專利名稱：β-淀粉狀蛋白的調(diào)節(jié)劑的制作方法
淀粉狀蛋白的調(diào)節(jié)劑本發(fā)明涉及下式的化合物 R1是-C(O)O-低級烷基、氰基或雜芳基；雜芳基是5或6元雜芳基，其任選被R’取代；R’是鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷
氧基；R2是氫、低級烷氧基、低級烷基、鹵素或氰基；R3是-(CH2)n-C (0)0-低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、-O-Si (CH3)2-低級烷 基、-C (0) -N (低級烷基)2、-O-S (0) 2-低級烷基、c3_7-環(huán)烷基、S (0) 2-芳基、雜環(huán)基、-C (0)-雜 環(huán)基或是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基環(huán)任選被一個或多個R’取代；R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN ；X 是 S 或-N = C (R5)-；R5是氫、低級烷基或羥基；Y 是鍵、-0-、-CH2-, -CH2-CH2-、
或-N(R)-；R是氫、低級烷基、C (0) 0-低級烷基、C (0)-低級烷基、S (0) 2_低級烷基或芐基；η是 或 1或藥學(xué)活性酸加成鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式I化合物為β -淀粉狀蛋白的調(diào)節(jié)劑，因此，它們可以用于 治療或預(yù)防與腦內(nèi)淀粉狀蛋白沉積有關(guān)的疾病，特別是阿爾茨海默病和其他疾病，例 如腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳 擊手癡呆癥和唐氏綜合征。阿爾茨海默病(AD)為晚年生活中癡呆癥的最主要原因。從病理學(xué)上講，AD的特 征在于淀粉狀蛋白在腦內(nèi)細胞外斑塊和細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)中的沉積。淀粉狀蛋白斑塊主 要由淀粉樣肽(Αβ肽)組成，該肽通過一系列蛋白水解裂解步驟源自淀粉樣前體蛋白 (APP)。多種形式的APP已經(jīng)被鑒定，其中最廣泛存在的是695、751和770個氨基酸長度的 蛋白。它們都通過不同的剪接產(chǎn)生于單一基因。Αβ肽源自APP的相同域。Αβ肽通過兩種蛋白水解酶(稱為β-和Y-分泌酶)的順序作用產(chǎn)生于ΑΡΡ。 β -分泌酶首先在位于跨膜域(TM)外側(cè)的APP的細胞外域裂解，產(chǎn)生含有TM-和細胞質(zhì)域 (CTFii)的APP的C-末端片段。CTFii為Y-分泌酶的底物，該分泌酶能夠在TM中的多個 相鄰位置上裂解，產(chǎn)生Αβ肽和細胞質(zhì)片段。由Y-分泌酶介導(dǎo)的各種蛋白水解裂解產(chǎn)生 了不同鏈長的Aβ肽，例如Αβ38、Αβ40和Αβ42。因為后者具有形成能夠毒害神經(jīng)的聚 集體的強烈趨勢，所以其被認為是致病性更強的淀粉狀蛋白肽。
β-分泌酶為典型的天冬氨酸蛋白酶。Y-分泌酶具有蛋白水解活性，由多個蛋白 質(zhì)組成，其精確組成尚未完成明晰。然而，早老蛋白是該活性的必需成分，可能代表一組新 的非典型天冬氨酸蛋白酶，該酶能夠在其底物TM中裂解，其自身為多起源性膜蛋白。Y _分 泌酶的其它必需成分可能是呆蛋白和aphl和pen-2基因的產(chǎn)物。Y -分泌酶的經(jīng)證實的底 物為APP和Notch受體家族蛋白，然而，Y _分泌酶具有松散的底物特異性，可能裂解與APP 和Notch無關(guān)的其他膜蛋白。Y-分泌酶活性是產(chǎn)生Αβ肽所絕對必需的。這已經(jīng)通過遺傳學(xué)方法(即早老基 因的切除)和低分子量抑制性化合物得到證實。因為根據(jù)AD的淀粉狀蛋白假說，Αβ的產(chǎn) 生和沉積是疾病的最主要的原因，所以，認為Y-分泌酶的選擇性和強效抑制劑可以用于 預(yù)防和治療AD。一個可供選擇的治療模式是調(diào)節(jié)Y-分泌酶的活性，該活性導(dǎo)致了 A β 42產(chǎn)生的 選擇性降低。這將導(dǎo)致較短Αβ同種型的增加，例如Αβ38、Αβ37等，它們的聚集和斑塊形 成能力降低，從而減少了神經(jīng)毒性。對Y-分泌酶活性具有調(diào)節(jié)作用的化合物包括某些非 甾體抗炎藥(NSAIDs)以及相關(guān)類似物(Weggen等人Nature，414 (2001) 212-16)。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防與淀粉狀蛋白在腦內(nèi)沉積有關(guān)的疾 病，特別是阿爾茨海默病和其他疾病，例如腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變荷蘭 型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手癡呆癥和唐氏綜合征。許多文獻描述了對Y-分泌酶調(diào)節(jié)的現(xiàn)有技術(shù)，例如下列出版物Morihara 等人，J. Neurochem.