(jià)鍵的 情況下。本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀本公開(kāi)后可以明確的是，本文描述和舉例說(shuō)明的每個(gè)單獨(dú)的 實(shí)施方案具有獨(dú)立的組成部分和特征，其可以容易地與沒(méi)有背離本發(fā)明的范圍或精神的任 何其它一些實(shí)施方案的特征區(qū)分開(kāi)，或容易與這些特征相結(jié)合。按照所列舉事項(xiàng)的次序，或 按照邏輯上可能的任何其它次序，可以進(jìn)行所列舉的任何方法。方法正如上面概括的那樣，本發(fā)明提供了治療患者痛經(jīng)的方法。本發(fā)明治療的患者通 常是溫血?jiǎng)游锘颊?，更具體地說(shuō)，雌性溫血?jiǎng)游锘颊?，例如人?lèi)女性患者。本發(fā)明方法治療 的痛經(jīng)包括原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)，例如，下面更詳細(xì)描述的痛經(jīng)。本發(fā)明方法的方面包括給患者的皮膚位點(diǎn)局部施加透皮性非留族抗炎藥組合物 (透皮NSAID組合物)，其施加方式應(yīng)該足夠給予所述患者有效量的NSAID，以便治療患者的 所述痛經(jīng)。在本發(fā)明的方法中，將透皮NSAID組合物(在下面更詳細(xì)描述其實(shí)施方案)施 用于患者的皮膚位點(diǎn)，例如患者的角質(zhì)化皮膚位點(diǎn)。在給皮膚位點(diǎn)施加該組合物之后，使局部組合物保持在皮膚位點(diǎn)上一段時(shí)間 (即，時(shí)間周期)，該時(shí)間應(yīng)該足夠給予患者有效量的NSAID。在某些實(shí)施方案中，局部制劑 在皮膚位點(diǎn)上保持的時(shí)間范圍是6小時(shí)至7天，例如，12小時(shí)至3天，包括1至2天。在給患者施加透皮NSAID組合物之后，與未經(jīng)治療的對(duì)照相比較，患者會(huì)感受到 統(tǒng)計(jì)上顯著的疼痛(包括骨盆疼痛)減輕。按照本發(fā)明的方法的疼痛評(píng)價(jià)可以包括但不局 限于評(píng)價(jià)工具，例如MCGILL疼痛問(wèn)卷(MPQ)，其可以包括疼痛反應(yīng)指數(shù)(I3RI)和現(xiàn)時(shí)疼痛 指數(shù)(PPI)，視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)，敷字化量表，分類(lèi)量表，疼痛表情評(píng)估，等等。還可以使用 本領(lǐng)域已知的類(lèi)似的疼痛評(píng)價(jià)工具和調(diào)查。除了骨盆疼痛評(píng)價(jià)之外，在一些實(shí)施方案中，評(píng) 價(jià)還可以包括評(píng)價(jià)相關(guān)癥狀的存在和嚴(yán)重程度或強(qiáng)度，相關(guān)癥狀例如背痛和惡心。在一些 實(shí)施方案中，疼痛評(píng)價(jià)還可以包括本領(lǐng)域已知的客觀測(cè)度，例如，測(cè)定生理參數(shù)，例如血壓， 或使用探測(cè)器來(lái)測(cè)定生理參數(shù)，等等。
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在評(píng)價(jià)患者所感受的疼痛程度過(guò)程中，可以評(píng)價(jià)使用本發(fā)明的組合物和方法所造 成的疼痛減輕的起始時(shí)間、疼痛減輕的程度和疼痛減輕的持續(xù)時(shí)間。例如，可以在給予本組 合物之前、以及給予本組合物之后，例如在15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘時(shí)，等等，評(píng)價(jià) 患者感受的疼痛水平。如果靶向癥狀，例如，骨盆疼痛，在除去透皮組合物之后產(chǎn)生復(fù)發(fā)，可以施加新的 透皮組合物。根據(jù)需要和如果希望，可以重復(fù)該方法，并且希望獲得靶向痛經(jīng)病癥的治療， 例如，疼痛減輕。在一些實(shí)施方案中，本方法中所使用的非留族抗炎劑的滲透是控制釋放制劑，并 且在施加組合物之后幾小時(shí)期間內(nèi)，患者感受到疼痛減輕。在一些實(shí)施方案中，組合物包含 活性劑的制劑，其可以使快速吸收和控制釋放制劑相結(jié)合。本發(fā)明組合物所施加的皮膚位點(diǎn)可以變化，只要能施加給皮膚位點(diǎn)組合物、導(dǎo)致 NSAID活性劑的充分給予患者、以使治療患者的靶向痛經(jīng)病癥即可。在某些實(shí)施方案中，皮 膚位點(diǎn)是軀干皮膚位點(diǎn)，例如，背部，胸部，腹部，等等，在某些實(shí)施方案中，皮膚位點(diǎn)是腹部 皮膚位點(diǎn)。施加到皮膚位點(diǎn)的組合物數(shù)量可以變化。例如，在局部給藥是施加到腹部的貼片、 溶液劑、凝膠劑、洗劑、乳膏劑、泡沫劑或氣霧劑的情況下，所施加組合物(貼片形式)的覆 蓋面積可以覆蓋患者皮膚位點(diǎn)(例如，腹部皮膚位點(diǎn))的1至200CM2，例如2至100CM2，包 括4至50CM2。如果需要的話，組合物可以包括覆蓋物(任選地施加到它的上面)。方便地， 組合物可以以單位劑量形式提供。給患者施加透皮NSAID組合物可以導(dǎo)致對(duì)患者的NSAID的治療效果足以治療患者 的靶向痛經(jīng)狀況。在一些實(shí)施方案中，在月經(jīng)起始或在癥狀起始時(shí)，患者可以應(yīng)用本組合物，以便治 療靶向痛經(jīng)狀況(例如，骨盆疼痛)的癥狀。在其它實(shí)施方案中，患者可以在月經(jīng)起始之前 或在癥狀起始之前應(yīng)用本組合物，以便防止癥狀(例如，骨盆疼痛)出現(xiàn)。在某些實(shí)施方案 中，患者已經(jīng)計(jì)算或確定了月經(jīng)開(kāi)始的時(shí)間，并且在月經(jīng)起始之前一段時(shí)間給皮膚位點(diǎn)施 加透皮NSAID組合物，例如，在月經(jīng)起始之前2天或更多天，例如，在月經(jīng)起始之前1天或更 多天。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括診斷患者是否存在靶向痛經(jīng)病癥。使用的 診斷方案可以變化。在某些實(shí)施方案中，診斷方案可以包括完全的歷史和身體檢查，以及 檢驗(yàn)，包括血液檢驗(yàn)、尿分析、反射鏡測(cè)試，在某些情況下，包括診斷和/或治療程序，例如 腹腔鏡檢查。評(píng)價(jià)患者可以包括在治療前后，測(cè)定疼痛的時(shí)間、性質(zhì)和嚴(yán)重程度。