專利名稱：作為激酶抑制劑的嘧啶類的制作方法
作為激酶抑制劑的嘧啶類本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物、特別是用于治療炎性或阻塞性氣道疾病、 肺動脈高壓、肺纖維化、肝纖維化；癌癥；肌肉疾病如肌萎縮和肌營養(yǎng)不良以及全身性骨骼 障礙如骨質(zhì)疏松癥的用途。一方面，本發(fā)明提供了游離或可藥用鹽或溶劑化物形式的式I化合物 其中，T1是包含1-3個N雜原子的4-14元雜環(huán)基團(tuán)或C4-C15-環(huán)烯基，其各自任選地在 一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代A1、C1-C8-烷氧基、C3-C5-環(huán)烷基、C1-C8-烷硫基、鹵 素、鹵代C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基 或硝基；T2是4-14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代#、1 2、 R5X1-C8-烷氧基X1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、鹵素、鹵代C1-C8-烷基、氨基X1-C8-烷 基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基或硝基；T3 是-H、-0H、鹵素、C1-C8-燒基、-C (0) Rx、-CH2ORy、-ORz、-SRp、CH (OH) R1、C (OH) R1Rla 或CH(NHR8)R1,其中所述烷基基團(tuán)任選地被一個或多個選自以下基團(tuán)所取代輕基、氰基、 鹵素、R5、-C( = 0)-R5、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷酰基氨基、 C1-C8-烷氧基、-c( = 0) NR6R7, -NH (C = 0)-C1-C8-烷基和-SO2NR6R7 ；R1和Rla各自獨立地選自C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C3-C8-環(huán)烷基和C2-C8-炔 基，各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代羥基、氰基、氨基、鹵素、R5、-C(= 0)-R5W1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、-C( = 0) NR6R7, -NH (C = 0) -C1-C8-烷基或-SO2NR6R7 ；R2是C6-C15-芳基或C4-C15-環(huán)烯基，其各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下 基團(tuán)取代鹵素、羥基、R1 > R5> C1-C8-烷硫基、氰基、C00H、CH0、硝基、-O-C6-C15-芳基、鹵代 C1-C8-烷基、-NR6R^-C1-C8-烷基-NR6R^-O-C1-C8-烷基-NR6R^-C1-C8-烷基-R5、任選被 NR6R7 取代的-O-R1、-O-R5、-C ( = 0) -R5、-C ( = 0) -NH2、-C ( = 0) NR6R7^-C ( = 0) -O-R1,-O-C ( = 0) -R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C ( = 0) -NH-R1,-C ( = 0) -NH-R5、-SO2-C6-C15-芳 基、-SO2-R5 或-SO2NR6R7 ；R5是4-14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代氧代、 氨基、鹵素、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、C1-Qrg 氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代 C1-C8-烷基、-C ( = 0) -NH2 或-SO2-NH2 ；R6 和 R7 獨立地是氫、-R^C6-C15-芳基、-C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、-R5 或-C1-C8-烷 基-R5;
R8 是 H 或 R1;Rp、Rx和Ry獨立地是C「C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C3-C8-環(huán)烷基或C2-C8-炔基，其 各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代羥基、氰基、氨基或鹵素；Rz是C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、C1-C8-烷基-Het，其中所述烷基和芳 基基團(tuán)各自任選地被至少一個選自以下的取代基所取代氧代、氨基、鹵素、C1-C8-烷基氨 基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代 C1-C8-烷基、-C ( = 0) -NH2 或-SO2-NH2,且Het是4-14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代 氧代、氨基、鹵素、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、 C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代 C1-C8-烷基、-C ( = 0) -NH2 或-SO2-NH2。本說明書中所用的術(shù)語具有以下含義本文所用的“任選地在一個、兩個或三個位置被取代”的含義是所指的基團(tuán)可以在 一個、兩個或三個位置被下文所列出基團(tuán)的任何一個或任何組合所取代。因此，在存在兩個 或多個取代基時，其可以是相同或者不同的。本文所用的“鹵素”是指屬于元素周期表中第17族(以前的第VII族)的元素， 其可以是例如氟、氯、溴或碘。本文所用的"C1-C8-烷基”是指包含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。當(dāng)具體描述 碳原子的不同數(shù)量時，例如C6或C4,該定義應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。本文所用的"C2-C8-鏈烯基”是指包含2-8個碳原子和一個或多個碳碳雙鍵的直鏈 或支鏈的烴鏈。當(dāng)具體描述碳原子的不同數(shù)量時，例如C6或c4，該定義應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。 本文所用的"C2-C8-炔基”是指包含2-8個碳原子和一個或多個碳碳叁鍵的直鏈或 支鏈的烴鏈。當(dāng)具體描述碳原子的不同數(shù)量時，例如C6或(；，該定義應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。本文所用的"C6-C15-芳基”是指具有6-15個環(huán)碳原子的芳香基團(tuán)。C6-C15-芳基基 團(tuán)的實例包括但不限于苯基、亞苯基、苯三基(benzenetriyl)、茚滿基、萘基、亞萘基、萘三 ^ (naphthalenetriyl)禾口亞;^―。本文所用的“4-14元雜環(huán)基團(tuán)”是指包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的 4-14元雜環(huán)，其可以是飽和、部分飽和或不飽和的。4-14元雜環(huán)基團(tuán)的實例包括但不限于 呋喃、吖丁啶、吡咯、批咯烷、批唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、 哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、嗎啉、三嗪、噁嗪、四氫 呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫呋喃、1，4_ 二噁烷、1，4_氧雜硫雜環(huán)己烷、吲唑、喹啉、吲 哚、噻唑、異喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并呋喃、二氫 苯并呋喃、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑、四氫萘唆、吡咯并吡啶、四氫咔唑、苯并三唑和 四氫噻喃并吲哚。所述4-14元雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代或被取代的。本文所用的“N-雜環(huán)基團(tuán)”是指雜環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子是氮原子。所述 N-雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代或被取代的。"C3-Cltl-環(huán)烷基”是指具有3-10個環(huán)碳原子的全飽和碳環(huán)，例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基，或者二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)庚基或 二環(huán)辛基。當(dāng)具體描述碳原子的不同數(shù)量時，例如C6，該定義應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。
"C4-C15-環(huán)烯基”是部分不飽和的碳環(huán)，帶有至少一個雙鍵的單_、二-或三環(huán)，例 如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基如環(huán)戊烯-2-或-3-基、環(huán)己烯基如環(huán)己烯-2-或-3-基、環(huán)庚烯基 如環(huán)庚烯-2_、-3-或-4-基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基或環(huán)癸烯基，或者二環(huán)基團(tuán)例如二環(huán)庚烯 基或二環(huán)辛烯基，且可以是未取代或被取代的。本文所用的“鹵代C1-C8-烷基”是指被一個或多個鹵素原子、優(yōu)選一個、兩個或三 個鹵素原子取代的如上文所定義的C1-C8-烷基。本文所用的"C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”是指分別被一個或兩個 如上文所定義Wc1-C8-烷基基團(tuán)取代的氨基，所述烷基基團(tuán)可以是相同或者不同的。本文所用的"C1-C8-烷硫基”是指包含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。當(dāng)具體 描述碳原子的不同數(shù)量時，例如C6或C4,該定義應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。本文所用的"C1-C8-烷氧基”是指包含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。當(dāng)具體 描述碳原子的不同數(shù)量時，例如C6或C4,該定義應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。本文所用的"C1-C8-烷氧基羰基”是指通過氧原子與羰基基團(tuán)相連的如上文所定 義的C1-C8-烷氧基。當(dāng)變量是根據(jù)其它變量來定義時，例如R2是任選地被R1或R5取代的C6-C15芳基， 其含義是R2基團(tuán)是任選地被一個或多個各自獨立地選自R1和/或R5定義的取代基取代。 當(dāng)化合物包含超過一個選自特定變量(例如R1)定義的取代基時，各個取代基是相同或不 同的。在說明書及下文的權(quán)利要求書全文中，除非上下文另外需要，否則應(yīng)當(dāng)理解詞語 “包含”或其變體如“包括”是指包含所述整體或步驟或者整體或步驟的組，但不排除任何其 它整體或步驟或者整體或步驟的組。合適的式I化合物包括游離的或鹽或溶劑化物形式的化合物，其中T1是包含一個或兩個N-雜原子的5-7元雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個或兩個位置被 R1 > C1-C4-烷氧基、C3-C5-環(huán)烷基、鹵素、羥基或硝基取代；T2是包含一個或兩個N-雜原子的5-7元雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個或兩個位置被 R1 > R2> R5> C「C8-烷氧基、C「C8-烷氧基羰基或氰基取代；T3是-H ；-OH ；鹵素；任選被羥基、鹵素或氨基取代的C1-C8-烷基；或-ORz,R1 是 C1-C4-烷基；R2是C6-C10-芳基，其任選地在一個或兩個位置被鹵素、C00H、CHO、R1、O-R1、 R5、-C1-C8-烷基-R5、-C( = 0) -R5, -SO2-NH2, -SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、_C(= 0)-NH-R1, -C( = 0)-NH-R5取代，或者被任選地在一個位置被二(C1-C8-烷基)氨基取代的 C1-C8-烷氧基取代；R5是4-14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被C1-C8-烷基基團(tuán)取 代；Rz 是 C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C6-C10-芳基、C1-C4-烷基-Het，其中 Het 是 5-10 元雜環(huán)環(huán)系，包含一個或兩個N雜原子，其中所述烷基、芳基和Het基團(tuán)各自任選地被至少 一個選自以下的取代基取代氧代、氨基、鹵素、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、 氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代C1-C8-烷基、_C( = O)-NH2 或-SO2-NH2。
其它合適的式I化合物包含游離或鹽或溶劑化物形式的化合物，其中T1是包含一個或兩個N-雜原子的5-6元雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個位置被R1或 C1-C4-烷氧基取代；T2是5-6元N-雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個或兩個位置被R1、R2、R5、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-烷氧基羰基或氰基取代；T3是-H ；-OH ；Cl ；任選地被鹵素、氨基或羥基取代的C1-C6-烷基；或-ORz ；R1 是 C1-C4-烷基；R2是苯基，其任選地在一個或兩個位置被以下基團(tuán)取代鹵素、C00H、CHO、R1、 O-R1、R5、-C1-C8-燒基-R5、-C( = 0) -R5, -SO2-NH2, -SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、_C(= 0)-NH-R1, -C( = 0)-NH-R5，或者被任選地在一個位置被二(C1-C8-烷基)氨基取代的 C1-C8-烷氧基取代；R5是任選地在一個或兩個位置被C1-C4-烷基取代的4-14元雜環(huán)基團(tuán)；且Rz 是 C1-C3-烷基、C1-C3-烷基-C6-Cltl-芳基、C1-C3-烷基-Het，其中 Het 是 6-9 元 雜環(huán)環(huán)系，包含一個或兩個N-雜原子，其中所述烷基、芳基和Het基團(tuán)各自任選地被至少 一個選自以下的取代基取代氧代、氨基、鹵素、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、 氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代C1-C8-烷基、_C( = O)-NH2 或-SO2-NH2。根據(jù)式I，本發(fā)明的多種實施方案可以獨立地、全體地或以任何組合合并。因此，一 項實施方案中變量的定義可以與本文所述不同實施方案中獨立變量的定義相結(jié)合。因此， 本發(fā)明意圖涵蓋實施方案或?qū)嵤┓桨傅牟糠值慕M合，所以術(shù)語“本發(fā)明的實施方案”應(yīng)作為 “本文任何地方所述或所定義的本發(fā)明的實施方案或方面”進(jìn)行解釋。T1適當(dāng)?shù)厥前?-3個N-雜原子的4-14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個 或三個位置被以下基團(tuán)取代A1、C1-C8-烷氧基、C3-C5-環(huán)烷基、C1-C8-烷硫基、鹵素、鹵代 C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基或硝基。 任選地，T1是6元N-雜環(huán)基團(tuán)，包含一個N-雜原子，其任選地在一個位置被C1-C4-烷基(例 如甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、叔丁基，但優(yōu)選甲基)取代。例如，T1可以是 未取代的吡啶基，尤其是吡啶-2-基或被C1-C4-烷基(尤其是甲基)取代的吡啶-2-基，例 如6-甲基-吡啶-2-基。T2適當(dāng)?shù)厥前粋€N雜原子的6元N-雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個位置被 C1-C4-烷氧基或被C6-C15-芳基(尤其是苯基)取代，其中所述芳基基團(tuán)任選地被鹵素、 C1-C4-烷氧基(尤其是甲氧基KR^C1-C4-烷基-R5或-C( = 0)-R5取代。