，83 (2002) 1009-12Jantzen 等人，J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54Takahashi 等人，J. Biol. Chem.，278 (2003) 18644-70Beher 等人，J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26Lleo 等人，Natu re Med. 10 (2004) 1065-6Kukar 等人，Nature Med. 11(2005) 545-50Perretto 等人，J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20Clarke 等人，J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89Stock 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223Narlawar 等人，J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91采用下列用于式I化合物的定義本文中所使用的術(shù)語“低級烷基”代表含有1-7個碳原子的飽和的直鏈或支鏈基 團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的烷基為 具有1-4個碳原子的基團。本文中所使用的術(shù)語“低級烷氧基”代表其中烷基如上文所定義并且通過氧原子 連接的基團。本文中所使用的術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”代表如上文所定義的烷基，其中至 少一個氫原子被鹵素代替，例如 CF3、CHF2, CH2F, CH2CF3> CH2CH2CF3^ CH2CF2CF3 等。術(shù)語“鹵素”代表氯、碘、氟和溴。本文所用的術(shù)語“5元雜芳基”表示包含2或3個選自N、S或0的雜原子的雜芳 基，例如噁唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-5-基或[1，3，4]-噁二唑-2-基。優(yōu)選咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基或噁 唑-5-基。本文所用的術(shù)語“6元雜芳基”表示包含1-3個氮原子的雜芳基，例如吡啶基、嘧啶 基或噠嗪基。優(yōu)選吡啶-4-基、嘧啶-6-基或噠嗪-4-基。最優(yōu)選吡啶-4-基或嘧啶-6-基。術(shù)語“芳基”表示芳族單或雙環(huán)碳環(huán)系，例如苯基或萘基。術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機和有機酸形成的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、 磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。本發(fā)明的目標為式I化合物自身、式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療與 β-淀粉狀蛋白調(diào)節(jié)劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的生產(chǎn)、基于本發(fā)明化合物的藥 物和它們的生產(chǎn)以及式I化合物在控制或預(yù)防下列疾病中的用途阿爾茨海默病和其他疾 病，例如腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳 擊手癡呆癥和唐氏綜合征。本發(fā)明的另一個目標是所有形式的式I化合物的光學(xué)純對映體、外消旋體或非對 映異構(gòu)體混合物。優(yōu)選的式I化合物為下式的化合物或藥學(xué)活性酸加成鹽 其中het是5或6元雜芳基；R’是氫、鹵素、低級烷基、被取代鹵素的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低 級烷氧基；R2是氫、低級烷氧基、羥基、低級烷基、鹵素或氰基；R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN ；Y 是鍵、-0-、-CH2-, -CH2-CH2-、
或-N(R)-；R是氫、低級烷基、C(O)O-低級烷基、C(O)-低級烷基、S(O)2-低級烷基或芐基。來自式I-A的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中Y是-CH2-,例如下列化合物(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基_4，5，6，7-四氫-苯并 噻唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4，5，6， 7_四氫-苯并噻唑-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]--[4--(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6廠四氫_■苯并噻唑-2-_基]_胺