在痛經(jīng) 病癥的目標(biāo)系統(tǒng)是疼痛的情況下，例如骨盆疼痛，骨盆疼痛可以是急性、慢性和/或周期性 的，例如，在經(jīng)血期間加重，即原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng)的癥狀?？梢允褂帽景l(fā)明的方法和組合 物來(lái)治療由于原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)所造成的骨盆疼痛。在年輕的患者之中，原發(fā)性痛經(jīng)更常見(jiàn)，而繼發(fā)性痛經(jīng)在年長(zhǎng)的患者中更常見(jiàn)。有 證據(jù)說(shuō)明，原發(fā)性痛經(jīng)的出現(xiàn)是因?yàn)樽訉m前列腺素F2A的增加、對(duì)前列腺素的敏感性增大 或這兩種原因都存在。繼發(fā)性痛經(jīng)是作用于子宮、輸卵管、卵巢或骨盆膜的可以確認(rèn)的病理 性或醫(yī)原性病癥所引起的，或是其繼發(fā)性病癥。當(dāng)這些過(guò)程改變骨盆結(jié)構(gòu)中或其周?chē)膲?力時(shí)，疼痛結(jié)果可以改變或限制血流，或引起骨盆腹膜的發(fā)炎。這些過(guò)程可以與月經(jīng)正常生理機(jī)能組合起作用，產(chǎn)生不適感，或它們可以獨(dú)立地起作用，同時(shí)它們的癥狀在月經(jīng)期間變 得顯著。當(dāng)在月經(jīng)周期之間出現(xiàn)癥狀時(shí)，這些過(guò)程可以導(dǎo)致慢性骨盆疼痛來(lái)源?？梢詫⒗^發(fā)性痛經(jīng)和慢性疼痛的原因廣泛地歸類(lèi)為子宮內(nèi)或子宮外的原因?？梢?影響骨盆臟器并引起急性疼痛的幾乎任何過(guò)程都可能是慢性疼痛或繼發(fā)性痛經(jīng)的原因?？?能的子宮內(nèi)原因包括但不局限于子宮內(nèi)膜異位，肌瘤，息肉，子宮節(jié)育器(IUCD)，感染和 良性病癥，例如子宮頸狹窄。可能的子宮外的原因包括但不局限于子宮內(nèi)膜異位，良性和 惡性腫瘤，囊腫，各種原因引起的炎癥或感染，粘附，診斷患有“心因性”疼痛的患者，和盆腔 充血綜合征。子宮內(nèi)膜異位是以子宮內(nèi)膜良性侵入子宮肌肉系統(tǒng)中為特征的病癥，常常伴有肌 肉系統(tǒng)的彌漫性肥大。據(jù)報(bào)道，這種病癥占子宮切除病例的25%至40%之間。大體上，子宮 可能略微地增大，并且通常是勻稱(chēng)的。對(duì)于患有子宮內(nèi)膜異位的患者來(lái)說(shuō)，腹痛性痛經(jīng)和月 經(jīng)過(guò)多是最頻繁出現(xiàn)的疾病。子宮內(nèi)膜異位中所見(jiàn)到的疼痛常常指的是直腸或骶骨疼痛。 在大約15%的病例中同時(shí)存在子宮內(nèi)膜異位。子宮內(nèi)膜異位的最后診斷必須在顯微鏡下進(jìn) 行。肌瘤或子宮纖維瘤是最頻繁出現(xiàn)的人類(lèi)腫瘤，并且據(jù)報(bào)道，20%超過(guò)30歲的女性 和30%超過(guò)40歲的女性存在這種腫瘤。這些腫瘤的大小不同，從非常小至重量超過(guò)100 磅。盡管這些腫瘤可以存在于子宮、宮頸或闊韌帶的任何部分中，但最可能成為繼發(fā)性痛經(jīng) 起由的是引起子宮和子宮腔變形的那些部分。人們認(rèn)為疼痛是由正常子宮肌肉活動(dòng)中斷或 子宮內(nèi)壓力改變所引起的。纖維瘤的診斷通常基于身體診斷發(fā)現(xiàn)子宮增大和扭曲來(lái)進(jìn)行 的。息肉是不常見(jiàn)的痛經(jīng)病因，然而，子宮腔內(nèi)的有蒂息肉是月經(jīng)疼痛的原因。當(dāng)足夠 大至有癥狀的時(shí)候，由于子宮增大或脫出宮頸，這些增長(zhǎng)通常是可檢測(cè)的。繼發(fā)性痛經(jīng)的常見(jiàn)的醫(yī)原性病因是子宮節(jié)育器(IU⑶)。IU⑶的存在可以導(dǎo)致子 宮活動(dòng)性增加，這可能是痛苦的，特別是對(duì)于還沒(méi)有孩子的女性。感染和其后遺癥可以導(dǎo)致繼發(fā)性痛經(jīng)或慢性骨盆疼痛。當(dāng)活動(dòng)(ACTIVE)感染存 在時(shí)，其常常以急性方式出現(xiàn)，并且可以按照上面所討論的方式進(jìn)行診斷。感染所造成的疤 痕和腹腔內(nèi)粘附可以導(dǎo)致骨盆臟器的運(yùn)動(dòng)受限和疼痛。疼痛可能僅僅在月經(jīng)、性交、大便或 肉體活動(dòng)期間感受到，或在性質(zhì)上是穩(wěn)定和慢性的。診斷可以根據(jù)骨盆感染歷史作出，尤其 是重復(fù)性急性發(fā)作，同痛苦的骨盆檢驗(yàn)、附件的增厚和骨盆臟器的運(yùn)動(dòng)受限相結(jié)合。陰道和宮頸的良性疾病例如子宮頸狹窄是月經(jīng)或其它骨盆疼痛的不常見(jiàn)的原因。 用窺器檢查來(lái)對(duì)宮頸進(jìn)行檢查，可以顯示病變的存在?？梢岳锰结榿?lái)確定子宮頸的狹窄。骨盆疼痛的子宮外原因包括子宮內(nèi)膜異位，其是類(lèi)似于正常子宮內(nèi)補(bǔ)的組織在子 宮外部的各種位置異常出現(xiàn)的一種病癥?？梢园卜艃?nèi)膜植入片的主要位置是卵巢；子宮 韌帶；直腸陰道隔；骨盆腹膜、(輸卵)管、直腸、乙狀結(jié)腸和膀胱；和更遠(yuǎn)的位置，例如肚臍 和陰道。內(nèi)膜植入片的大小可以變化，從針頭大小至幾厘米大的骨盆塊。子宮內(nèi)膜異位在 30和40歲之間的白種女性中最常見(jiàn)。盡管大約8-10%的患者存在急性癥狀，但大部分患 者存在嚴(yán)重的痛經(jīng)，同時(shí)涉及背部和直腸疼痛。在臨床上另外存在例如慢性盆腔炎的患者 中，子宮骶骨區(qū)域中存在結(jié)節(jié)可以提高子宮內(nèi)膜異位的可能性。在子宮或附件結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的或擴(kuò)散到其中的良性或惡性腫瘤是痛經(jīng)或骨盆疼痛的病因。在骨盆檢驗(yàn)中，腫塊的存在應(yīng)該能夠提示醫(yī)生來(lái)考慮腫瘤的可能性。慢性發(fā)炎可以是慢性骨盆疼痛和痛經(jīng)的原因。因?yàn)檠装Y的活性效果，或由于過(guò)去 感染所產(chǎn)生的疤痕，可以出現(xiàn)這種后果。以前的炎性過(guò)程或外科手術(shù)介入所產(chǎn)生的粘附可 以是慢性骨盆疼痛和痛經(jīng)的原因。在評(píng)價(jià)這種可能的病因過(guò)程中，患者的歷史是有幫助的。在大約5-10%患有慢性骨盆疼痛的患者中，還沒(méi)有可以確定的確切病因。在某些 情況下，這些患者被診斷為“心因性”痛經(jīng)或慢性骨盆疼痛。在這些患者中，疼痛本身可能 會(huì)變成疾病。