例如，T2是未取 代的吡啶基，尤其是未取代的吡啶-3-基，或者T2是吡啶基，尤其是吡啶-3-基，其被在一 個位置被以下基團(tuán)取代的苯基取代=C1-C4-烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙 氧基、異丁氧基、正丁氧基、叔丁氧基，但優(yōu)選甲氧基)、C(O)R5或CH2-R5。本文優(yōu)選的T2基 團(tuán)選自未取代的吡啶-3-基和在5-位被以下基團(tuán)取代的吡啶-3-基基團(tuán)3_甲氧基苯基、 (4-異丙基-哌嗪-1-基)甲酮取代的苯基或被(4-異丙基-哌嗪-1-基)甲基取代的苯 基。T3適當(dāng)?shù)厥荋 ；Cl ；OH ；任選被0Η、ΝΗ2或鹵素取代的C1-C6-烷基；或_0rz，其中Rz 是C1-C3-烷基(尤其是甲基或異丙基)、C1-C2-烷基苯基、C1-C2-烷基Het。例如T3是H、Cl、0H、叔丁基、芐氧基、-氧基-乙基-IH-吲哚、甲氧基或異丙氧基；R1適當(dāng)?shù)厥侨芜x地在一個位置被羥基或鹵素取代的C1-C4-烷基。R2適當(dāng)?shù)厥侨芜x在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代WC6-C15-芳基鹵 素、羥基、R1、R5> C1-C8-烷硫基、氰基、C00H、CH0、硝基、-O-C6-C15-芳基、鹵代C1-C8-烷 基、-NR6R7、-C1-C8-烷基-NR6R7、-O-C1-C8-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、任選被 NR6R7 取代 的-O-R1、-O-R5、-C( = 0)-R5、-C( = 0) -NH2,-C( = 0)NR6R7,-C( = 0)-O-R1、-0-C( = 0) -R 1,-SO2-NH2,-SO2-R1,-NH-SO2-C1-C8-燒基、_C( = 0)-NH-R1,-C( = 0)-NH-R5、-SO2-C6-C15-芳 基、-SO2-R5或-S02NR6R7。任選地，R2是C6-Cltl-芳基，尤其是苯基，其任選地在一個或兩個 位置被以下基團(tuán)取代鹵素、-R1、-C1-C4-烷基-R5、-C( = 0)-R5、-SO2-NH2, -SO2-C1-Cfg 基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C( = 0)-NH-R5或任選地在一個位置被二(C1-C4-烷基)氨基取 代的C1-C4-烷氧基。R5適當(dāng)?shù)厥?-10元雜環(huán)基團(tuán)(尤其是5或6元雜環(huán)基團(tuán))，其任選地在一個或兩 個位置被氧代或C1-C4-烷基取代。例如R5是哌嗪-2-酮、哌嗪基(尤其是哌嗪-1-基)、嗎 啉基、吡唑基、吡咯烷基、哌嗪基(尤其是哌嗪-1-基)或四氫吡喃基。根據(jù)其它實施方案，本發(fā)明涉及如本文示例的式I化合物，其獨立地選自以下化 合物4-芐氧基-6-[5-(3-甲氧基-苯基)_吡啶_3_基]_2_吡啶_2_基-嘧啶，(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4- [5- (2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯 基}_甲酮，4- {5- [4- (4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶_3_基} _2_吡啶_2_基-嘧啶，3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基氧基)_乙基]_1Η_吲哚，3-{2-[2-(6-甲基-吡啶_2_基)"6_吡啶_3_基-嘧啶_4_基氧基]-乙基}_1Η_吲哚，(4- {5- [6-氯-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮，(4- {5- [6-芐氧基-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮，(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[6_甲氧基_2-(6_甲基-吡啶_2_基)-嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮，(4- {5- [6-羥基-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮，{4- [5- (6-氯-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯基} - (4_異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮，{4- [5- (6-芐氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯基} - (4_異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，{4- [5- (6-異丙氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯基} - (4_異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，4-叔丁基-6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶_3_基} _2_吡 啶-2-基-嘧啶， 二甲基-((R) -1- {4- [5- (2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-芐基}-吡
11咯烷-3-基)_胺，二甲基-((R)-1-{3- [5- (2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-芐基}-吡 咯烷-3-基)_胺，(4- {5- [6-氯-2- (6_甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶-3-基}-苯 基)_ (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_甲酮，(1- {4- [5- (6-甲氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-芐基}-吡 咯烷-3-基)_ 二甲基-胺，(4- {5- [6-芐氧基-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)_ (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_甲酮，4-叔丁基-6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基甲基)_苯基]-吡啶_3_基} _2_ (6_甲 基-吡啶-2-基)_嘧啶，及其游離或鹽或溶劑化物形式。含有堿性中心的式I化合物能夠形成酸加成鹽、特別是可藥用的酸加成鹽。式I化 合物的可藥用酸加成鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的那些，所述無機(jī)酸例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述有機(jī)酸例如脂肪族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、馬尿酸，脂肪族羥酸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、 葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸如馬來酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、丙二酸、 癸二酸，芳族羧酸如苯甲酸、對氯苯甲酸、煙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥酸如鄰羥 基苯甲酸、對羥基苯甲酸、I"羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯 磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基-乙磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1， 5_ 二磺酸或?qū)妆交撬?。這些鹽可以由式I化合物通過已知的成鹽方法制備。可藥用的溶 劑化物通常是水合物。含有酸性基團(tuán)如羧基的式I化合物也能夠與堿、特別是可藥用堿、例如本領(lǐng)域眾 所周知的那些堿形成鹽。適宜的鹽包括金屬鹽、特別是堿金屬或堿土金屬鹽如鈉、鉀、鎂 或鈣鹽，或者與氨或可藥用有機(jī)胺或雜環(huán)堿的鹽，例如乙醇胺、芐胺或吡啶、精氨酸、苯乙芐 胺、芐星鹽(benzathine)、二乙醇胺、4-(2_羥基乙基)嗎啉、1_(2_羥基乙基)吡咯烷、N-甲 基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇的鹽。這些鹽可以由式I化合物通過已知的成鹽方法 制備。含有酸性基團(tuán)如羧基的式I化合物還可以作為具有季銨中心的兩性離子而存在?？梢砸猿Ｒ?guī)方式將游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形 式的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物形式而得到。式I化合物可以 從反應(yīng)混合物中回收并以常規(guī)方式純化。異構(gòu)體、例如對映異構(gòu)體可以以常規(guī)方式、例如通 過分步結(jié)晶或由相應(yīng)不對稱取代的、例如具有旋光活性的原料經(jīng)不對稱合成得到。許多本發(fā)明的某些化合物含有至少一個不對稱碳原子，因此它們以單一的旋光活 性的異構(gòu)形式或作為其混合物、例如作為外消旋混合物而存在。在其中存在另外的不對稱 中心的情況中，本發(fā)明還包括單一的旋光活性的異構(gòu)體以及其混合物、例如非對映異構(gòu)混 合物。本發(fā)明包括所有這類形式、特別是純異構(gòu)形式。可以通過常規(guī)方法使不同的異構(gòu) 形式相互分離或拆分，或者可以通過常規(guī)合成方法或者通過立體特異性或不對稱合成來得 到任意給定的異構(gòu)體。因為本發(fā)明的化合物用于藥物組合物，所以應(yīng)當(dāng)容易理解，它們各自
12優(yōu)選以基本上純的形式、例如至少60%純、更適宜地至少75%純、優(yōu)選至少85%純、尤其是 至少98%純(％根據(jù)重量計算)來提供?；衔锏牟患冎苽湮锟梢杂糜谥苽溆糜谒幬锝M合 物的更純形式；化合物的這些較不純的制備物應(yīng)當(dāng)含有至少1%、更適宜地至少5%、優(yōu)選 10至59%的本發(fā)明化合物。本發(fā)明包括全部可藥用的同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一個或多個原子被具有 相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常所見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置 換。適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如2H和3H,碳例如"C、 13C和14C,氯例如36Cl,氟例如18F,碘例如123I和125I，氮例如13N和15N,氧例如150、170和180， 和硫例如35S。某些同位素標(biāo)記的式I化合物，例如摻入放射性同位素的那些，可用于藥物和/或 底物的組織分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-H(14C)由于其易于加入和檢測方法容 易，特別可用于此目的。較重同位素例如氘(2H)的取代可提供某些治療優(yōu)點，這是由于其有 更好的代謝穩(wěn)定性，例如延長的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需要，因此可在某些情況下優(yōu)選。 正電子發(fā)射同位素取代，如"C、18F、150和13N可用于檢查底物受體占有率的正電子發(fā)射斷層 顯像(PET)研究。同位素標(biāo)記的式I化合物通常可使用適宜的同位素標(biāo)記試劑替換從前使用的非 標(biāo)記試劑，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或與所附實施例中描述的那些相似的方法 而制備。本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括其中結(jié)晶的溶劑可被同位素取代的那些，例如D20、 d6-丙酮或 d6-DMS0。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是那些在下文實施例中所述的化合物。本發(fā)明還提供了式I化合物的制備方法，其包括⑴㈧將式II化合物 其中T1和T2如上文所定義且X是鹵素，與式III化合物反應(yīng)，T3-L (III),其中T3如上文所定義且L是離去基團(tuán)或者在某些反應(yīng)條件下(例如T3是親核基 團(tuán))時L可以不存在；或者(B)將式IV化合物 其中T2如上文所定義；和(ii)回收游離或鹽或溶劑化物形式的產(chǎn)物。方法變體(A)可以使用將鹵代雜環(huán)基團(tuán)與親核體反應(yīng)的已知方法或者類似于下 文實施例中所述的方法實現(xiàn)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑如DMF中，任選地在堿如叔丁醇鉀存在下 方便地進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度是室溫。方法變體(B)可以使用將鹵代雜環(huán)基團(tuán)與雜環(huán)硼酸在合適的催化劑如四(三苯基 膦)鈀存在下反應(yīng)的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法實現(xiàn)。反應(yīng)在有機(jī)溶劑 如乙腈、四氫呋喃(THF)或二甲基乙二醇(DME)中，任選地在無機(jī)堿如碳酸鈉存在下進(jìn)行。 合適的反應(yīng)溫度是較高的溫度，例如60°C _150°C，優(yōu)選在微波下于約90°C進(jìn)行。通過將式VI化合物與鹵化劑反應(yīng)來制備式II化合物， 其中T1和T2如上文所定義。其可以使用鹵化羥基化合物的已知方法或者類似下 文實施例中所述方法實現(xiàn)。所述鹵化劑優(yōu)選地是強(qiáng)Lewis酸的組合，例如POCl3 *PC15。合 適的反應(yīng)溫度是較高的溫度，例如回流溫度。式III化合物是已知的或者可以通過已知方法制備。通過將式VII化合物與式III化合物反應(yīng)來制備式IV化合物， 其中T1如上文所定義且X是鹵素。其可以使用已知用于將鹵代雜環(huán)基團(tuán)與親核體反應(yīng)的方法或者如下文實施例中 所述類似的方法實現(xiàn)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如異丙醇中，在合適的堿例如N，N-二異丙基乙 胺(DIPEA)的存在下方便地進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度是較高的溫度，例如100°C-150°C，優(yōu)選 在微波下于約130°C進(jìn)行。式V化合物是已知的或者可以通過已知方法制備。通過將式VIII化合物，其中T1如上文所定義， 反應(yīng)來制備式VI化合物，其中T2如上文所定義。其可以使用已知用于將脒與酮酯反應(yīng)的方法或如下文實施例中所述類似的 方法實現(xiàn)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如乙醇中，優(yōu)選在無機(jī)堿氫氧化鈉的存在下方便地進(jìn)行。合 適的反應(yīng)溫度是0°c -50°c，方便地在室溫下進(jìn)行。通過使用已知用于鹵化羥基化合物的方法或如下文實施例中所述的方法，將式X 化合物，其中T1如上文所定義， 反應(yīng)來形成式VII化合物。所述鹵化劑優(yōu)選地是強(qiáng)Lewis酸的組合，例如POCl3和 PC15。合適的反應(yīng)溫度是較高的溫度，例如回流溫度。式VIII或IX化合物是已知的或者可以通過已知方法制備。通過將式VIII化合物，其中T1如上文所定義， 與式XI化合物反應(yīng)來制備式X化合物 其可以使用已知用于將脒與酮酯反應(yīng)的方法或如下文實施例中所述類似的 方法實現(xiàn)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如甲醇中，優(yōu)選在無機(jī)堿例如甲醇鈉的存在下，并優(yōu)選地 在惰性氣體中(例如在氬氣中)方便地進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度是10°C-7(TC，但優(yōu)選在約 55 °C下進(jìn)行。式XI化合物是已知的并且可以通過已知方法制備。式I化合物或其可藥用鹽在下文中也稱為“本發(fā)明活性劑”，可用作藥物。因此，本發(fā)明還提供了用作藥物的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明活性劑用作活化素樣激酶 (“ALK”)-5抑制劑。至少一些本發(fā)明的活性劑也用作ALK-4抑制劑。TGF-β 1是細(xì)胞因子家族的原型成員，所述細(xì)胞因子家族包括TGF-β、活化素、抑 制素(inhibitins)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物質(zhì)，其通過單跨膜絲氨酸 /蘇氨酸激酶受體家族進(jìn)行信號傳導(dǎo)。這些受體可以分成兩類1型或活化素樣激酶(ALK) 受體和II型受體。ALK受體與II型受體的區(qū)別在于ALK受體(a)沒有富含絲氨酸/蘇氨 酸的胞內(nèi)尾區(qū)，(b)具有在I型受體之間非常同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，和(c)共 享共同的稱為GS結(jié)構(gòu)域的序列基元，該GS結(jié)構(gòu)域由富含甘氨酸和絲氨酸殘基的區(qū)域組成。 