[3-甲氧基·-4-(4-甲基_咪唑--1-基)-苯基]--[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，
5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺[4- (2，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2，5_二甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4_苯基-4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5， 6,7-四氫-苯并噻唑-4-基}-乙腈2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-芐
腈[4- (2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (2，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (3，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5_氟-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5_三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基_4，5，6，7-四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺[3--氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(4-甲基-3-JΞ氟甲基--苯基)“-4，5,6,7--四氫-苯并噻唑-2-基]-胺
[4--(2-氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-_ 基]-[3-氟-4-(4-甲基_咪P坐-1-基)_苯基]-胺
[3--氟-4-(4-甲基-咪唑-1--基)_-苯基]-[4-(2-_甲氧基_-苯基)-4,5,6,7-四
氫-苯并噻唑-2-基]-胺 [4-(2，4_二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4_甲基-咪
11唑-1-基)_苯基]-胺2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-苯 酚[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)_苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并 噻唑-2-基)-胺[4- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)_3_甲氧基_苯基]_ (4_苯基-4，5，6，7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺(4-苯基-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基)-(4_吡啶_4_基-苯基)-胺[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[4- (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺或[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺。來自式I-A的其他優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中Y是-N(R)_，例如下列化合 物[5-芐基-7-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3_甲 氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或[5-芐基-7-(4-氯-3-氟苯基)_4，5，6，7_四氫-噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。還優(yōu)選下式的化合物或藥學(xué)活性酸加成鹽 其中het是5或6元雜芳基；R’是氫、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低 級烷氧基；R2是氫、低級烷氧基、羥基、低級烷基、鹵素或氰基；R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN ；