只是在已經(jīng)消除其它身體因素以后，才可以進(jìn)行這種診斷。盆腔充血綜合征可以在卵巢和骨盆靜脈曲張(與腿的靜脈曲張相似的存在下看 到。另外，腹壁、膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸和骨盆的骨胳組成部分都可能是急性或慢性骨盆疼痛 的潛在原因。這些區(qū)域中的每一個(gè)應(yīng)該包括在患有骨盆疼痛疾病的患者的病史和身體評(píng)價(jià) 中。上述討論到的病癥是在繼發(fā)性痛經(jīng)的診斷過(guò)程中所考慮的可能原因。在評(píng)價(jià)患者 過(guò)程中，例如抱怨月經(jīng)量大，并伴有疼痛，可能暗示著子宮內(nèi)膜異位、肌瘤或息肉。感覺(jué)骨盆 沉重感或腹位外形改變，會(huì)增加腹內(nèi)腫瘤形成的可能性。發(fā)熱、寒冷和不適感暗示著炎性過(guò) 程。同時(shí)存在的不孕疾病可能說(shuō)明存在子宮內(nèi)膜異位的可能性，等等。在女性中，在她們接近二十歲至二十多歲前期的年齡段，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病率是 最大的。在年輕女性的頭三至六個(gè)月經(jīng)周期期間，出現(xiàn)真實(shí)的原發(fā)性痛經(jīng)的機(jī)率很小。發(fā) 病率隨著年齡增大而降低，但甚至可以影響40多歲的女性。分娩似乎不會(huì)影響發(fā)病率。原發(fā)性痛經(jīng)的疼痛常常大于繼發(fā)性痛經(jīng)時(shí)經(jīng)歷的疼痛。除了疼痛之外，這些患者 常常感受到使人虛弱的惡心、嘔吐、腹瀉和有癥狀的血管收縮。對(duì)于患有原發(fā)性痛經(jīng)的女性 來(lái)說(shuō)，這可能是使其生活顯著失調(diào)的原因。疼痛典型地剛好在月經(jīng)的起始前或后開(kāi)始，并且 持續(xù)大約48至72小時(shí)。在月經(jīng)的第一或第二天，疼痛常常是最嚴(yán)重的。有證據(jù)說(shuō)明，原發(fā)性痛經(jīng)的出現(xiàn)是因?yàn)樽訉m前列腺素F2A的增加、對(duì)前列腺素的 敏感性增大或這兩種原因。前列腺素F2A是有效的子宮肌肉刺激物。前列腺素F2A的水平 升高可以導(dǎo)致子宮收縮活動(dòng)性、局部缺血和疼痛的提高。前列腺素F2A還是胃腸道的平滑 肌的有效刺激物，導(dǎo)致常常感受到的惡心、嘔吐和腹瀉癥狀。前列腺素是通常在細(xì)胞壁中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸的衍生物。在黃體酮的影響下，子宮中 產(chǎn)生的前列腺素增加，在月經(jīng)開(kāi)始時(shí)或開(kāi)始以后不久達(dá)到峰值。一旦月經(jīng)開(kāi)始，從脫落的子 宮內(nèi)膜中釋放出所形成的前列腺素。另外，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的壞死可以為合成過(guò)程提供增加 的底物。子宮中產(chǎn)生兩種主要的前列腺素前列腺素F2A和前列腺素E2。前列腺素F2A是 有效的平滑肌刺激物和血管收縮劑。前列腺素E2是有效的血管擴(kuò)張劑和血小板分解劑。前 列腺素E2涉及原發(fā)性月經(jīng)過(guò)多的病因。在原發(fā)性痛經(jīng)的患者中，子宮收縮力量的增加可能是驚人的。在正常月經(jīng)期間，產(chǎn) 生50至80MMHG的壓力并持續(xù)15至30秒的收縮不是罕見(jiàn)的。這通常以十分鐘收縮一至四 次之間的頻率發(fā)生。子宮中的正常靜止壓力通常是5至15MMHG。然而，在痛經(jīng)女性中，收縮 可以達(dá)到超過(guò)400MMHG的峰值壓力，并且持續(xù)90秒以上。收縮還可以更頻繁，同時(shí)在收縮 之間小于15秒。子宮中的基線壓力有時(shí)可以高達(dá)80至100MMHG。這種大小的壓力和持續(xù) 時(shí)間可以導(dǎo)致顯著的局部缺血。產(chǎn)生痛覺(jué)的確切機(jī)理還是未知的。最近的研究顯示，疼痛 和疼痛減輕與下列參數(shù)之間具有強(qiáng)相關(guān)性子宮工作、收縮的最高壓、頻率和性質(zhì)、壓力變化速度和在子宮收縮之間“靜止”的性質(zhì)。原發(fā)性痛經(jīng)患者通常存在周期性的不適感，一月又一月，間歇性的下腹痛出現(xiàn)在 月經(jīng)的第一至第三天。疼痛廣泛地位于恥骨上區(qū)域，同時(shí)輻射到周?chē)?，并且可以達(dá)到背部。 分娩狀疼痛被稱(chēng)作“來(lái)來(lái)回回的疼痛”，并且患者常常使用拳頭打開(kāi)和閉合來(lái)解釋她們的描 述。這種疼痛常常伴有中度至嚴(yán)重的惡心。嘔吐和/或腹瀉也是常見(jiàn)的?；颊叱３澇商?兒型體位，以便努力減輕疼痛。許多患者說(shuō)，已經(jīng)嘗試用加熱墊或熱水瓶來(lái)努力減輕她們的 不適感。在大部分具有痛經(jīng)或慢性骨盆疼痛的不適感的患者中，身體檢查，如果不是診斷 本身，通?？梢蕴峁┰\斷線索。子宮出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的或不規(guī)則的增大暗示著肌瘤或其它腫瘤。 子宮的對(duì)稱(chēng)增大常常存在于子宮內(nèi)膜異位的情況下，并且當(dāng)存在子宮內(nèi)息肉時(shí)，也偶爾出 現(xiàn)這種情況。在子宮的后凹窟(CUL-DE-SAC)和受限運(yùn)動(dòng)中存在疼痛肌結(jié)節(jié)暗示著子宮內(nèi) 膜異位。在由于粘附或炎癥所造成的骨盆疤痕病例中也發(fā)現(xiàn)了子宮的受限運(yùn)動(dòng)。炎性過(guò)程 常常導(dǎo)致附件結(jié)構(gòu)的增厚。這種增厚可以在身體檢查過(guò)程中觸摸到。原發(fā)性痛經(jīng)患者的身 體檢查應(yīng)該是正常的。應(yīng)該沒(méi)有可觸摸得到的子宮或附件的異常。窺鏡和腹位診察應(yīng)該類(lèi) 似于正常。如果在實(shí)際癥狀期間檢驗(yàn)患者，常常發(fā)現(xiàn)她們沒(méi)有血色和處于“休克狀態(tài)”。然 而，在沒(méi)有充分評(píng)價(jià)和消除其它可能原因的情況下，不應(yīng)該進(jìn)行原發(fā)性痛經(jīng)的診斷。患有繼發(fā)性痛經(jīng)或慢性骨盆疼痛的患者的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)可以包括血液檢驗(yàn)，例如 評(píng)價(jià)過(guò)量失血的血細(xì)胞比容法。血沉速率可以幫助確定慢性炎性過(guò)程。