GS結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的氨基末端，它對于由II型受體激活而言是關(guān)鍵的。數(shù) 項研究已經(jīng)表明TGF-β信號傳導(dǎo)既需要ALK也需要II型受體。特別地，在TGF-β的存 在下，II型受體使TGF-β的I型受體ALK5的GS結(jié)構(gòu)域磷酸化。ALK5繼而使在兩個羧基 末端絲氨酸處的胞質(zhì)蛋白Smad2和Smad3磷酸化。磷酸化的Smad蛋白易位到核中并激活 促使產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的基因。因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是選擇性的，因為它們抑制I型受 體?；罨匾灶愃朴赥GF-β的方式轉(zhuǎn)導(dǎo)信號?；罨嘏c絲氨酸/蘇氨酸激酶一活化 素II型受體(ActRIIB)結(jié)合，激活的II型受體使ALK4的GS區(qū)域中的絲氨酸/蘇氨酸殘 基超磷酸化。激活的ALK4繼而使Smad2和Smad3磷酸化。隨后形成含有Smad4的雜Smad 復(fù)合物，導(dǎo)致活化素誘發(fā)的基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。TGF-β 1軸的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)張是慢性腎臟疾病和血管疾病發(fā)生和進(jìn)展的 早期和持續(xù)性的貢獻(xiàn)者。Border W. Α.等人，N. Engl. J. Med.，1994 ;331 (19)，1286-92。此 外，TGF-β 1還通過TGF-β 1受體ALK5引起的Smad3磷酸化的作用而在纖連蛋白和纖溶酶 原激活物抑制劑-1(硬化沉積物的組分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998 ； 394(6696)，909-13 ；Usui Τ.等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，1998 ；39(11)，1981-9。腎和心血管系統(tǒng)中的進(jìn)行性纖維化是患病和死亡的主要原因，并且是衛(wèi)生保健費(fèi) 用的重要因素。TGF-β 1已經(jīng)牽涉于多種腎臟纖維化障礙。Border W. Α.等人，N. Engl. J. Med.，1994 ；331 (19)，1286-92。TGF- β 1 在急性和慢性腎小球腎炎(Yoshioka K.等人， Lab. Invest.，1993 ；68 (2)，154-63)、糖尿病性腎病(Yamamoto，Τ.等人，1993，PNAS 90， 1814-1818)、同種異體移植物排斥、HIV腎病和血管緊張素引起的腎病(Border W. Α.等人， N. Engl. 5 J.Med.，1994 ;331 (19)，1286-92)中升高。在這些疾病中，TGF-β 1表達(dá)的水平與 細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生一致。三條證據(jù)提示TGF-i3 1與基質(zhì)產(chǎn)生之間具有因果關(guān)系。第一條， 外源TGF-β 1可以在體外引起正常腎小球、腎小球膜細(xì)胞和非腎細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 并抑制蛋白酶活性。第二條，抗TGF-β 1的中和抗體可以阻止腎炎大鼠的細(xì)胞外基質(zhì)聚積。 第三條，TGF-β 1轉(zhuǎn)基因小鼠或TGF-β 1基因向正常大鼠腎臟中的體內(nèi)轉(zhuǎn)染，導(dǎo)致腎小球硬 化癥迅速發(fā)展。Kopp J. B.等人，Lab. Invest.，1996 ;74(6)，991 1003。因此，抑制 TGF-βΙ 活性表明可作為慢性腎臟疾病的治療介入。TGF-β 1及其受體在受損的血管中增加并且在氣囊血管成形術(shù)后的新內(nèi)膜形成 中顯示(Saltis J.等人，Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.，1996 ;23 (3)，193-200)。此外， TGF-βΙ還是平滑肌細(xì)胞(“SMC”)體外遷移的有效刺激物，SMC在動脈壁中的遷移是動脈 粥樣硬化和再狹窄發(fā)病的促進(jìn)因素。而且，在抗總膽固醇的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)物的多變量分析中，
16TGF-β 受體 ALK5 與總膽固醇相關(guān)(P <0.001) (Blann A. D.等人，Atherosclerosis，1996 ； 120(1-2)，221-6)。此外，來自人動脈粥樣硬化病變的SMC所具有的ALK5/TGF-β II型受體 的比例增加。因為TGF-β 1在纖維增殖性血管性損傷中被過度表達(dá)，所以受體-I變體細(xì)胞 將被允許以緩慢但失控的方式生長，而同時超量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)組分(McCaffrey Τ. Α.等 人，Jr.，J.Clin. ；Invest.，1995 ；96 (6)，2667-75)。TGF-β 1 被免疫定位到其中發(fā)生活性 基質(zhì)合成的動脈粥樣硬化病變中的非泡沫狀巨噬細(xì)胞，這提示非泡沫狀巨噬細(xì)胞可以通過 TGF-β -依賴性機(jī)制參與調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化重塑中基質(zhì)基因表達(dá)。因此，抑制TGF-β 1對 ALK5的作用也表明可用于動脈粥樣硬化和再狹窄。肝纖維化是響應(yīng)于由許多物質(zhì)如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精或藥物以及自身 免疫性疾病引發(fā)的慢性肝損傷的失衡的創(chuàng)傷愈合響應(yīng)的結(jié)果。最終，肝纖維化可導(dǎo)致威脅 生命的肝硬化和肝癌(參見 Gressner 等人(2006) J. Cell. Mol. Med. 2006,10 (1) 76-99 的 綜述文章)。已知有數(shù)條細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑在慢性肝損傷中被改變。有許多文件證明TGF-β 信號傳導(dǎo)、其受體和相關(guān)的Smad信號傳導(dǎo)蛋白存在于參與纖維形成的細(xì)胞類型中。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)TGF-β的循環(huán)水平在包括肝纖維化在內(nèi)的纖維化疾病的多種動物模型中升高。具有 TGF-β 1過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠在包括肝、腎、肺和心臟在內(nèi)的多個器官中發(fā)展為纖維化。 顯然，升高的TGF-β信號傳導(dǎo)參與包括肝纖維化在內(nèi)的所有類型的纖維化疾病。該觀點 已經(jīng)在使用TGFii抑制劑的數(shù)項研究中在纖維化模型中被進(jìn)一步證實。TGF-β通過與兩 種ser/thr激酶受體一TGFβ RII和ALK5結(jié)合而介導(dǎo)其信號。表達(dá)顯性負(fù)相TGFi3 RII在 二甲基亞硝胺引起的肝纖維化的大鼠模型中顯示出有益作用(參見Qi等人(1999)PrOC. Natl. Acad. Sci. 96 :2345_9 和 Nakamura 等人(2000) Hepatology 32 :247_55)。使用反 義方法抑制TGF-β表達(dá)也減少了由膽道結(jié)扎引起的肝纖維化(參見Arias等人(2003) BMCGastroenterol. 3 29)。近來，ALK5的小分子抑制劑GW6604當(dāng)治療性地給予大鼠時， 在治療二甲基亞硝胺引起的肝纖維化中具有顯著的作用。相當(dāng)顯著的是，GW6604防止了 40%的死亡率并且抑制了 60%的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，這是纖維化的關(guān)鍵量度。重要的是，在 用GW6604進(jìn)行的3周治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用(參見De Gouville等人(2005) Br. J. Pharmacol. 145 166-77)。總而言之，這些研究表明抑制TGFi^信號傳導(dǎo)可以是對肝 纖維化疾病的有效治療。TGF-β 1還適用于創(chuàng)傷修復(fù)。已經(jīng)在多種模型中使用了 TGF-β 1的中和抗體，證 明TGF-β 1信號傳導(dǎo)的抑制通過在愈合過程中限制過多瘢痕形成而有益于損傷后的功能 恢復(fù)。例如，在大鼠中，TGF-β 1和TGF-β 2的中和抗體通過減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù) 量以及減少皮膚纖連蛋白和膠原沉積而減少了瘢痕形成并改善了新真皮的細(xì)胞結(jié)構(gòu)(Shah Μ.，J. Cell. Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗體還可改善兔角膜創(chuàng)傷的愈合 (Moller-Pedersen Τ.，Curr Eye Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃潰瘍的創(chuàng)傷愈合 (Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。這些數(shù)據(jù)有力地表明限制TGF-β的活性將有益于多 種組織，并表明具有TGF- β長期升高的任何疾病將受益于抑制Smad2和Smad3信號傳導(dǎo) 途徑。TGF-β 還參與腹膜粘連(Sand G. Μ.等人，Wound Repair Regeneration，1999 年 11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制劑將有益于防止手術(shù)操作后腹膜與真皮下纖維化粘連。TGF-β還參與皮膚的光老化(參見Fisher等人，“光老化和時間皮膚老化的機(jī) 制”，Archives of Dermatology, 138(11) 1462-1470，2002 年 11 月和 Schwartz Ε. Sapadin AN. Kligman LH. "Ultraviolet B radiationincreases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairlessmouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of DermatologicalResearch,290(3) :137—144，1998 年 3 月)。TGF-β信號傳導(dǎo)還參與肺障礙、特別是肺動脈高壓和肺纖維化的發(fā)生(參 見Morrell NW等人，“來自原發(fā)性肺動脈高壓患者的肺動脈平滑肌細(xì)胞對轉(zhuǎn)化生長因 子-β (1)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的改變的生長應(yīng)答”，Circulation. 2001年8月14日； 104(7) :790-5和Bhatt N等人，“在治療肺纖維化中有希望的藥理學(xué)創(chuàng)新”，Curr Opin Pharmacol. 2006 年 4 月 28 日)。TGF-β 1水平在肺動脈高壓動物模型中增加(Mata-Greenwood E等人，“具有肺 血流增加和肺動脈高壓的羔羊中TGF-β 1表達(dá)的變化”，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003年7月；285(1) :L209_21)。其它研究已經(jīng)表明，肺內(nèi)皮細(xì)胞衍生的TGF-β 1 可以刺激肺血管平滑肌細(xì)胞的生長，這可以成為在患有肺動脈高壓個體的肺血管系統(tǒng)中觀 察到肌型化增強(qiáng)的原因(Sakao S等人，“肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡刺激血管平滑肌細(xì) 胞生長”，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 年 4 月 14 日)。因此，抑制 TGF-β 1 對ALK5的作用適合于作為肺動脈高壓的治療介入。此外，失調(diào)的TGF-β信號傳導(dǎo)還已經(jīng)參與了特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生。ALK5的激 活可導(dǎo)致Smad3激活，以及牽涉于纖維化過程的基因如纖溶酶原激活物抑制劑-1、原膠原 3A1和結(jié)締組織生長因子的表達(dá)的下游調(diào)節(jié)。已經(jīng)證明TGF-i3 1及其下游促纖維化介體 的水平在取自特發(fā)性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液中(Hiwatari N等人，“來自特發(fā) 性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液的原膠原-III-肽和轉(zhuǎn)化生長因子-β水平升高的重 要性”，Tohoku J. Exp. Med. 1997年2月；181 (2) 285-95)和在特發(fā)性肺纖維化動物模型中 (ffestergren-Thorsson G等人，“大鼠發(fā)生博來霉素誘發(fā)的肺纖維化中小蛋白聚糖、膠原和 轉(zhuǎn)化生長因子-β 1的表達(dá)改變”，J.Clin. Invest. 1993年8月，92 (2) :632_7)被上調(diào)。使用腺病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移，使鼠肺中活性TGF-β 1瞬時過表達(dá)，在野生型 小鼠中導(dǎo)致了進(jìn)行性肺纖維化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β 1攻擊后28天都 沒有觀察到纖維化(Khalil N等人，“博來霉素誘發(fā)的肺損傷中肺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長因子β I 型和II型受體的差異表達(dá)與修復(fù)和纖維化的相關(guān)性”，Exp. Lung. Res. 2002年4_5月； 28 (3) 233-50)。因此，抑制ALK5的TGF- β 1激活還可用于肺纖維化。TGF-β 1還可參與腫瘤，因此本發(fā)明的活性劑可用于治療癌癥，包括前列腺癌、乳 腺癌、胃癌、血管生成、瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤，例如治療和/或預(yù)防腫瘤進(jìn)展。活化素信號傳導(dǎo)和活化素的過表達(dá)與病理性障礙相關(guān)，其涉及如下細(xì)胞外基質(zhì) 聚積和纖維化(例如 Matsuse，Τ.等人，Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13 17-24(1995)； Inoue, S.等 K, Biochem. Biophys. Res. Comn. 205 441-448 (1994) ；Matsuse, T.等人， Am. J. Pathol. 148 :707-713 (1996) ；De Bleser 等 A, Hepatology 26:905-912(1997)； Pawlowski, J. E.等人，J. Clin. Invest. 100 :639_648 (1997) ;Sugiyama，M.等人， Gastroenterology!14 :550_558(1998) ；Munz, B.等人，EMBO J. 18 :5205_5215(1999))、炎癥應(yīng)答(例如 Rosendahl，A.等人，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25 :60_68 (2001)、 惡病質(zhì)或消耗(Matzuk7 Μ. Μ.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821(1994)； Coerver, K. Α.等人，Mol. Endocrinol. 10 :531543 (1996) ;Cipriano，S. C.等人， Endocrinology 141 :2319_2327 (2000))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病理性應(yīng)答(例如Logan， Α.等人，Eur. J. Neurosci. 11 :2367_2374 (1999) ；Logan, Α.等人，Exp. Neurol. 159 504-510(1999) ；Masliah, E.等 A, Neurochem. Int. 39 393-400 (2001) ；De Groot, C.J.A·等 A, ]. Neuropathol. Exp. Neural. 58 174-187 (1999) John, G. R.等人，Nat. Med. 8 1115-1121 (2002))和高血壓(例如 Dahly，A. J.等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283 :R757_767 (2002))。研究已經(jīng)表明TGF-β和活化素可以協(xié)同作用以誘 導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生(例如 Sugiyama，Μ.