R5是氫、低級烷基或羥基；Y 是鍵、-0-、-CH2-、-CH2-CH2-、《>或-N(R)-；R是氫、低級烷基、C(O)O-低級烷基、C(O)-低級烷基、S(O)2-低級烷基或芐基。來自式I-B的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中Y是-CH2-,例如下列化合物[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑 啉-2-基)_胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑 啉-2-基)_胺[8-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8- (4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹 唑啉-2-基]-胺2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基_5，6，7， 8_四氫-喹唑啉-8-醇[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四 氫-喹唑啉-2-基)-胺或[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3，4，5_三氟-苯基)_5，6， 7,8-四氫-喹唑啉-2-基]-胺。來自式I-B的其他優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中Y是-N(R)_，例如下列化合 物2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8_ 二氫-5H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8-二 氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮(6-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基)_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(6-異丙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_#d ！]嘧啶_2_基)_[3_甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的方法例如通過下述方法制備本發(fā)明式I的化合物及其藥 學(xué)可接受的鹽，該方法包括a)使下式的化合物 與下式的化合物反應(yīng)，得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含義，或
b)使下式的化合物
與下式的化合物
反應(yīng)，得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含義，或
C)使下式的化合物 與下式的化合物 反應(yīng)，得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含義，或d)使下式的化合物 與下式的化合物 反應(yīng)，得到下式的化合物 其中取代基具有如上所述的含義，且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。詳細的描述可以在下面和實施例1-97中發(fā)現(xiàn)。可以以依次或共同合成途徑制備本發(fā)明式I的化合物。本發(fā)明化合物的合成如下 列反應(yīng)方案1-6所示。用于進行反應(yīng)和純化得到的產(chǎn)物所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的。除非有相反的指示，否則用于所述方法下列描述的取代基和指標具有本文給出的意義。更具體地說，可以通過如下給出的方法、通過實施例中給出的方法或通過類似方 法制備式I化合物。用于各反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。反應(yīng)順序 并不限于反應(yīng)方案中所示，不過，根據(jù)原料及其相應(yīng)反應(yīng)性的不同，反應(yīng)步驟順序可以自由 改變。原料是商購的或可以通過與如下給出的方法、實施例中所述的方法或本領(lǐng)域公知的 方法類似的方法制備?？梢匀缦铝蟹磻?yīng)方案所述相應(yīng)地由硫脲或胍制備苯胺，它們可以用作制備式I化 合物的原料反應(yīng)方案1
疏光氣氨解
R1H氣胺.R1是雜芳基，PG是N-保護基例如叔丁氧羰基(Boc)。在室溫或升溫(例如回流或在壓力下使用微波爐)、在中性或堿性條件下、在堿 (例如碳酸鉀等)的存在下，用5元雜芳族環(huán)(例如咪唑，優(yōu)選5-甲基咪唑)對在凈或在極 性溶劑(例如THF或DMSO等)中的取代的4-硝基-苯基鹵IX進行親核取代，得到硝基衍 生物X，在催化條件下(例如10%鈀/碳)用在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中的氫或在極 性溶劑(例如乙酸或四氫呋喃)中的金屬(例如鐵)或金屬鹽(例如氯化亞錫)還原，得 到苯胺衍生物IV?；蛘?，通過使適宜鹵化物IXOial是例如碘或溴)與適宜雜芳基R1H(例如 噻唑)在催化條件(例如鈀(0)催化)下、在加熱中(例如在微波爐中)、在極性溶劑(例 如甲醇)中和在堿(例如氟化鉀)的存在下的Heck反應(yīng)制備硝基衍生物X。