用X射線、CT、MRI 等等對(duì)患者的放射性評(píng)價(jià)可以幫助檢測(cè)是否存在疼痛的婦科和非婦科原因，例如，胃腸或 尿路疼痛。骨盆的超聲診察可以顯示例如肌瘤、附件及其它腫瘤的存在和程度，或定位子宮 內(nèi)IUCD。在骨盆疼痛的很多情況下，為了獲得額外的診斷信息和/或療法，需要對(duì)盆腔內(nèi)器 官進(jìn)行腹腔鏡檢查。在原發(fā)性痛經(jīng)患者中，實(shí)驗(yàn)室和/或圖像檢驗(yàn)通常是正常的，并且主要 是具有排除繼發(fā)性痛經(jīng)原因的價(jià)值。一旦已經(jīng)確診了原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng)，并且已經(jīng)評(píng)價(jià)和治療了任何可治療的疼痛 原因，那么可以使用本發(fā)明的非留族抗炎藥組合物和方法來(lái)治療與痛經(jīng)有關(guān)的疼痛，例如， 如上所述的組合物和方法。在本方法中使用的透皮組合物包括非留族抗炎藥物(作為活性劑)，存在于透皮 組合物中。在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)或更多不同的非留族抗炎藥可以存在于本組合物中。 在一些實(shí)施方案中，非留族抗炎劑(例如氟比洛芬)是存在于透皮組合物中的唯一活性劑。 例如，透皮組合物可以包含非留族的抗炎劑，當(dāng)以局部制劑形式給予時(shí)，其可以滲入皮膚 表面，從而使有效量的非留族抗炎劑到達(dá)血流中，而不需要額外的藥劑，例如，滲透增強(qiáng)劑 (即，提供增加皮膚滲透性的藥劑)。因此，在一些實(shí)施方案中，透皮組合物可以包含非甾族 的抗炎劑，不包含滲透增強(qiáng)劑(例如，親水性的藥劑，例如氫氧化物_釋放劑，或親脂性的增 強(qiáng)劑或輔助增強(qiáng)劑，例如脂肪醇，脂肪族醚或脂肪酸酯，包括多元醇例如丙二醇和甘油的脂 肪酸酯，或由親水性組分和親脂性組分組成的滲透增強(qiáng)劑)。在一些實(shí)施方案中，透皮組合物可以包含非甾族的抗炎劑(例如，氟比洛芬)作為 存在于粘合性組合物(例如，實(shí)施例I中的粘附物質(zhì))中的唯一活性劑。在粘合性組合物 中，可以將非留族抗炎劑(例如，氟比洛芬)進(jìn)一步涂布在膜上，例如聚乙二醇對(duì)酞酸酯膜， 并且可以進(jìn)一步具有襯里層(例如，聚酯機(jī)織織物或無(wú)紡織物)。在一些實(shí)施方案中，在粘合性組合物(將其涂布在膜上，將膜進(jìn)一步放置在背上)中，透皮組合物可以主要由非甾族 抗炎劑(例如，氟比洛芬)組成。在本方法中使用的非留族抗炎劑是這樣的非留族抗炎劑 當(dāng)以局部制劑形式給予時(shí)，其可以滲入皮膚表面，以使有效量的非留族抗炎劑到達(dá)血流中， 導(dǎo)致患者的骨盆疼痛減輕。在本發(fā)明的方法和組合物中，可以使用任何合適的非留族抗炎組合物，例如，公開(kāi) 在非留族抗炎藥的示范性家族中的那些，如下面表1所示。表 1.非甾族抗炎藥的示范性家族 *fda批準(zhǔn)，用于原發(fā)性痛經(jīng)由 smith rp gynecology in primary care. williams and^ilkins‘ baltimore' maryland，1996，p. 399 力口以 改進(jìn)。有兩種主要類(lèi)別的nsaid化合物，其中每種具有下位組，如表1所示。烯醇酸類(lèi)型 的藥物似乎是前列腺素合成的主要類(lèi)型ii抑制劑。這些藥劑通過(guò)在形成pge2和pgf2a過(guò)程中抑制異構(gòu)酶/還原酶步驟來(lái)起作用。在烯醇酸組中最常使用的藥劑是苯丁唑酮和吡羅 昔康。在這些藥劑之中，在半衰期、副作用等等方面是有差別的。羧酸鹽是最通常使用的疼痛減輕(包括痛經(jīng))藥劑。在這個(gè)主要組中，有四個(gè)家 族的化合物，它們具有獨(dú)立的特性。水楊酸和酯通過(guò)將它們的乙?；o予酶而似乎可以抑 制環(huán)加氧酶。在乙酸組中可以看到提高的效能。盡管舒林酸(Curam)必須在變得有活性之 前還原成硫化物形式，但該組中的大部分藥物可有效作為抗炎藥和止痛藥。在一些研究中， 抗炎痛顯示了治療痛經(jīng)的效果，但口服副作用的中等發(fā)生率限制了它和該類(lèi)別中的大部分 其它藥物在治療痛經(jīng)中的應(yīng)用。對(duì)于痛經(jīng)來(lái)說(shuō)，最通常使用的藥物來(lái)自兩種類(lèi)型芳香基鏈烷酸(丙酸衍生物)和 氨茴酸(芬那酸)。布洛芬(Motkin, Rufen)和萘普生(NAPK_，Anapeox)通常用于治療痛經(jīng)。該 類(lèi)別的其它藥物(苯噁洛芬，酮洛芬，苯氧苯丙酸)已經(jīng)用于疼痛減輕或關(guān)節(jié)炎治療。布洛 芬是在痛經(jīng)研究中的該類(lèi)別的第一種藥物，并且在隨后的主觀研究中已經(jīng)顯示了效果。萘 普生和萘普生鈉的主觀研究已經(jīng)在痛經(jīng)治療中顯示了良好的疼痛減輕效果，甚至在避孕環(huán) 的存在下也如此。在我國(guó)，甲滅酸(P ·)被批準(zhǔn)用于治療痛經(jīng)，并且支持使用甲氯滅酸 (Meclomen)的臨床研究也在較好地進(jìn)行中。新的體外研究已經(jīng)顯示，甲氯滅酸可以抑制5-脂 氧合酶的活性。上面或在表1的表格中公開(kāi)的任何非留族抗炎藥可以在本發(fā)明的方法和組合物 中使用。本組合物的非留族抗炎劑可以是羧酸鹽或烯醇酸化合物。羧酸鹽化合物可以包 括但不局限于水楊酸、吲哚乙酸、丙酸和芬那酸。烯醇酸化合物可以包括但不局限于吡 唑啉酮和昔康(Oxkam)?？梢栽诒景l(fā)明中使用的化合物包括但不局限于丙酸衍生物，例如 酮洛芬，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，苯氧苯丙酸，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡咯芬，卡洛芬，奧沙 普秦，普拉洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，布替布芬，芬布芬和泰普菲酸；乙酰水楊酸；阿扎丙宗； 雙氯芬酸；聯(lián)苯吡胺；二氟苯水楊酸；依托度酸；氟芬那酸；抗炎痛；酮咯酸；甲氯滅酸；甲 滅酸；萘丁美酮；苯丁唑酮；吡羅昔康；水楊酸；舒林酸；甲苯酰吡酸；和上述的任一項(xiàng)的組