等人，Gastroerterology 114 ；550-558 (1998)) 因此，由此得出結(jié)論，通過本發(fā)明化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4 磷酸化，可以用于治療和預(yù)防涉及這些信號傳導(dǎo)途徑的病癥?；罨匦盘杺鲗?dǎo)還參與肺障礙、特別是肺動脈高壓和肺纖維化的發(fā)生。例如，活化 素A在來自間質(zhì)性肺纖維化患者的肺樣品中的表達(dá)證明了活化素A在化生性上皮、增生性 平滑肌細(xì)胞、脫屑細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞上有強(qiáng)表達(dá)。來自原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓患者 的肺動脈表明在平滑肌細(xì)胞上有大量的免疫反應(yīng)性活化素A。這些發(fā)現(xiàn)表明，這種生長因 子活化素A在與間質(zhì)性肺纖維化和肺動脈高壓有關(guān)的肺組織重塑的發(fā)病機(jī)理中具有潛在 作用(Matsuse T等人，“免疫反應(yīng)性活化素A蛋白在與間質(zhì)性肺纖維化有關(guān)的重塑損傷中 的表達(dá)”，Am. J.Pathol. 1996 Mar ； 148 (3) :707_13)。成纖維細(xì)胞和相關(guān)結(jié)締組織的增加是 肺纖維化和肺動脈高壓的特征。已經(jīng)證明活化素A可調(diào)節(jié)人肺成纖維細(xì)胞(HFLl)活性、 特別是在增殖及分化為肌成纖維細(xì)胞方面，因此活化素A對肺成纖維細(xì)胞的增殖及分化為 肌成纖維細(xì)胞具有潛在作用，它可以促使在肺纖維化和肺動脈高壓中觀察到的結(jié)構(gòu)重塑 (Ohga E等人，“活化素A對人肺成纖維細(xì)胞的增殖和分化的作用”，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996年11月12日；228(2) :391_6)。在大鼠中由博來霉素攻擊介導(dǎo)的肺纖維化的 引起，可使肺中浸潤的巨噬細(xì)胞中的活化素A的表達(dá)上調(diào)，并且在聚積于纖維化區(qū)域中的 成纖維細(xì)胞中被檢測到。將濾泡抑素_活化素信號傳導(dǎo)拮抗劑_施用于博來霉素處理的大 鼠，顯著減少了支氣管肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量，并降低了蛋白質(zhì)含 量。濾泡抑素顯著減少了浸潤細(xì)胞的數(shù)量、改善了肺結(jié)構(gòu)的破壞并減弱了肺纖維化(Aoki F等人，“濾泡抑素減弱博來霉素誘發(fā)的肺纖維化”，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005年9 月15日；172(6) :713-20)。因此，通過ALK4抑制來抑制活化素信號傳導(dǎo)，也可以有益于治 療肺纖維化和肺動脈高壓。近來已經(jīng)證明，通過其效應(yīng)物Smad3而減少TGF-β信號傳導(dǎo)，可提高骨基質(zhì)的機(jī) 械性能和礦物濃度以及骨量，使骨能夠更好地抵抗骨折。這些結(jié)果表明TGF_i3信號傳導(dǎo) 的減少，可以被認(rèn)為是治療骨障礙的治療靶標(biāo)。(Balooch G等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005年12月27日；102 (52) 18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β 1激活還可用于 增加骨的礦物密度強(qiáng)度和含量，并且可以用于治療多種病癥，例如包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松 癥、骨折和其中低骨礦物密度是疾病特征的其它障礙?？紤]到它們對ALK-5和/或ALK-4受體的抑制，本發(fā)明的活性劑可用于治療由 ALK-5和/或ALK-4受體介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療。
因此，根據(jù)另外的方面，本發(fā)明提供了第一個方面所定義的化合物在制備治療或 預(yù)防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、狼 瘡性腎炎、高血壓誘發(fā)的腎病、腎間質(zhì)性纖維化、由藥物接觸的并發(fā)癥引起的腎纖維化、與 HIV有關(guān)的腎病、移植腎病、由所有病因引起的肝纖維化、歸因于感染引起的肝功能障礙、酒 精誘發(fā)的肝炎、膽系障礙、肺纖維化、肺動脈高壓、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā) 性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由傳染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纖維化、充血 性心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、動脈粥樣硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢 痕形成、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、在由創(chuàng)傷或外科傷口引起的創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)生的真 皮中過多或肥厚性瘢痕或者瘢痕疙瘩形成、腹膜和皮下粘連、硬皮病、纖維硬化、進(jìn)行性全 身性硬化癥、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、男性勃起機(jī)能障礙、阿 爾茨海默病、雷諾綜合征、纖維化癌、腫瘤轉(zhuǎn)移生長、輻射誘發(fā)的纖維化、血栓形成，以及與 鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥，如骨質(zhì)減少和 骨質(zhì)疏松癥。由ALK-5抑制介導(dǎo)的疾病或病癥特別包括慢性腎臟疾病、急性腎臟疾病、創(chuàng)傷愈 合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性氣道疾病、肺動脈高壓、 潰瘍(包括糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍和十二指腸潰瘍)、眼疾病、角膜創(chuàng)傷、糖尿病 性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、腹膜和皮下粘連、其中纖維化 是主要組分的任意疾病，包括但不限于腎纖維化、肺纖維化和肝纖維化，例如乙型肝炎病 毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精誘發(fā)的肝炎、血色素沉著病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、再 狹窄、腹膜后纖維化、腸系膜纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕疙瘩、癌癥、骨功能異常、炎性障 礙、皮膚瘢痕形成和光老化。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性 (非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘。哮喘的治療還應(yīng)當(dāng)理解為包含對顯示喘鳴 (wheezing)癥狀并被診斷為或可診斷為“喘鳴幼兒”的個體，例如小于4或5歲的個體的治 療，這是一種受到主要醫(yī)學(xué)關(guān)注的已建立的患者類別，現(xiàn)在通常定義為初期或早期哮喘患 者。(為方便起見，這種特定的哮喘病癥被稱為“喘鳴幼兒綜合征”)。在哮喘治療中的預(yù)防有效性由以下效果來證明癥狀發(fā)作如急性哮喘或支氣管收 縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重度降低、肺功能改善或者氣道高反應(yīng)性改善。其還可通過對其它對癥 治療的需求減少來證明，所謂對癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作時用于或意欲對其進(jìn)行限制或使其中 止的治療，例如抗炎性(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張性治療。哮喘的預(yù)防益處對易發(fā) 生“晨降(morningdipping)”的個體尤其明顯?！俺拷怠笔枪J(rèn)的哮喘癥狀，常見于很大百 分比的哮喘者，特征是例如在凌晨約4-6點間，即在與任何以前所施用的對癥哮喘治療通 常間隔較長的時間內(nèi)哮喘發(fā)作。適用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合 征(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道疾病(C0PD或C0AD)，包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼 吸困難、氣腫，以及因其它藥物治療、尤其是其它吸入的藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性的惡 化。本發(fā)明還適用于治療任何類型或病因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他 性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何
20類型或病因的塵肺病(一種炎性的、通常是職業(yè)性的肺病，無論是慢性或還是急性都常伴 有氣道阻塞，由反復(fù)吸入粉塵引起)，包括例如肺礬土沉著病、碳末沉著病、石棉沉著病、石 末沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉屑沉著病。優(yōu)選由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導(dǎo)的疾病或病癥是肺動脈高壓、肺纖維化、肝纖 維化或骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)本發(fā)明所治療的肺動脈高壓包括原發(fā)性肺動脈高壓(PPH)；繼發(fā)性肺動脈 高壓(SPH)；家族性PPH;散發(fā)性PPH;毛細(xì)血管前肺動脈高壓；肺動脈高血壓(PAH)；肺動 脈血壓過高；特發(fā)性肺動脈高壓；血栓性肺動脈病(TPA)；叢原性肺動脈病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；功能性I至IV級肺動脈高壓；以及與如下狀況相關(guān)、相聯(lián)系或 繼發(fā)于如下狀況的肺動脈高壓左心室功能障礙、二尖瓣瓣膜病、縮窄性心包炎、主動脈狹 窄、心肌病、縱隔纖維化、異常肺靜脈引流、肺靜脈閉塞性疾病、膠原血管病、先天性心臟病、 HIV病毒感染、藥物和毒素如芬氟拉明、先天性心臟病、肺靜脈高壓、慢性阻塞性肺病、間質(zhì) 性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足障礙、長期暴露于高海拔、新生兒肺病、肺泡毛細(xì)血 管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血障礙、慢性血栓栓塞、結(jié)締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、結(jié) 節(jié)病或肺毛細(xì)血管血管瘤病。根據(jù)本發(fā)明所治療的肺動脈高壓最特別是與呼吸系統(tǒng)障礙和/或低氧血相關(guān)的 肺動脈高壓，包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣不足障礙、長期 暴露于高海拔、新生兒肺病和肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。肺纖維化特別包括特發(fā)性肺纖維化。本發(fā)明的化合物還可以用于治療肌肉疾病，包括肌萎縮(例如廢用)、肌營養(yǎng)不良 (例如Ducherme肌營養(yǎng)不良、Becker肌營養(yǎng)不良、Limb-Gordle肌營養(yǎng)不良、面-肩-肱型 肌營養(yǎng)不良)、少肌癥和惡病質(zhì)。肌肉疾病如肌肉萎縮和營養(yǎng)不良的治療是很大程度上未滿足的醫(yī)學(xué)需要。只有很 少的化合物被批準(zhǔn)用于各種肌肉障礙、主要用于癌癥引起的和HIV肌肉廢用或惡病質(zhì)的范 圍，少數(shù)其他藥物在藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外(off-label)用于這些適應(yīng)癥。此外，這些藥物中的大 部分僅解決重量減輕而不特定地影響肌肉的生長和功能。因此，需要有效的療法來治療與 惡病質(zhì)(例如在癌癥、HIV和COPD中)、廢用性萎縮、少肌癥和營養(yǎng)不良相關(guān)的肌肉疾病有 關(guān)的功能缺損。肌肉生長抑制因子(myostatin)是轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)家族的成員，它是 骨骼肌量的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)物。在雙肌牛和具有骨骼肌肥厚的人體中檢測到在肌肉生長抑制 因子基因中的不同突變(McPherron 等人(1997)Nature387 :83_90 ；Schuelke 等人(2004) N. Engl. J. Med. 350 2682-2688)。在多項體內(nèi)和體外研究中證實了肌肉生長抑制因子對 骨骼肌生長和障礙的重要作用。例如，小鼠中肌肉生長抑制因子的肌肉特異性過表達(dá)可引 起肌肉量損失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo. 285 :876_888)，而沒有肌肉生長抑 制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且體脂肪減少(Lin等人(2002)BioChem. Biophys. Res. Comm. 291 701-706)。相應(yīng)地，全身性施用肌肉生長抑制因子可引起惡病質(zhì)(Zimmers等 人(2002) Science 296 :1486_1488)，而抑制肌肉生長抑制因子、例如通過肌肉生長抑制因 子中和抗體JA16抑制肌肉生長抑制因子，可增加野生型和營養(yǎng)不良的mdx小鼠的肌肉量 和強(qiáng)度(Bogdanovich 等人(2002) Nature 420 :418_421· 2002 ；Wagner 等人(2002) Ann.Neurol. 52 :832_836 ；WoIfman 等人(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100 (26) 15842-15846)。 此外，還已經(jīng)在實驗和臨床肌肉萎縮中如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌癥或肝硬化的患 者中以及在老年和處于糖皮質(zhì)激素治療下的少肌癥中，觀察到了肌肉生長抑制因子水平升 ι (Ma ^ A (2003)Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285 :E363-371 ；Gonzales-Cadavid 等人(1998)Proc. Natl. Acad. Sci. 95 14938-14943 ；還參見 Reisz-Porszasz 等人(2003) AJP-Endo. 285 :876_888 和 Jespersen 等人(2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16 :74_82)。 這些發(fā)現(xiàn)表明肌肉生長抑制因子抑制劑作為對肌萎縮和營養(yǎng)不良的治療具有高潛力。肌肉生長抑制因子的作用方式仍然在研究中。相對充分認(rèn)可的是肌肉生長抑制 因子通過 Smad2/3 進(jìn)行信號傳導(dǎo)(Lee S. J. (2004)Ann. Rev. Dev. Biol. 20 :61_86)。此外， 已顯示成熟的肌肉生長抑制因子通過脂肪細(xì)胞中的活化素lib型和活化素受體樣激酶 (ALK)受體起作用(Rebbarpragada 等人(2003)Mol. Cell. Biol. 23 :7230_7242)。但是，沒 有描述骨骼肌細(xì)胞中的各個發(fā)現(xiàn)。據(jù)信，肌肉生長抑制因子通過ALK信號傳導(dǎo)而抑制分化 和引起萎縮。此外，ALK信號傳導(dǎo)的抑制可促進(jìn)skMC分化并引起skMC肥厚。骨質(zhì)疏松癥是以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)劣化、隨后骨脆性和骨折危險性增加為特 征的全身性骨骼障礙。骨質(zhì)疏松綜合征是多面性的，包括原發(fā)性障礙如絕經(jīng)后或與年齡有 關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，以及伴隨疾病狀態(tài)或給藥出現(xiàn)的繼發(fā)性病癥。骨基質(zhì)的機(jī)械性能和組成 以及骨量和結(jié)構(gòu)是骨抵抗骨折能力的關(guān)鍵決定因素。因此在另一方面，本發(fā)明包括預(yù)防或治療與鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需 要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥的方法，其中將有效量的如上文所定義的式I化合物 或其可藥用的和藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽施用于需要該治療的患者。