I=I ο在一些實(shí)施方案中，組合物可以包含一種以上的非留族抗炎劑。在一些實(shí)施方案 中，也可以使用這種NSAIDs的可藥用類(lèi)似物，包括鹽、酯、酰胺、前體藥物或其它衍生物。在 某些實(shí)施方案中，非留族抗炎劑以游離堿形式存在于組合物中，以便促進(jìn)藥劑滲透過(guò)皮膚 表面。按照本方法，當(dāng)局部給藥等時(shí)，存在于本組合物中的非留族抗炎劑的數(shù)量應(yīng)該足 夠提供有效量的藥劑。存在于透皮制劑中的非留族抗炎劑的確切數(shù)量取決于具體使用的藥 劑，并且可以在0. 1至50% (W/W)的范圍，例如0. 5至20% (W/W)，包括1至10% (W/W)，包 括 1 至 5% (W/W)。在一些實(shí)施方案中，本組合物的制劑是快速吸收制劑，從而可以使活性劑(即非 甾族抗炎活性劑)的吸收速率快速地吸收通過(guò)皮膚表面，進(jìn)入到患者的系統(tǒng)循環(huán)中。在一 些實(shí)施方案中，本組合物的制劑是控制釋放制劑，從而可以使活性劑(即非留族抗炎活性 劑)的吸收速率隨著時(shí)間以特定的一或多個(gè)速度釋放。在一些實(shí)施方案中，本組合物的制劑是快速吸收和控制釋放制劑的組合制劑，從 而可以使非留族抗炎活性劑快速地吸附通過(guò)皮膚表面，進(jìn)入到患者的系統(tǒng)循環(huán)中，并且活性劑隨著時(shí)間的推移也以特定的一或多個(gè)速度釋放。 局部非留族抗炎劑組合物可以是下列形式貼片，乳膏劑，洗劑，泡沫劑，軟膏劑， 糊劑，溶液劑，凝膠劑，乳劑，混懸劑，溶液劑，敷藥棒，膠凍劑，涂劑，粉劑，氣溶膠噴射劑，或 可以制備成脂質(zhì)體、微團(tuán)或微球體。在一些實(shí)施方案中，本方法可以包括使用給藥裝置， 或物理性地增加皮膚滲透的方法，例如，電泳技術(shù)，例如離子電滲療法，或超聲波法(使 用超聲)，以便增加活性劑組合物的物理性滲透。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)以局部制劑形式 給藥時(shí)，透皮組合物可以滲入皮膚表面，從而可以使有效量的非留族抗炎劑到達(dá)血流中， 不需要物理性增加皮膚滲透的給藥裝置或方法。在某些實(shí)施方案中，可以通過(guò)透皮貼片 或膜系統(tǒng)給予一或多種藥理學(xué)藥劑，例如或類(lèi)似于下列美國(guó)專(zhuān)利中所描述的那些，例如 US 6，645，520 ；6，503，532 ；5，302，395 ；5，262，165 ；5，248，501 ；5，232，702 ；5，230，896 ；
5，227，169 ；5，212，199 ；5，202，125 ；5，173，302 ；5，154，922 ；5，139，786 ；5，122，3835，023，252 ；4，978，532 ；5，324，521 ；5，306，503 ；5，302，395 ；5，296，230 ；5，286，4915，252，334 ；5，248，501 ；5，230，896 ；5，227，169 ；5，212，199 ；5，202，125 ；5，173，3025，171,576 ；5，139，786 ；5，133，972 ；5，122，383 ；5，120，546 ；5，118，509 ；5，077，0545，066，494 ；5，049，387 ；5，028，435 ；5，023，252 ；5，000，956 ；4，911，916 ；4，898，734
4，883，669 ；4，882，377 ；4，840，796 ；4，818，540 ；4，814，173 ；4，806，341 ；4，789，547 ； 4，786，277 ；4，702，732 ；4，690，683 ；4，627，429 ；和 4，585，452，本文結(jié)合其公開(kāi)內(nèi)容作為參考。使人們感興趣的實(shí)施方案包括適合于保持與接受者的表皮密切接觸一段時(shí)間的 不連續(xù)貼片或膜或硬膏劑或“粘附物質(zhì)”等等形式的藥理學(xué)制劑。例如，這種透皮貼片可以 包括粘附基質(zhì)層，例如聚合物層，或“儲(chǔ)層”，在其中容納一或多種藥理學(xué)藥劑。粘附基質(zhì)層 (當(dāng)存在時(shí))包含適合用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的膠粘劑，例如聚合物膠粘劑，包括但不局限于例如， 丙烯型、合成橡膠型和天然橡膠型物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，可以將硬膏劑或粘合劑形式的 藥理學(xué)制劑涂布在膜(例如，聚乙二醇對(duì)酞酸酯(PET)膜)上。在這種實(shí)施方案中，含有 非甾族抗炎劑的粘合性組合物可以具有30至400 μ M的厚度，例如，50至300 μ Μ，或70至 250 μ M0在一些實(shí)施方案中，膠粘劑是烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其存在數(shù)量是 40訂％或更多。在一些實(shí)施方案中，使用一種類(lèi)型或兩種類(lèi)型或更多類(lèi)型的烷基(甲基) 丙烯酸酯與一種類(lèi)型或兩種類(lèi)型的更多類(lèi)型的共聚合單體的共聚物，在一些實(shí)施方案中， 存在一種類(lèi)型或兩種類(lèi)型或更多類(lèi)型的烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其數(shù)量是大約 50WT%至大約98WT% ；和存在一種類(lèi)型或兩種類(lèi)型的更多類(lèi)型的共聚合單體，其數(shù)量是大 約2WT%至大約50WT%。合適的烷基(甲基)丙烯酸酯包括伯至叔醇的酯，例如，烷基的碳 數(shù)是2至18，或4至12。在一些實(shí)施方案中，使用丙烯酸或甲基丙烯酸。合適的共聚合單 體通常具有至少一個(gè)參與共聚合反應(yīng)的不飽和雙鍵，或側(cè)鏈上具有官能團(tuán)的單體。官能團(tuán) 包括，例如，羧基，例如(甲基)丙烯酸，衣康酸，馬來(lái)酸，亞砜基(SULF0XYL)，例如苯乙烯磺 酸，磺丙基(甲基)丙烯酸酯，烯丙基磺酸；羥基，例如(甲基)羥乙基丙烯酸酯，(甲基) 羥基丙基丙烯酸酯；氨基，例如氨乙基(甲基)丙烯酸酯，二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸 酯；酰胺基，例如(甲基)丙烯酰胺，二甲基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基丙烯酰胺；和烷氧 基，例如甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯，甲氧基乙二醇(甲基)丙烯酸酯，甲氧基聚乙二醇
13(甲基)丙烯酸酯。適合于共聚合的其它單體包括但不局限于N-乙烯基-2-吡咯烷酮，甲 基乙烯基吡咯烷酮，(甲基)丙烯腈，醋酸乙烯酯，乙烯基丙酸酯，乙烯基吡啶，乙烯基哌啶 酮，乙烯基嘧啶，乙烯基哌啶，乙烯基吡嗪，乙烯基吡咯，乙烯基咪唑，乙烯基己內(nèi)酰胺，乙烯 基噁唑和乙烯基嗎啉。合適的丙烯型膠粘劑包括但不局限于丙烯酸-辛基丙烯酸酯共聚 物；2-乙基己基丙烯酸酯_乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液；2-甲氧基乙基丙烯酸酯_醋酸乙 烯酯共聚物；丙烯酸2-乙基己基酯-2-乙基己基甲基丙烯酸酯_十二烷基甲基丙烯酸酯共 聚物；和丙烯酸甲酯_丙烯酸2-乙基己基酯共聚物樹(shù)脂乳劑。有益的還有合成橡膠膠粘劑。合適的合成橡膠型膠粘劑包括但不局限于苯乙 烯_異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物，聚異丁烯，異戊二烯橡膠，苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌 段共聚物，丁苯橡膠和硅橡膠在一些實(shí)施方案中，膠粘劑包含一種類(lèi)型的合成橡膠。在其它 實(shí)施方案中，膠粘劑包含兩種或多種類(lèi)型的合成橡膠。在一些實(shí)施方案中，合成橡膠型膠粘 劑或天然橡膠型膠粘劑具有低粘附力。在這些實(shí)施方案中，可以加入一或多種粘附力增強(qiáng) 劑，以便增加粘附力。合適的粘附力增強(qiáng)劑包括但不局限于多萜樹(shù)脂類(lèi)型，石油樹(shù)脂類(lèi)型， 松香類(lèi)型，松香酯類(lèi)型和油溶性酚。基質(zhì)層可以與支撐物或襯墊(例如聚酯機(jī)織織物，或無(wú)紡織物)操作性相關(guān)聯(lián)。 貼片還可以包含獨(dú)立的含有非藥物的粘附層和/或防護(hù)涂層。對(duì)于貼片或類(lèi)似制劑，制劑 可以具有任何方便的形狀。在某些實(shí)施方案中，制劑可以具有環(huán)形或橢圓形。在一些實(shí)施 方案中，可以將貼片切為所需要的形狀。在某些實(shí)施方案中，制劑可以具有深色或黑色背 襯料。在一些實(shí)施方案中，活性劑可以是凝膠形式，例如，公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利6，346，271和 5，897，271中的那些，將其結(jié)合到本文中作為參考。適合于透皮給藥的藥理學(xué)制劑還可以通 過(guò)離子電滲法遞送，并且可以采用任選緩沖的藥理學(xué)藥劑化合物的水溶液形式。合適的制 劑可以包含檸檬酸鹽或BIS/TRIS緩沖液(PH6)或乙醇/水，并且可以含有合適數(shù)量的活性 組分。本組合物的非留族抗炎藥可以與一或多種額外的活性劑共同給予，例如，其它藥 理學(xué)活性劑。因此，除了非留族抗炎劑之外，本組合物可以任選含有至少一種用于治療病癥 例如骨盆疼痛、痛經(jīng)的其它治療劑。相應(yīng)地，藥劑可以單獨(dú)給予，或與適當(dāng)?shù)穆?lián)合物一起或 在適當(dāng)?shù)穆?lián)合物中給予，以及以結(jié)合的方式，與其它藥學(xué)活性化合物共同給予。本文使用的 “與...一起給予”是指在足夠接近的時(shí)間內(nèi)給予至少一種藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑 (包括一或多種其它藥理學(xué)藥劑)，與在相同時(shí)間點(diǎn)給予一種藥理學(xué)藥劑和至少一種其它 佐劑(包括一或多種其它藥理學(xué)藥劑)時(shí)所獲得的結(jié)果相比較，所觀察到的結(jié)果難以分辨。 藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑可以同時(shí)給予(即，并行)或順序給予。同時(shí)給藥可以如 下進(jìn)行在給藥之前，將至少一種藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑混合，或在相同時(shí)間點(diǎn)給 予藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑。這種給藥可以在不同的解剖學(xué)位點(diǎn)處進(jìn)行。詞語(yǔ)“并 行給藥”、“組合給藥”、“同時(shí)給藥”或“同時(shí)給予”還可以互換使用，并且是指在相同時(shí)間點(diǎn) 給予至少一種藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑，或在給予一種之后立即給予另一種。在后 面的案例中，在足夠接近的時(shí)間內(nèi)給予至少一種藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑，所產(chǎn)生 的結(jié)果是協(xié)同的，和/或，與在相同時(shí)間點(diǎn)給予至少一種藥理學(xué)藥劑和至少一種其它佐劑 所獲得的結(jié)果相比較，產(chǎn)生的結(jié)果是難以分辨的?；蛘?，藥理學(xué)藥劑可以與佐劑分開(kāi)給予， 這可以導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)或獨(dú)立的效果。本文描述的方法和賦形劑僅僅是示范性的，一點(diǎn)也沒(méi)有限制的意思。本組合物還可以包含局部、透皮或透粘膜制劑的可藥用載體或任何其它必要的組 分和遞送裝置，例如增溶劑，懸浮劑，分散劑，防腐劑，動(dòng)物和植物脂肪、油或蠟，穩(wěn)定劑，增 稠或膠凝劑，緩沖劑或膠粘劑?？伤幱媒M分的非限制性例子包括但不局限于任何標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué) 載體，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液，水，乳劑，例如油/水乳化液或水/油乳化液，微乳狀液和 各種型式的濕潤(rùn)劑。本發(fā)明組合物使用的合適的非毒性可藥用載體對(duì)藥學(xué)制劑領(lǐng)域技術(shù)人 員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，實(shí)例描述在下述文獻(xiàn)中REMINGT0N' S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19. SUp.THEDITI0N, A. R. GENNAEOjED.，1995。合適載體的選擇取決于所需要的具體劑型的確切性質(zhì)， 例如，是否將活性組分配制為乳膏劑、洗劑、泡沫劑、軟膏劑、糊劑、溶液劑或凝膠劑，以及取 決于活性組分。實(shí)用性本發(fā)明的方法可以在治療痛經(jīng)中獲得應(yīng)用，包括原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)。