在另一方面，本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療與鈣耗竭或再吸收增加有關(guān)或者其中需 要刺激骨形成和骨中鈣固定的骨病癥的藥物組合物，其包含如上文所定義的式I化合物或 其可藥用的和藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽以及可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。下文實施例的化合物通常具有低于2 μΜ、且多數(shù)低于ΙμΜ的IC5tl值。例如實施 例 1、3、6、8 和 11 的化合物分別具有 0. 335、0. 592,0. 261,0. 265 和 0. 024 μ M 的 IC50 值。ALK5的激酶活性通過測定摻入通用底物酪蛋白中的放射標(biāo)記的磷酸鹽[33Ρ]來 評價。將人ALK5的激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸200-503)與N-末端組氨酸標(biāo)記融合。通過在氨基 酸204位的點突變(蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼?，ALK5T204D)使得ALK5的激酶活性為組成型， 激酶構(gòu)建體被改造以從昆蟲細(xì)胞中的桿狀病毒表達(dá)構(gòu)建體中被表達(dá)。將純化的、重組表達(dá) 的、組氨酸標(biāo)記的 ALK5T204D 蛋白以 5. 4mg/ml 溶解在 50mM Tris-HCl pH 8. 0、150mMNaCl、 5mM DTT中。在使用當(dāng)天將ALK5 T204D用測定緩沖液(測定緩沖液20mM Tris-HCl pH 7. 4、IOmM MgCl2,2mM MnCl2)溶解至 2· 5μ g/ml。將測試化合物和參考化合物溶解于不含DTT而含5 % (v/v) DMSO的測定緩沖液中。 將測試和參考化合物的儲備液用含DTT(1.25mM)且含有4. 5% (v/v)DMSO的測定緩沖液稀 釋。將10μ1測試或參考化合物加入到U形底的96孔板的適宜孔中。通過在沒有ALK5 激酶抑制劑參考化合物的存在下測定ALK5 T204D活性來測定總酶活性。通過在ALK5激 酶抑制劑參考化合物的存在下測定ALK5 T204D的活性來確定非特異性結(jié)合(NSB)。每孔 加入10 μ 1脫磷酸化的酪蛋白儲備液(將脫磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH20中) (200 μ g/孔最終測定濃度)。每孔加入20 μ 1 ALK5T204D (2. 5 μ g/ml溶液)(50ng/孔最終測定濃度)。將板于室溫孵育10分鐘。將10 μ 1 ATP混合物加入到孔中以引發(fā)反應(yīng)(0. 66ηΜ[33Ρ]ΑΤΡ/1μΜ未標(biāo)記的ATP/ 孔最終測定濃度)。ATP混合物制備如下將未標(biāo)記的ATP (3mM)溶解在ddH20中，將pH調(diào)至 7. 4。[33PJATP的儲備濃度為10 μ Ci/ μ 1。將適宜體積的[33PlATP加入到未標(biāo)記的ATP溶 液中，以使每孔的最終測定濃度為0. 1 μ Ci。加入ATP混合物后，將板于室溫孵育50分鐘。 加入50 μ L終止緩沖液(20mM Tris-HCl pH 7. 4、IOmM EDTA)使激酶反應(yīng)終止。將75 μ 1/孔從反應(yīng)板中轉(zhuǎn)移至Multiscreen-IP板(MultiScreen-IP板如下制 備每孔加入50 μ L 70% (ν/ν)乙醇并于室溫孵育5分鐘。通過MultiScreenHTS真空歧 管部件(Millipore,目錄號MSVMHT500)抽吸移去乙醇。通過加入200 μ 1/孔ddH20將板 洗滌2次)。將MultiScreen-IP板于室溫孵育30分鐘以使酪蛋白與板結(jié)合。通過加入 200 μ 1/孔IOOmM磷酸溶液將MultiScreen-IP板洗滌3次，從MultiScreen-IP板的背部 將襯墊小心取出，將板在烘箱中干燥30分鐘。將MultiScreen-IP板進(jìn)行背部密封，加入 50μ LMicrosCintTM20，然后將板進(jìn)行頂部密封，在TopCoimt 讀板器上使用33P閃爍方法對 放射標(biāo)記的酪蛋白進(jìn)行檢測和定量。本發(fā)明的活性劑還可用作與其它藥物如抗炎藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、抗組胺藥物、 解充血藥物或鎮(zhèn)咳藥物組合使用的共同治療活性劑，特別是在治療阻塞性或炎性氣道疾 病、例如上文提到的那些疾病中，例如作為這類藥物的治療活性的增強(qiáng)劑或者作為減少這 類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明的活性劑可以與一種或多種其它藥物混合 在固定的藥物組合物中，或者它可以單獨地在其它藥物之前、與之同時或在其它藥物之后 施用。這類抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán) 索奈德或莫米松，或者在 WO 02/88167、WO 02/12266、W002/100879 或 WO 02/00679 (尤其 是實施例 3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99 和 101 的那些)描述的甾 類，以及非留體類激動劑，如在 WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、W003/82787、WO 03/104195, WO 04/05229 中描述的那些；LTB4 拮抗劑，如 BIIL 284、CP-195543、DPC11870、 LTB4 乙醇酰胺、LY 293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、0N0-4057、SB 209247 和 SC-53228，以及在US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司 特、普倉司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、 Ro 24-5913和L-648051 ；多巴胺受體激動劑，如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥 基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺?；鵠乙基]氨基]乙基]-2(3H)_苯并 噻唑酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽是Viozan -阿斯利康公司)；PDE4抑制劑，如西洛司特 (Ariflo 葛蘭素史克公司)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19_8004(拜 耳公司)、SCH-35I59I (先靈葆雅公司)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/ PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID (TM) CC-10004(Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、Kff-4490 (Kyowa HakkoKogyo)和 GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark),以及那些在 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、W004/00814、WO 04/00839 和 WO 04/05258 (默克 公司)、W0 04/18450,W004/1845UW0 04/18457,WO 04/18465,WO 04/1843UW0 04/18449、
23WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、WO 04/019944、WO 04/19945、 WO 04/45607、 WO 04/37805、 WO 04/63197、 WO 04/103998、 WO 04/111044、 WO 05/12252、 WO 05/12253、WO 05/13995、WO 05/30212、WO 05/30725、WO 05/87744、WO 05/87745、WO 05/87749 和 WO 05/90345 中描述的那些；A2a 激動劑，例如在 EP 409595A2、EP 1052264、 EP1241176, WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、 WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、 WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、 WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/86408、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 和 WO 04/46083 中描述 的那些；以及A2b拮抗劑，例如在WO 02/42298和WO 03/42214中描述的那些。這類支氣管擴(kuò)張藥包括β _2腎上腺素受體激動劑。適宜的β _2腎上腺素受 體激動劑包括舒喘靈(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅 和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其可藥用鹽，以及引入本文作為參考的WO 00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)、優(yōu)選其實施例的化合物、尤其是下式 化合物及其可藥用鹽， 以及WO 04/16601的式I化合物(游咼或鹽或溶劑化物形式)以及下列的化 合物EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、 US 2005/209227、US2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、 US2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、W093/18007、 WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、 WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、 WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、 WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083、W004/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、 WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、 WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 或 WO 06/8173。這類支氣管擴(kuò)張藥還包括其它抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽(tiotropiumsalts)、格隆溴 銨、CHF 4226 (Chiesi)和 SVT-40776，以及在 EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、 WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361 和 WO 06/48225 中描述的那些。適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重β -2腎上腺素受體激動劑/毒蕈堿拮 抗劑，例如在 US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246 和 WO 04/74812中公開的那些。適宜的抗組胺/抗過敏藥物包括撲熱息痛、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、巴米 品、鹽酸西替立嗪、右氯苯那敏(cexchloropheniramine)、氯苯沙明、富馬酸氯馬斯汀、地氯 雷他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、鹽酸非 索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、氯苯甲嗪、咪唑斯汀、非尼拉敏、異丙嗪和特芬那 定(tefenadine)，以及在 JP 2004107299、WO 03/099807 和 WO 04/026841 中公開的那些 (包括任何可能存在的其可藥用的酸加成鹽)。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，本發(fā)明的活性劑可以用作其它治療的輔助劑或佐 劑，所述的其它治療例如使用骨再吸收抑制劑的治療、例如在骨質(zhì)疏松癥治療中，特別是采 用如下藥物的治療鈣、降鈣素或其類似物或衍生物、例如鮭魚、鰻魚或人降鈣素，類固醇激 素、例如雌激素、部分雌激素激動劑或雌激素_孕激素聯(lián)合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié) 劑)、例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livial A)、維生素D或其類似 物，或者 PTH、PTH 片段或 PTH 衍生物、例如 PTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、 PTH(1-31)NH2 或 PTS 893。根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了治療阻塞性或炎性氣道疾病的方法，該方法包括向需 要其的個體、特別是人類個體施用如上文所述的式I化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。 在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療阻塞性或炎性氣道疾病的藥物的如上文所述的式 I化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的活性劑可以通過任意適宜的途徑施用，例如經(jīng)口服、例如以片劑或膠囊 的形式；經(jīng)胃腸外、例如經(jīng)靜脈內(nèi)；局部施用于皮膚，例如用于治療銀屑??；經(jīng)鼻內(nèi)，例如用 于治療枯草熱；或者優(yōu)選經(jīng)吸入，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。特別地，本發(fā)明 的活性劑可以作為用于治療COPD和哮喘的可吸入制劑進(jìn)行遞送。另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含游離形式或者其可藥用鹽或溶劑 化物形式的式I化合物以及任選的可藥用稀釋劑或載體。這類組合物可以使用常規(guī)的稀釋 劑或賦形劑以及制劑領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊劑。用 于局部施用的制劑可以采取乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮傳遞系統(tǒng)如貼劑的形式。用于吸 入的組合物可以包含氣溶膠或者其它可霧化的制劑或干粉制劑。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣溶膠組合物時，吸入裝置可以是設(shè)置有適于傳遞 定量、例如10至ΙΟΟμ 1、如25至50 μ 1組合物的閥的氣溶膠小瓶，即稱為定量吸入器的 裝置。適宜的這類氣溶膠小瓶和用于在其中包含處于壓力下的氣霧劑組合物的方法是吸 入治療領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，氣霧劑組合物可以從例如ΕΡ-Α-0642992中描述 的包被罐(coated can)中施用。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可霧化的水性、有機(jī)或水性/有機(jī)分散液時，吸入裝置可以是已知的噴霧器、例如常規(guī)的氣動噴霧器如空氣噴射噴 霧器或超聲噴霧器，它們可以例如含有1至50ml、通常為1至IOml的分散液；或者是手 提式噴霧器、有時稱為軟霧或軟噴霧吸入器，例如電子控制裝置如AERX(Aradigm，US)或 Aerodose(Aerogen),或機(jī)械裝置、例如允許有比常規(guī)噴霧器小得多的噴霧體積如10至 ΙΟΟμ 1的RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)噴霧器。當(dāng)活性成分的可吸入形式是精細(xì)粉 碎的顆粒形式時，吸入裝置可以例如是適于從含有干粉、包含劑量單位的(A)和/或(B) 的膠囊或泡罩中遞送干粉的干粉吸入裝置，或者適合于每噴傳遞例如3-25mg干粉、包含劑 量單位的(A)和/或(B)的多劑量干粉吸入(MDPI)裝置。干粉組合物優(yōu)選含有稀釋劑或 載體如乳糖，以及幫助防止由水分引起產(chǎn)品性能變壞的化合物如硬脂酸鎂。適宜的這類干 粉吸入裝置包括在 US3991761 (包括 AEROLIZER 裝置)、WO 05/113042、WO 97/20589 (包 括 CERTIHALER 裝置)、WO 97/30743 (包括 TWISTHALER 裝置)和 W005/37353 (包括 GYR0HALER 裝置)中公開的裝置。本發(fā)明還包括(A)可吸入形式的游離或者可藥用鹽或溶劑化物形式的如上文所 述的式I化合物；(B)包含可吸入形式的此類化合物以及可吸入形式的可藥用載體的可吸 入藥物；(C)包含可吸入形式的此類化合物以及可吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)包含可吸入 形式的此類化合物的可吸入裝置。用于實施本發(fā)明的本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如待治療的具體病癥、所需 效果和施用方式而變化。一般而言，用于吸入施用的適宜的日劑量約為每位患者0.0001至 30mg/kg、通常為0. 01至10mg，而對于口服施用，適宜的日劑量約為0. 01至100mg/kg。本發(fā)明通過以下實施例說明。