如上面所 述，治療是指靶向痛經(jīng)病癥(例如疼痛，例如，骨盆疼痛)的至少一種癥狀的改善。在一些實(shí)施方案中，本方法可用于治療具有中度痛經(jīng)歷史(至少5年，例如至少8 年，或至少10年，等等)的患者。在其它實(shí)施方案中，本方法可用于治療具有嚴(yán)重痛經(jīng)歷史 (至少5年，例如至少8年，或至少10年，等等)的患者。在本發(fā)明的一些方面中，本方法可 以包括治療已經(jīng)對(duì)其它治療方法有抗力的、具有中度或嚴(yán)重痛經(jīng)歷史的患者。對(duì)其它治療 方法有抗力是指用其它治療方法未曾感受到與痛經(jīng)相關(guān)癥狀(例如，骨盆疼痛或腹部絞 痛的程度，等等)的顯著改善的原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng)的患者。正如以上的討論，中度或嚴(yán)重 痛經(jīng)可以是原發(fā)性痛經(jīng)，或它可以是繼發(fā)性痛經(jīng)。本方法可以包括確定患者的月經(jīng)何時(shí)開(kāi)始的步驟。確定經(jīng)期何時(shí)開(kāi)始的方法可以 包括基于具體患者的經(jīng)期日程和已知的時(shí)間長(zhǎng)短，計(jì)算開(kāi)始日期，還可以包括相關(guān)癥狀起 始的評(píng)價(jià)，例如頭痛，腹脹感，惡心，乳房不適，等等，這些可能是由經(jīng)前的水分保持或激素 波動(dòng)所引起的。本方法可以包括在經(jīng)期起始之前治療患者。例如，本方法可以包括在月經(jīng)起始 之前，例如，經(jīng)期起始之前1天，或經(jīng)期起始之前2天，給皮膚位點(diǎn)施加一段時(shí)間的透皮氟比 洛芬組合物(例如，氟比洛芬透皮膠帶)。本方法還可以包括在經(jīng)期期間治療患者。例如， 本方法可以包括在經(jīng)期期間，例如，2天或更多天，例如3天或更多天，或4天或更多天，或 5天或更多天，等等，給皮膚位點(diǎn)施加一段時(shí)間的透皮氟比洛芬組合物(例如，氟比洛芬透 皮膠帶)。在一些實(shí)施方案中，本方法可以包括在經(jīng)期起始之前，給皮膚位點(diǎn)施加一段時(shí) 間的透皮氟比洛芬組合物，并且在經(jīng)期期間連續(xù)治療一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，本方法可以包括以足以治療痛經(jīng)患者的方式，給患有中度或 嚴(yán)重痛經(jīng)的患者的皮膚位點(diǎn)施加3%氟比洛芬透皮組合物。例如，本方法可以包括給患有 中度或嚴(yán)重痛經(jīng)的患者的皮膚位點(diǎn)施加3%氟比洛芬透皮組合物，以使患者一天接受總劑 量63MG的氟比洛芬。在一些實(shí)施方案中，氟比洛芬透皮組合物是氟比洛芬透皮膠帶。本方法可以進(jìn)一步用于治療具有中度或嚴(yán)重痛經(jīng)歷史的患者，使用有效量的透皮 組合物，例如，透皮氟比洛芬組合物，以使痛經(jīng)癥狀的疼痛強(qiáng)度降低。例如，本方法可以包 括用有效量的透皮組合物，例如，透皮氟比洛芬組合物，治療具有中度或嚴(yán)重痛經(jīng)歷史的 患者，以使骨盆疼痛的疼痛強(qiáng)度降低。在一些實(shí)施方案中，與患者在用本方法治療之前的月經(jīng)周期期間所感受的骨盆疼痛程度相比，患者可以感受到疼痛，例如骨盆疼痛，明顯減輕。 例如，在一些實(shí)施方案中，以足夠局部給予有效量的氟比洛芬的方式給皮膚位點(diǎn)施加透皮 氟比洛芬組合物來(lái)治療痛經(jīng)患者，可以使疼痛明顯減輕，例如，患者感受到的骨盆疼痛的水 平或嚴(yán)重程度“良好”或“出色”地減輕。在其它實(shí)施方案中，以足夠局部給予有效量的氟比 洛芬的方式給皮膚位點(diǎn)施加透皮氟比洛芬組合物來(lái)治療痛經(jīng)患者，可以使疼痛明顯減輕， 例如，患者感受到的最嚴(yán)重的骨盆疼痛的嚴(yán)重程度“良好”或“出色”地減輕。因此，本組合物可以在痛經(jīng)(原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng))的治療中獲得應(yīng)用。相應(yīng)地， 本發(fā)明提供了治療痛經(jīng)的新的和高效方法，包括原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)。試劑盒本發(fā)明還提供了試劑盒，其可以在實(shí)踐本方法中獲得應(yīng)用，其中本試劑盒至少包 括如上所述的透皮非留族抗炎劑組合物。在試劑盒中的本活性劑組合物可以存在于如上所 述的包裝中。試劑盒可以包括適合于單次施加(例如，單位劑量或單劑量)或多次施加數(shù) 量的透皮非留族抗炎劑組合物。在組合物以足夠施加一次以上的數(shù)量存在于試劑盒中的情 況下，可以提供多個(gè)包裝(如上所述)，每個(gè)含有單次施加所需數(shù)量的透皮非留族抗炎劑組 合物。本試劑盒還可以包括在給患者遞送非留族抗炎劑的方法中如何使用組合物的說(shuō) 明書(shū)。說(shuō)明書(shū)可以包括有關(guān)給藥日程表等等的信息，和/或，如何使用包裝的組合物的信 息。在某些實(shí)施方案中，本試劑盒可以包括如何使用組合物來(lái)治療具體疾病癥狀例如原發(fā) 性痛經(jīng)的說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)可以記錄在合適的記錄介質(zhì)上。例如，說(shuō)明書(shū)可以打印在基體上， 例如紙或塑料，等等。因此，說(shuō)明書(shū)可以以包裝插頁(yè)的形式存在于試劑盒中，在試劑盒的容 器的標(biāo)簽或其組成部分中(即，與包裝或副包裝關(guān)聯(lián))，等等。在其它實(shí)施方案中，說(shuō)明書(shū)以 電子存儲(chǔ)數(shù)據(jù)檔案(存在于合適電腦可讀取的存儲(chǔ)介質(zhì)上，例如CD-ROM，軟盤(pán)，等等)的形 式提供。提出下列實(shí)施例，以便給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何進(jìn)行和使用本發(fā)明的完全 公開(kāi)和描述，并且這些實(shí)施例不是用來(lái)限制本發(fā)明人所認(rèn)為的其發(fā)明的范圍，也不是用來(lái) 表示下面的實(shí)驗(yàn)是進(jìn)行的所有或唯一實(shí)驗(yàn)。雖然已經(jīng)努力保證所使用數(shù)字(例如數(shù)量，溫 度，等等)的精確性，但還應(yīng)該考慮一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指明，否則份數(shù)是重量 份數(shù)，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，壓力是常壓或接近常壓。繼I.氟比洛芬膠帶A.制劑 B.制作在加工按照上述配方的局部硬膏劑組合物過(guò)程中，將苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯 嵌段共聚物、氫化松香甘油酯、聚丁烯、二丁基羥基甲苯和液體石蠟加熱熔化。然后將氟比 洛芬加入到上述膠粘劑中，攪拌混合，制備硬膏劑的粘附物質(zhì)。將由此制備的粘附物質(zhì)涂布 在聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上，形成具有50至300 μ M厚度的粘附層。將獲得的粘附層與聚 酯機(jī)織織物或非紡織物(其是襯墊)進(jìn)行層疊，然后將得到的制品切成所需要的大小與形 狀，制得所需要的氟比洛芬硬膏劑組合物。II.治療痛經(jīng)的氟比洛芬硬膏劑Α.方案在六個(gè)中度至嚴(yán)重痛經(jīng)的女性中，按照上面I中所描述方法制備的氟比洛芬硬膏 劑配方顯示了治療或預(yù)防月經(jīng)疼痛的應(yīng)用性和效果。在經(jīng)期起始之前和經(jīng)期起始之后2-5 天，用FTD (3 %氟比洛芬，每天63MG)治療六個(gè)女人(年齡24至36歲，具有8至25年時(shí)間 的中度至嚴(yán)重痛經(jīng)的歷史)1-2天。B.結(jié)果結(jié)果提供于下面表2中。表2 如上表所示，一個(gè)女人報(bào)告了 “出色的”結(jié)果，五個(gè)女人報(bào)告了“良好的”結(jié)果。這些女人中的三個(gè)具有長(zhǎng)期的嚴(yán)重痛經(jīng)歷史，但當(dāng)接受氟比洛芬 硬膏劑配方治療的時(shí)候，僅僅報(bào)告了輕微或中度疼痛。盡管為了清楚理解而通過(guò)舉例說(shuō)明和實(shí)施例已經(jīng)相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述發(fā)明，但 在不背離附加權(quán)利要求的精神或范圍的條件下，可以按照本發(fā)明的教導(dǎo)進(jìn)行某些變化和修 飾，這對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。相應(yīng)地，前面僅僅解釋了本發(fā)明的原理。應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出將本 發(fā)明的原理具體化并且包括在其精神和范圍之內(nèi)的各種排列方式，雖然本文沒(méi)有明確地描 述或顯示這些排列方式。此外，本文列舉的所有實(shí)施例和條件性語(yǔ)言文字主要用來(lái)幫助讀 者理解本發(fā)明的原理和由發(fā)明人提供的推動(dòng)技術(shù)發(fā)展的概念，而且不應(yīng)該將其理解為局限 于這種具體列舉的實(shí)施例和條件。此外，在這里列舉的本發(fā)明的原理、方面和實(shí)施方案以及 其具體實(shí)施例的所有陳述包括其結(jié)構(gòu)和功能的等效物。另外，這種等效物包括目前已知的 等效物和將來(lái)研發(fā)的等效物，即，研發(fā)的可完成相同功能、與結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的任何要素。因此，本發(fā)明的范圍不限于本文所顯示和描述的示范性實(shí)施方案。相反，本發(fā)明的 范圍和精神是由附加的權(quán)利要求具體表達(dá)的。
權(quán)利要求
治療痛經(jīng)患者的方法，所述方法包括以足夠局部給予所述患者有效量的非甾族抗炎藥(NSAID)，以便治療所述痛經(jīng)患者的方式，給患者的皮膚位點(diǎn)施加透皮非甾族抗炎藥組合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述患者是女人。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括對(duì)患有痛經(jīng)的女人進(jìn)行診斷。
4.按照權(quán)利要求2的方法，其中所述治療包括降低所述痛經(jīng)的疼痛強(qiáng)度。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述NSAID以0.1至50% (W/W)范圍的數(shù)量存在于所 述組合物中。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述NSAID是氟比洛芬。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述透皮組合物是貼片。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述貼片包括粘附基質(zhì)，粘附基質(zhì)包含所述NSAID。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述粘附基質(zhì)包括合成橡膠。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所述合成橡膠是SIS。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述皮膚位點(diǎn)是腹部皮膚位點(diǎn)。
12.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述痛經(jīng)是原發(fā)性痛經(jīng)。
13.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述痛經(jīng)是繼發(fā)性痛經(jīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療患有痛經(jīng)的患者的方法和組合物，痛經(jīng)包括原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)。本發(fā)明的方式包括透皮給予患者有效量的非甾族抗炎劑。本發(fā)明還提供了包括上述抗炎劑的透皮NSAID制劑和試劑盒，其可在實(shí)踐本方法中獲得應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61F13/00GK101917945SQ200980102112
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者A·科里 申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥美國(guó)公司