實施例本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括下表1中所示的化合物，制備方法在下文中描述。表1 一般條件使用電噴射離子化在LCMS系統(tǒng)上進(jìn)行質(zhì)譜分析。這些是AgilentllOO HPLC/ Micromass Platform Mass Spectrometer 組合或者 WatersAcquity UPLC 與 SQD Mass Spectrometer。[M+H]+是指單同位素分子重量。1H-NMR 使用 IC0N-NMR在 Bruker Ultrashield 400 (400MHz)波譜儀或在 Bruker AVANCE 400NMR波譜儀上進(jìn)行。在298K下進(jìn)行波譜檢測，并使用以ppm表示的溶劑峰、化學(xué) 位移(S值)作為參數(shù)，偶合常數(shù)(J)用Hz表示，波譜裂分模式表示為單峰(S)、雙峰(d)、 三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或多個交疊信號(m)，寬信號(br)，溶劑在括號內(nèi)給出。所用縮寫具有以下含義:
AcOH是乙酸，DCM是二氯甲烷，DME是二甲基乙二醇，DMF是二甲基甲酰胺，TEA是 三乙胺，Et2O是乙醚，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，HATU是2-(3Η-[1，2，3]三唑并[4， 5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽(V)，h是小時，HPLC是高效色譜，MeCN 是乙腈，MgSO4是硫酸鎂，NaBH(OAc) 3是三乙酰氧基硼氫化鈉，NaOMe是甲醇鈉，NMP是N-甲 基-2-吡咯烷酮，PdCl2(dppf). DCM是[1，1_ 二 (二苯基膦基)_ 二茂鐵]二氯化鈀(II)與 二氯甲烷復(fù)合物，PdCl2(PPh3)2是二氯二(三苯基膦)_鈀(II)，PS是支撐聚合物，RT是室 溫，SCX-2是強(qiáng)陽離子交換柱(例如得自Biotage的Isolute SCX-2柱)，TFA是三氟乙 酸且THF是四氫呋喃。最終化合物的制備實施例1{4- [5- (6-氯-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯基} - (4_異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮將(4-異丙基哌嗪-1-基)(4-(5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)吡啶-3-基)-苯基)-甲酮(中間體I) (1.5當(dāng)量，402mg)在DME(Iml)和2M碳 酸鈉(0. 62ml)中的溶液用4，6- 二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶(中間體C) (1當(dāng)量，139mg)處 理，并放置在氬氣中。加入PdCl2 (dppf). DCM (0. 1當(dāng)量，45mg)，并將該反應(yīng)混合物用微波輻 射在90°C下加熱90分鐘。冷卻至室溫后，將該混合物在DCM/水之間分配，并分離有機(jī)部 分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗的殘余物在硅膠色譜上用0-10% MeOH在 DCM中的溶液洗脫純化，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 499/501，為固體。實施例24-芐氧基-6-[5-(3-甲氧基-苯基)_吡啶_3_基]_2_吡啶_2_基-嘧啶步驟1 :4_氯-6-「5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶_3_基1_2_吡啶_2_基-嘧啶將5-(3_甲氧基-苯基)_吡啶硼酸鹽酸化物(中間體D)(l當(dāng)量，59mg)在 DME (Iml)和2M碳酸鈉(0. 4ml)中的溶液用4，6- 二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶(中間體C) (1 當(dāng)量，50mg)處理，并放置在氬氣中。加入PdCl2 (dppf). DCM (0. 1當(dāng)量，16mg)，并將該反應(yīng)混 合物用微波輻射在90°C下加熱lh。冷卻至室溫后，將該混合物在EtOAc/水之間分配，分離 有機(jī)部分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗的殘余物用反相柱色譜(Isolute C18，0-100%乙腈的水溶液-0. 1% TFA)純化，將合適的流份合并并真空濃縮。將殘余物裝 入SCX-2柱，用MeOH、隨后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將氨的甲醇溶液流分真空濃縮，并 真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 375/377。步驟2 4~芐氧基-6-「5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶基1_2_吡啶_2_基-嘧 啶在惰性氣體氬氣中向叔丁醇鉀(2當(dāng)量，18. 6mg)在DMF (Iml)的混懸液中加入芐基 醇(2當(dāng)量，7. 2 μ 1)。在室溫下攪拌15分鐘后，將該混合物用4-氯-6-[5-(3-甲氧基-苯 基)_吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶(1當(dāng)量，31mg)溶液逐滴進(jìn)行處理，并隨后在室溫 下攪拌5小時。將該反應(yīng)物用水(4ml)猝滅，并將該混合物用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取 物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物裝入SCX-2柱(Ig)上用MeOH，隨后用 2M NH3的MeOH溶液洗脫，真空濃縮該氨的甲醇溶液流分并真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物 [M+H]+ = 447，為油狀物。
實施例3 (4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4- [5- (2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯 基}_甲酮將攪拌過的4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸(中間體Ε) (1. 2當(dāng)量，53mg)和 2M碳酸鈉溶液(2當(dāng)量，2ml)在DME (Iml)中的溶液在N2中用4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-吡 啶-2-基-嘧啶(中間體H) (1當(dāng)量，50mg)處理，隨后用PdCl2 (dppf). DCM (0. 1當(dāng)量， 13mg)處理。將該混合物用微波輻射在90°C下加熱90分鐘，并隨后冷卻至室溫。將該混 合物用DCM萃取，并將有機(jī)萃取物用水洗滌。真空除去溶劑，并將粗的產(chǎn)物用反相柱色譜 (ISOlUteTMC18，0-80%乙腈的水溶液-0. 1%TFA)純化，將合適的流份合并，并真空濃縮。將 殘余物裝入SCX-2柱上，用MeOH，隨后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將該氨的甲醇溶液流分 真空濃縮，并真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 465，為黃色固體。實施例44- {5- [4- (4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基} _2_吡啶_2_基-嘧 啶按照與實施例3類似的方法，用4-((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中 間體F)代替4-(4_異丙基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸(中間體E)來制備該化合物。[M+H] + =451，為黃色固體。實施例53- [2- (6-吡啶-3-基_2_吡啶_2_基-嘧啶_4_基氧基)-乙基]_1Η_吲哚步驟1 :3_ Γ2- (6-吡啶-3-基_2_吡啶_2_基-嘧啶基氧基)-乙基1-IH-吲 哚和2-「1- (6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-IH-吲哚基1 -乙醇的混合 愈按照與實施例2類似的方法，從4-氯-6-吡啶-3-基_2_吡啶_2_基-嘧啶(中 間體Α)和3-(2_羥基乙基)吲哚制備標(biāo)題化合物。步驟2 3~ Γ2- (6-吡啶基_2_吡啶_2_基-嘧啶基氧基)-乙基1-IH-吲 哚將步驟1中的混合物(1當(dāng)量，111. 7mg)在DCM(Sml)中的溶液用PS-甲苯磺酰氯 (8當(dāng)量，1.44g)，隨后用吡啶(16ml)處理。將該混合物在室溫下振蕩48小時，隨后過濾并用 DCM(3x)和THF(3x)洗滌。真空濃縮濾液并將所得粗的殘余物經(jīng)反相柱色譜(C18，0_100% 乙腈的水溶液-0. 1%TFA)純化，將合適的流份合并并真空濃縮。將殘余物裝入SCX-2柱上 用MeOH，隨后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。合并該氨的甲醇溶液流分并真空濃縮，真空干燥 過夜得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 394，為膠狀物。實施例63- {2- [2- (6-甲基-吡啶_2_基)_6_吡啶_3_基-嘧啶_4_基氧基]-乙基}-IH-吲 哚按照與實施例5類似的方法，從4-氯-2-(3_甲基-吡啶_2_基)_6_吡 啶-3-基-嘧啶(中間體G)制備該化合物[M+H]+ = 408，為油狀物。實施例7(4- {5- [6-氯-2- (6_甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮按照與實施例1類似的方法，從4，6_ 二氯-2-(6_甲基-吡啶_2_基)-嘧啶 (中間體B)和(4-異丙基哌嗪-1-基)(4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)甲酮(中間體I)制備該化合物[M+H]+ = 513/515，為褐 色固體。實施例8(4- {5- [6-芐氧基-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮按照與實施例2類似的方法，從(4- {5- [6-氯_2_ (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實施例7)制備該化 合物[M+H]+ = 585，為黃色固體。實施例9(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[6_甲氧基_2-(6_甲基-吡啶_2_基)-嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮按照與實施例2類似的方法，從(4-{5-[6-氯_2_(6_甲基-吡啶_2_基)_嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(實施例7)和甲醇制 備該化合物[M+H]+ = 509，為白色固體。實施例10(4- {5- [6-羥基-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮將(4- {5- [6-芐氧基-2- (6_甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實施例8) (1當(dāng)量，30mg)在無水DCM(0. 6ml)中的 溶液在N2中用三甲基硅烷基碘化物(12當(dāng)量，83.6μ 1)處理。在室溫下攪拌過夜后，將該反 應(yīng)物通過加入MeOH(5ml)猝滅，并繼續(xù)攪拌45分鐘。真空除去溶劑，并將殘余物裝入SCX-2 柱(Ig)上用MeOH，隨后用2M NH3的MeOH溶液洗脫。將該氨的甲醇溶液流分合并，真空濃 縮并真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 495，為白色固體。實施例11{4- [5- (6-芐氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯基} - (4_異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮按照與實施例2類似的方法，從{4- [5- (6-氯_2_吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡 啶-3-基]-苯基} _ (4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實施例1)制備該化合物[M+H] + = 571，為黃色固體。1H NMR (400MHz, MeOD_d4) 9. 39 (d, 2. 04Hz，1H)，9· 06 (m, 1Η)，8· 98 (d, 2. 20Ηζ, 1Η)，8. 78 (m, 1Η)，8. 64 (m, 1Η)，8. 05 (t, 1Η)，7. 97 (d, 8. 36Hz,2H)，7. 66-7. 55 (m, 5H)， 7. 42-7. 39(m，4H)，5. 70(s，2H)，4· 59 (br, 1H)，3. 60 (br hump，4H)，3· 00 (br hump，4H)， 1. 25 (d, 6. 44Hz，6H)。實施例12{4- [5- (6-異丙氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-苯基} - (4_異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
按照與實施例2類似的方法，從{4- [5- (6-氯_2_吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡 啶-3-基]-苯基} _ (4-異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮(實施例1)和異丙醇制備該化合物 [M+H]+ = 523，為淺黃色固體。實施例134-叔丁基-6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶_3_基} _2_吡 啶-2-基-嘧啶步驟A 3~溴-5-三甲基硅烷基乙炔基_吡啶在惰性氣體氮氣中向3，5_ 二溴吡啶(1. 0當(dāng)量，5. 0g，20. 9mmol)在TEA(IOOml) 的溶液中加入碘化亞銅(I) (0. 1當(dāng)量，406mg，2. 09mmol)和PdCl2 (PPh3) 2 (0. 1當(dāng)量，1.5g， 2.09mmol)。加入三甲基硅烷基乙炔(1. 2當(dāng)量，3. 6ml，25mmol)，并將所得混合物在室溫下 攪拌2小時。真空除去溶劑，并將殘余物在水和DCM之間分配。分離有機(jī)部分，并用飽和 NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。經(jīng)柱色譜(己烷/DCM)純化，得到標(biāo)題化合 物；[M+H]+ = 254/256。步驟B 1-(5-溴-吡啶-3-基)-4,4_ 二甲基-戊炔_3_酮將3-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(1.0當(dāng)量，1.22g，4. 78mmol)、特戊酰氯 (1. 1.當(dāng)量，0. 647ml，5. 26mmol)和碘化亞銅(I) (0. 2 當(dāng)量，95mg，0. 96mmol)溶于 DMF (8ml) 中。將所得混合物用微波輻射在120°C下加熱30分鐘。過濾該混合物并用EtOAc洗滌。真 空濃縮濾液并在飽和NaHCOyK溶液和EtOAc之間分配。分離有機(jī)部分，干燥(MgSO4)并真 空濃縮，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ = 266/268。步驟C 4~ (5-溴-吡啶-3-基)-6-叔丁基_2_吡啶_2_基-嘧啶向1-(5_ 溴-吡啶-3-基)-4，4- 二甲基-戊 炔 _3_ 酮(1 當(dāng)量，770mg， 2. 89mmol)在THF (12ml)的溶液中加入吡啶_2_甲脒(1. 5當(dāng)量，684mg，4. 34mmol)和 Na2CO3 (2. 4當(dāng)量，736mg，6. 94mmol)。將所得混合物用微波輻射在150°C下加熱lh。真空除 去溶劑并將殘余物在飽和NaHCOyK溶液和DCM之間分配。將有機(jī)部分干燥(MgSO4)并真空 濃縮。將所得殘余物用柱色譜(DCM/MeOH)純化得到標(biāo)題化合物；[M+H]+ = 369/371。步驟D 4~叔丁基-6-{5-「4-(4-甲基-哌嗪基甲基)-苯基]-吡 啶-3-基丨-2-吡啶-2-基-嘧啶向4- (5-溴-吡啶-3-基)-6-叔丁基_2_吡啶_2_基-嘧啶(1當(dāng)量，200mg, 0. 542mmol)在Et0H/DME(2ml，l 1)的溶液中加入4_(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯 基-硼酸(1.1 當(dāng)量，174mg，0. 596mm。1)、Na2CO3 水溶液(2M，3 當(dāng)量，0. 812ml，1. 63mmol)和 Pd(PPh3)4 (0. 05當(dāng)量，31mg，0. 027mmol)。將所得混合物用微波輻射在140°C下加熱20分 鐘。過濾該混合物，用DCM洗滌并真空濃縮。將殘余物在飽和NaHCO3水溶液和DCM之間分 配，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將所得殘余物用反相色譜純化得到標(biāo) 題化合物；[M+H]+= 479。1H NMR(CDCl3,400MHz) :9· 26 (d，1H)，8. 95 (d，1H)，8. 87 (m，1H)， 8. 66 (t, 1H)，8. 62 (m, 1H)，7. 88 (td, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 64 (d, 2H)，7. 47 (d, 2H)，7. 41 (ddd, 1H)，3. 58 (s，2H)，2. 60-2. 43 (m, 8H)，2. 32 (s, 3H)，1. 51 (s，9H)。實施例14-15按照類似于實施例4的方法，使用合適的硼酸來制備二甲 基-((R)-l-{4-[5-(2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-芐基}-吡咯烷-3-基)-胺(實施例14)和二甲基-((R)-1-{3- [5- (2-吡啶-2-基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-芐 基}_吡咯烷-3-基)_胺(實施例15)的化合物。這些硼酸可以按照類似于中間體F的方 法，使用合適的市售的起始化合物來制備。實施例16(4- {5- [6-氯-2- (6_甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(3_ 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_甲酮按照類似于實施例7的方法，用合適的硼酸酯代替4-異丙基哌嗪-1-基) (4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)甲酮 (中間體I)來制備該化合物。所述硼酸酯按照類似于中間體I的方法，用合適的胺制備。 [M+H]+ = 499。實施例17(1- {4- [5- (6-甲氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基)-吡啶_3_基]-芐基}-吡 咯烷-3-基)_ 二甲基-胺按照類似于實施例9的方法，用合適的硼酸代替4-(4_異丙基哌嗪-1-羰基)苯 基硼酸(中間體Ε)且用吡啶-2-甲脒代替6-甲基-吡啶-2-甲脒來制備該化合物。所述 硼酸按照類似于中間體F的方法，用合適的胺制備；[Μ+Η]+ = 467.實施例18(4- {5- [6-芐氧基-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-吡啶_3_基}-苯 基)_ (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_甲酮按照與實施例8類似的方法，從(4-{5-[6-氯_2_(6_甲基-吡啶_2_基)_嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3_ 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(實施例16) 和芐基醇制備該化合物；[Μ+Η]+ = 571。實施例194-叔丁基-6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基甲基)_苯基]-吡啶_3_基} _2_ (6_甲 基-吡啶-2-基)_嘧啶按照與實施例13類似的方法，用6-甲基-吡啶-2-甲脒(中間體B，步驟2)代替 吡啶-2-甲脒(步驟C)來制備該化合物；[Μ+Η]+ = 493。中間體化合物的制備中間體A4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶_2_基-嘧啶 步驟1 :6_吡啶-3-基-2-吡啶-2-基_3Η_嘧啶_4_酮將吡啶-2-甲酰胺(1. 2當(dāng)量，3. 76g)在水(13ml)中的溶液用NaOH(1. 5當(dāng)量， 1.6g)在水(5ml)中的溶液緩慢處理。隨后緩慢加入3-吡啶甲酰乙酸乙酯(1當(dāng)量，3. 76g) 在EtOH(5ml)中的溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集所得混懸液，并 用最少體積的水(約5ml)洗滌。在真空爐中干燥該固體，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 251。步驟2 4~氯-6-吡啶-3-基_2_吡啶_2_基-嘧啶在惰性氣體中向6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基_3H_嘧啶_4_酮(1當(dāng)量， 0. 26mmol,0. 035g)中逐滴加入磷酰氯(15當(dāng)量，3. 9mmol,0. 36ml)，隨后小心加入五氯化磷 (1當(dāng)量，0. 26mmol,0. 054g)。在100°C下4小時后，將該反應(yīng)混合物緩慢加入冰/水中。用NaHCO3將pH調(diào)至pH7，并將水部分用EtOAc萃取。分離合并的有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，干 燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗的產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用0-100% MeOH在DCM中的溶液洗脫純 化，得到4-氯-6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶，為白色固體。[M+H]+ = 269/271。中間體B4，6- 二氯-2- (6-甲基-吡啶_2_基)-嘧啶步驟1 :N-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-甲脒在惰性氣體氬氣中向6-甲基-2-吡啶甲腈(1當(dāng)量，42. 3mmol，5.00g)在無水 MeOH(20ml)的溶液中加入0. 5M甲醇鈉在MeOH中的溶液(1. 1當(dāng)量，46. 6mmol,93. lml)。將 該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并隨后真空濃縮。將殘余物溶于DCM中并用水洗滌。將 有機(jī)部分干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。[M+H]+= 151。步驟2 6~甲基_吡啶-2-甲脒在室溫下向N-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-甲脒(1當(dāng)量，32.9mmol，4.94g)在 EtOH (40ml)和水(IOml)的溶液中加入氯化銨(1當(dāng)量，32. 9mmol, 1. 76g)。將所得混合物加 熱至80°C持續(xù)4小時，并隨后冷卻至室溫過夜。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn) 一步純化用于隨后步驟。[2M+H]+ = 271。步驟3 2~ (6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4,6_ 二醇在惰性氣體氬氣中將6-甲基-吡啶-2-甲脒(步驟2) (1.2當(dāng)量，8. 23mmol， 1.41g)在MeOH(5ml)中的溶液在室溫下用丙二酸二甲酯(1當(dāng)量，6. 86mmol，1. 04ml)和 0. 5M甲醇鈉在MeOH中的溶液(3當(dāng)量，20. 6mmol,41. 2ml)處理。將所得混合物加熱回流過 夜，并隨后冷卻至室溫。將該混合物干燥裝入硅膠上，并經(jīng)快速色譜法用0-5% MeOH在DCM 中的溶液洗脫純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。[M+H]+ = 204。步驟4 :4，6- 二氯-2- (6~甲基-吡啶基)-嘧啶在惰性氣體氬氣中用磷酰氯(10當(dāng)量，42. 3mmol，3. 87ml)，隨后用五氯化磷(1當(dāng) 量，4. 23mmol,879mg)在室溫下處理2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4，6-二醇(1當(dāng)量， 4. 23mmol,859mg)。將所得黃色混懸液在105°C加熱6小時，并隨后冷卻至室溫。冷卻后，將 該混合物逐滴加入冰水中。用NaHCO3將pH調(diào)至pH7，并將水部分用EtOAc萃取。將合并的 有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗的殘余物干燥裝入硅膠上，并經(jīng)快 速色譜法用100%的DCM洗脫純化，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體。[M+H]+ = 240/242。中間體C4，6- 二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶按照類似于中間體B的方法，從吡啶-2-甲脒制備該化合物。中間體D5- (3-甲氧基-苯基)-吡啶硼酸步驟1 :3_溴-5- (3~甲氧基-苯基)_吡啶在惰性氣體氬氣中將3-甲氧基-苯基硼酸(1.0當(dāng)量，300mg，1.27mmOl)在 DME (3ml)中的溶液和2M碳酸鈉溶液(1. 2ml)用3,5- 二溴吡啶(300mg, 1. 27mmol)，隨后 用PdCl2(dppf). DCM(0. 1當(dāng)量，93mg)處理，并隨后在微波輻射下在90°C加熱30分鐘。將 該混合物用DCM萃取，并用水洗滌該有機(jī)萃取物。真空除去溶劑，并將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜用 0-30% EtOAc在異己烷中的溶液洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+ = 265。
2 5-(3-甲氧某-苯某)_吡啶硼酸鹽酸化物在惰性氣體氬氣中將3-溴-5-(3-甲氧基-苯基)_吡啶(180mg，0. 68mmol)在無 水THF(3ml)的溶液中用三異丙基硼酸酯處理，并隨后冷卻至_78°C。將該反應(yīng)混合物用正 丁基鋰(2. 5M的己烷溶液)逐滴進(jìn)行處理，并隨后歷經(jīng)2小時加溫至室溫。通過緩慢加入 2M HCl猝滅該反應(yīng)。將水部分用EtOAc洗滌，并隨后真空濃縮，直至固體沉淀。過濾固體并 用水(Iml)洗滌，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 230。中間體E4-(4-異丙基哌嗪-I-羰基)苯基硼酸將4-羧基苯基硼酸(1當(dāng)量，213mg)在DMF (5ml)中的溶液用1_異丙基哌嗪(1當(dāng) 量，155mg)處理，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入TEA(1. 2當(dāng)量，0. 202ml) 和HATU (2. 4當(dāng)量，1. 104g)，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入水猝滅該反應(yīng)， 并將該混合物用DCM(2x)萃取。將合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。 將殘余物在50°C下真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。[M+H]+ = 277。中間體F4-((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸將4-甲醛苯基硼酸(1當(dāng)量，Ig)在DCM(25ml)中的冷卻(0°C )溶液用異丙基哌嗪 (1.2 當(dāng)量，1.03g)，隨后用 AcOH(1.2 當(dāng)量，0.48ml)和 NaBH(OAc) 3(1. 6 當(dāng)量，2. 27g)處理。 將反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌4小時。隨后將該混合物冷卻(0°C)并用水(約25ml)猝 滅。將水部分用DCM(2x)洗滌，并真空濃縮得到黃色油狀物。在40°C下將該油狀物真空干 燥過夜，并隨后用DME (約50ml)研磨得到固體，將其過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 263。本文所述實施例合成所需的其它硼酸可以按照類似于中間體D、E和F的方法，使 用合適的市售的起始化合物來制備。中間體G4-氯-2- (6-甲基-吡啶-2-基)_6_吡啶_3_基-嘧啶按照類似于中間體A的方法，用6-甲基-吡啶-2-甲脒(中間體B，步驟2)代替 吡啶-2-甲酰胺(步驟1)來制備該化合物。中間體H4- (5-溴-吡啶-3-基)-2-吡啶_2_基-嘧啶步驟1 (E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)~3~ 二甲基氨基_丙烯酮將3-乙?；?5-溴吡啶(1當(dāng)量，0.2g)和二甲氧基甲基-二甲基-胺(2. 5當(dāng)量， 133μ 1)在100°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，加入Et2O/異己烷(IOml的1 1混合 物)，其導(dǎo)致黃色沉淀形成。過濾固體并用Et2O/異己烷(20ml的1 1混合物)洗滌。將 所得固體在室溫下真空干燥3小時，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體。[M+H]+ = 255/257。步驟2 4~ (5-溴-吡啶-3-基)_2_吡啶_2_基-嘧啶在N2中將NaOMe (2. 6當(dāng)量，56mg)在無水MeOH (3ml)中的溶液于室溫下攪拌 10分鐘，并隨后用吡啶-2-甲脒(1當(dāng)量，63mg)處理。在室溫下攪拌20分鐘后，加入 (E) -1- (5-溴-吡啶-3-基)-3- 二甲基氨基-丙烯酮(步驟1) (1當(dāng)量，0. Ig)，并將該混合
40物回流加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并隨后真空除去溶劑。將殘余物用Et2O (約 IOml)研磨，過濾所得淺褐色固體并用Et2O洗滌，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 313/315。中間體I(4-異丙基哌嗪-1-基)-(4-(5-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2]_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-甲酮步驟1 :(4-異丙基哌嗪-1-基)-(4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21-二氧雜硼雜環(huán) 戊烷-2-基)苯基)-甲酮將4-羧基苯基硼酸酯(1當(dāng)量，0.5g)在DMF(5ml)中的溶液用HATU(2. 4當(dāng)量， 1.82g)、TEA(1.2當(dāng)量，334μl)和N-異丙基哌嗪(1. 2當(dāng)量，343 μ 1)處理，并在室溫下攪 拌90分鐘。將所得混合物在水和DCM之間分配，并分離有機(jī)部分。將水部分用DCM(3χ)萃 取，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物在40°C下真空 干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體[M+H]+ = 359。步驟2 (4- (5-溴吡啶-3-基)苯基)-(4~異丙基哌嗪基)-甲酮將(4-異丙基哌嗪-1-基)-(4-(4，4，5，5_四甲基-[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)苯基)-甲酮(步驟1) (1.0當(dāng)量，778mg)在DME (4ml)中的溶液和2M碳酸鈉溶 液(2 當(dāng)量，2. 2ml)用 3，5-二溴吡啶(1 當(dāng)量，514mg)，隨后用 PdCl2 (dppf). DCM(0. 1 當(dāng)量， 159mg)處理。將所得混合物用微波輻射在90°C下加熱lh。將該混合物用DCM萃取，并將有 機(jī)萃取物用水洗滌。真空除去溶劑，并將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜用0-100% EtOAc的異己烷溶 液，隨后用0-5% MeOH的DCM溶液洗脫純化，得到標(biāo)題化合物[M+H]+ = 388/390。步驟3 (4-異丙基哌嗪-1-基)_ (4- (5- (4，4，5，5-四甲基-「1，3，21 - 二氧雜硼雜 環(huán)戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)-甲酮在隊中將(4-(5-溴吡啶-3-基)苯基)-(4_異丙基哌嗪-1-基)_甲酮(1當(dāng)量， 440mg)(步驟2)在DME (2ml)中的混懸液用無水乙酸鉀(2當(dāng)量，222mg)處理。加入二-(頻 那醇基)二硼(1.2 當(dāng)量，345mg)和 PdCl2 (dppf) · DCM (0. 04 當(dāng)量，33mg)在 DME (2ml)中的 溶液，并將所得混合物用微波輻射在100°C下加熱lh。用Celite (過濾材料)過濾該混 合物，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。[M+H]+ = 354。
權(quán)利要求
游離或可藥用鹽或溶劑化物形式的式I化合物其中，T1是包含1 3個N雜原子的4 14元雜環(huán)基團(tuán)或C4 C15 環(huán)烯基，其各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代R1、C1 C8 烷氧基、C3 C5 環(huán)烷基、C1 C8 烷硫基、鹵素、鹵代C1 C8 烷基、氨基、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基或硝基；T2是4 14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代R1、R2、R5、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷氧基羰基、C1 C8 烷硫基、鹵素、鹵代C1 C8 烷基、氨基、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、氧代、羥基、羧基或硝基；T3是 H、 OH、鹵素、C1 C8 烷基、 C(O)Rx、 CH2ORy、 ORz、 SRp、CH(OH)R1、C(OH)R1R1a或CH(NHR8)R1，其中所述烷基基團(tuán)任選地被一個或多個選自以下基團(tuán)所取代羥基、氰基、鹵素、R5、 C(＝O) R5、氨基、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、C1 C8 烷?；被1 C8 烷氧基、 C(＝O)NR6R7、 NH(C＝O) C1 C8 烷基和 SO2NR6R7；R1和R1a各自獨立地選自C1 C8 烷基、C2 C8 鏈烯基、C3 C8 環(huán)烷基和C2 C8 炔基，其各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代羥基、氰基、氨基、鹵素、R5、 C(＝O) R5、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、C1 C8 烷?；被?、C1 C8 烷氧基、 C(＝O)NR6R7、 NH(C＝O) C1 C8 烷基或 SO2NR6R7；R2是C6 C15 芳基或C4 C15 環(huán)烯基，其各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、R1、R5、C1 C8 烷硫基、氰基、COOH、CHO、硝基、 O C6 C15 芳基、鹵代C1 C8 烷基、 NR6R7、 C1 C8 烷基 NR6R7、 O C1 C8 烷基 NR6R7、 C1 C8 烷基 R5、任選被NR6R7取代的 O R1、 O R5、 C(＝O) R5、 C(＝O) NH2、 C(＝O)NR6R7、 C(＝O) O R1、 O C(＝O) R1、 SO2 NH2、 SO2 R1、 NH SO2 C1 C8 烷基、 C(＝O) NH R1、 C(＝O) NH R5、 SO2 C6 C15 芳基、 SO2 R5或 SO2NR6R7；R5是4 14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代氧代、氨基、鹵素、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、 R1、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷硫基、鹵代C1 C8 烷基、 C(＝O) NH2或 SO2 NH2；R6和R7獨立地是氫、 R1、C6 C15 芳基、 C1 C8 烷基 C6 C15 芳基、 R5或 C1 C8 烷基 R5；R8是H或R1；Rp、Rx和Ry獨立地是C1 C8 烷基、C2 C8 鏈烯基、C3 C8 環(huán)烷基或C2 C8 炔基，其各自任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代羥基、氰基、氨基或鹵素；Rz是C1 C8 烷基、C1 C8 烷基 C6 C15 芳基、C1 C8 烷基 Het，其中所述烷基和芳基基團(tuán)各自任選地被至少一個選自以下的取代基所取代氧代、氨基、鹵素、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、 R1、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷硫基、鹵代C1 C8 烷基、 C(＝O) NH2或 SO2 NH2，且Het是4 14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個、兩個或三個位置被以下基團(tuán)取代氧代、氨基、鹵素、C1 C8 烷基氨基、二(C1 C8 烷基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、 R1、C1 C8 烷氧基、C1 C8 烷硫基、鹵代C1 C8 烷基、 C(＝O) NH2或 SO2 NH2。FPA00001181809500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中T1是包含一個或兩個N-雜原子的5-7元雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個或兩個位置被R1、 C1-C4-烷氧基、C3-C5-環(huán)烷基、鹵素、羥基或硝基取代；T2是包含一個或兩個N-雜原子的5-7元雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個或兩個位置被R1、! 2、 R5> C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基或氰基取代；T3是-H ；-OH ；商素；任選被羥基、氨基或鹵素取代的C1-C8-烷基；或-ORz, R1是C1-C4-烷基；R2是C6-Cltl-芳基，其任選地在一個或兩個位置被鹵素、C00H、CHO、R1、O-R1、R5^-C1-C8-烷 基-R5、-C( = 0) -R^-SO2-NHy-SO2-R1,-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C ( = 0) -NH-R1,-C ( = 0) -NH-R5 取代，或者被任選地在一個位置被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷氧基取代； R5是4-14元雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個或兩個位置被C1-C8-烷基取代；且 Rz是C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-C6-Cltl-芳基、C1-C4-烷基-Het，其中Het是5-10元雜環(huán)環(huán) 系，包含一個或兩個N雜原子，其中所述烷基、芳基和Het基團(tuán)各自任選地被至少一個選自 以下的取代基取代氧代、氨基、鹵素、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羥基、 羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代 C1-C8-烷基、-C ( = 0) -NH2 或-SO2-NH2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中T1是包含一個或兩個N-雜原子的5-6元雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個位置被R1或C1-C4-烷 氧基取代；T2是5-6元N-雜環(huán)基團(tuán)，任選地在一個或兩個位置被R1、R2、R5、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷 氧基羰基或氰基取代；T3是-H ；-OH ；Cl ；任選地被羥基、氨基或鹵素取代的C1-C6-烷基；或-ORz ； R1是C1-C4-烷基；R2是苯基，其任選地在一個或兩個位置被以下基團(tuán)取代鹵素、C00H、CHO、R1、 O-R1、R5、-C1-C8-燒基-R5、-C( = 0) -R5, -SO2-NH2, -SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、_C(= 0)-NH-R1, -C( = 0)-NH-R5，或者被任選地在一個位置被二(C1-C8-烷基)氨基取代的 C1-C8-烷氧基取代；R5是任選地在一個或兩個位置被C1-C4-烷基取代的4-14元雜環(huán)基團(tuán)；且 Rz是C1-C3-烷基、C1-C3-烷基-C6-Cltl-芳基、C1-C3-烷基-Het，其中Het是6-9元雜環(huán) 環(huán)系，包含一個或兩個N-雜原子，其可以是稠合的并且其中所述烷基、芳基和Het基團(tuán)各自 任選地被至少一個選自以下的取代基取代氧代、氨基、鹵素W1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷 基)氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、鹵代C1-C8-烷基、-C (= 0) -NH2 或-SO2-NH2。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中T1是包含一個N雜原子的6元N-雜環(huán)基團(tuán)， 其任選地在一個位置被C1-C4-烷基取代。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中T2是包含一個N雜原子的6元N-雜環(huán)基團(tuán)，其任選地在一個位置被C1-C4-烷氧基或被C6-C15-芳基取代，其中所述芳基基團(tuán)任選地被鹵 素、C1-C4-烷氧基、R5、C1-C4-烷基-R5 或-c( = 0)-R5 取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中T2是未取代的吡啶基或者是被在一個位置被C1-C4-烷氧 基或R5取代的苯基所取代的吡啶基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中T3是H；Cl ；OH ；任選被0Η、ΝΗ2或鹵素取代的 C1-C6-烷基；或-0RZ，其中Rz是C1-C3-烷基、C1-C2-烷基苯基或C1-C2烷基-Het。
8.權(quán)利要求1的化合物，其獨立地選自以下化合物4-芐氧基-6- [5- (3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-吡啶-2-基-嘧啶， (4-異丙基-哌嗪-1-基)-{4- [5- (2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯 基}_甲酮，4-{5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基} -2-吡啶-2-基-嘧啶，3-[2-(6-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基氧基)-乙基]-IH-吲哚，3-{2- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-6-吡啶-3-基-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-IH-吲哚，(4- {5- [6-氯-2- (6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，(4- {5- [6-芐氧基-2- (6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4_異丙基-哌嗪-1-基)_甲酮，(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[6_甲氧基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮，(4- {5-[6-羥基-2- (6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-異 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，{4- [5- (6-氯-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基} - (4-異丙基-哌 嗪-1-基)_甲酮，{4-[5- (6-芐氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基} - (4-異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮，{4- [5- (6-異丙氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基} - (4-異丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮，4-叔丁基-6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2_吡 啶-2-基-嘧啶，二甲基-((R)-1-{4-[5- (2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-芐基}-吡咯 烷-3-基)_胺，二甲基-((R)-1-{3-[5- (2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-芐基}-吡咯 烷-3-基)_胺，(4- {5- [6-氯-2- (6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3- 二 甲基氨基-吡咯烷-1-基)_甲酮，(1- {4- [5- (6-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-芐基}-吡咯 烷-3-基)-二甲基-胺，4(4- {5- [6-芐氧基-2- (6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(3_ 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_甲酮，4-叔丁基-6- {5- [4- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基} -2- (6-甲 基-吡啶-2-基)_嘧啶，及其游離或鹽或溶劑化物形式。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其與其它藥物組合，所述其它藥物為抗炎藥物、支 氣管擴(kuò)張藥物、抗組胺藥物、解充血藥物或鎮(zhèn)咳藥物。
10.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用作藥物。
11.藥物組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-8中任一項的化合物和合適的可 藥用賦形劑。
12.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備治療由ALK-5受體或ALK-4受體所介導(dǎo)的 病癥的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述病癥選自肺動脈高壓、慢性腎臟疾病、急性腎臟疾 病、創(chuàng)傷愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、充血性心力衰竭、潰瘍、眼疾病、角膜創(chuàng)傷、糖 尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、腹膜和皮下粘連、腎纖維 化、肺纖維化和肝纖維化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精誘發(fā)的肝炎、血色素沉著病、原發(fā)性膽 汁性肝硬化、再狹窄、腹膜后纖維化、腸系膜纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕疙瘩、癌癥、骨功 能異常、炎性障礙、皮膚瘢痕形成和光老化。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述病癥是肺動脈高壓。
15.權(quán)利要求13的用途，其中所述病癥是肺纖維化或肝纖維化。
16.權(quán)利要求13的用途，其中所述病癥是骨質(zhì)疏松癥。
17.制備權(quán)利要求1中所述的式I化合物的方法，其包括(i) (A)將式II化合物 其中T1和T2如權(quán)利要求1所定義且X是鹵素，與式III化合物反應(yīng)， T3-L (III),其中T3如權(quán)利要求1所定義且L是離去基團(tuán)或者不存在；或者 ⑶將式IV化合物 其中T1和T3如權(quán)利要求1所定義且X是鹵素，與式V化合物反應(yīng) 其中T2如權(quán)利要求1所定義；和( )回收游離或鹽或溶劑化物形式的產(chǎn)物。
全文摘要
游離或鹽或溶劑化物形式的式(I)化合物，其中T1、T2和T3具有本說明書所指出的含義，其可用于治療炎性或阻塞性氣道、肺動脈高壓、肺纖維化、肝纖維化、肌肉疾病以及全身性骨骼障礙。還描述了包含此類化合物的藥物組合物以及用于制備此類化合物的方法。
文檔編號A61K31/506GK101910153SQ200980101839
公開日2010年12月8日 申請日期2009年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
發(fā)明者C·勒布朗, N·J·施蒂夫爾, P·亨特, R·A·普爾茲 申請人:諾瓦提斯公司