還可以使鹵化 物IX與雜芳基在鈀(0)催化下、在堿的存在下通過Suzuki偶合(與雜芳基硼酸衍生物例 如1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1Η-吡唑)或Stille 偶合(與雜芳基錫化合物)。這些轉(zhuǎn)化還可以對其他帶有鹵化物而非雜芳基的中間體或終 產(chǎn)物進行。或者，可以由相應(yīng)的N-被保護的4-鹵代-苯胺XI和5元雜芳族環(huán)在催化條件 (例如鈀(0)或銅(II)催化)下在隨后的脫保護后制備苯胺IV?？梢酝ㄟ^用硫光氣衍生 物(例如1，1'-硫羰基二 _2 (IH)-吡啶)處理、然后進行氨解或用異硫氰酸酰酯(例如 異硫氰酸苯甲酰酯)處理、然后水解將苯胺IV轉(zhuǎn)化成硫脲II?？梢酝ㄟ^與氰胺在酸性條 件(例如鹽酸或硝酸)條件中、在質(zhì)子溶劑(如乙醇)中或通過用甲脒衍生物如3，5-二甲 基-吡唑-1-甲脒、2-甲基-異硫脲或磺基胍在含有或不含堿的極性或無極性介質(zhì)中處理 由苯胺IV制備胍VII。反應(yīng)方案2 alk是低級烷基?？梢酝ㄟ^轉(zhuǎn)化成?；ｋ荨⑷缓蟓h(huán)化得到噁二唑XIII由相應(yīng)酯類XII制備其他雜 環(huán)苯胺類如噁二唑衍生物XIII。用TosMIC(甲苯磺酰基甲基異氰胺)處理醛化的XVII，得 到噁唑XVIII。相應(yīng)地還原XIII、XVIII，得到苯胺類XIV和XIX，然后用異硫氰酸酯衍生物 轉(zhuǎn)化和水解或用氰胺轉(zhuǎn)化，相應(yīng)得到硫脲類XV和XX、胍類XVI和XXI。反應(yīng)方案3 可以通過在堿性條件(例如NaOtBu)和Pd(O)-催化下用芳基鹵直接芳基化或通 過在Pd(O)催化下用芳基鹵對β-酮酯XXVI或用高價碘芳基衍生物芳基化、然后脫羧由酮 XXII制備2-芳基酮類XXIII。還可以通過添加芳基鋰種類在路易斯酸催化下或通過添加 芳基鎂衍生物、然后將醇氧化成酮由環(huán)氧化物XXVII制備酮XXIII。任選對該酮進行烷基 化，得到XXIV?？梢酝ㄟ^用元素鹵素或鹵化物轉(zhuǎn)化劑(例如NXS等)鹵化由相應(yīng)酮類XXIV 制備α-鹵代-酮類XXV。可以通過與縮醛胺的DMF溶液(如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛或Bredereck試劑(叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷))反應(yīng)制備烯胺VIII1
反應(yīng)方案4 O

通過用碳酸二甲酯、Mander試劑或類似試劑直接羧化由酮XXII或通過 Knoevenagel縮合由二酯XXX制備β-酮基酯類XXVI?？梢匀绶磻?yīng)方案3所述，通過任選 對化合物烷基化將酯XXVI轉(zhuǎn)化成化合物XXVIII和α -鹵代-酮類XXIX和烯胺類XXXI。反應(yīng)方案5 使硫脲II與α-鹵代-酮類III在惰性溶劑(例如乙醇)中、在室溫或在升溫下、 在有或沒有堿(例如碳酸鉀或HUnig堿)的存在下縮合，得到氨基噻唑類I-A-I?；蛘?，還 可以通過在催化劑和配體(例如鈀(0)和膦配體或銅(II)和菲配體)存在下直接用苯胺 IV使適宜2-鹵代-噻唑V氨基化制備結(jié)構(gòu)I-A-I的化合物。反應(yīng)方案6 使胍VII與烯胺VIII在極性或非極性溶劑中、在室溫或在升溫下、在有或沒有堿 的存在下縮合，得到嘧啶I-B-1?；蛘?，可以通過使苯胺IV與適宜的2-鹵代-嘧啶VI在熱 或在Pd(O)-催化條件下偶合制備結(jié)構(gòu)I-B-I的化合物。根據(jù)下文給出的試驗研究所述化合物。Y ~分泌酶分析描沭細胞Y-分泌酶分析將過度表達人APP的人神經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤H4細胞以30，000個細胞/孔/200 μ 1的 濃度在含有10% FCS,0. 2mg/l潮霉素B的IMDM培養(yǎng)基的96孔板中涂板，在加入實驗化合 物之前，將其于37°C、5% CO2中培養(yǎng)2h。將實驗化合物溶于100% Me2SO,得到IOmM的儲備溶液。通常，將12 μ 1的這些溶 液在1000 μ 1的IMDM培養(yǎng)基(w/o FCS,)中進一步稀釋。隨后依次進行1 1的稀釋，由 此獲得10個點的劑量響應(yīng)曲線。將100μ 1的每一種稀釋液加至96孔板中的細胞中。該 分析采用適當?shù)闹徊捎萌苊胶蛥⒈然衔锏膶φ?。Me2SO的終濃度為0. 4%。于37°C、5% CO2中培養(yǎng)22小時后，將50 μ 1上清液轉(zhuǎn)移到圓底96孔聚丙烯板中， 用于測定Αβ42。向孔中加入50μ 1分析緩沖液(50mM Tris/Cl, pH7. 4,60mMNaCl, 0. 5% BSA，1%TWEEN20)，隨后加入100μ 1檢測抗體(釕化的(ruthenylated)A0 42-特異性抗體 BAP150. 0625 μ g/ml分析緩沖液溶液)。在加入分析板之前，將50 μ 1的捕獲抗體(生物素 化的6Ε10抗體，lyg/ml)和鏈霉親合素包被的磁珠(Dynal M-280,0. 125mg/ml)的預(yù)混合 物于室溫下預(yù)培養(yǎng)1小時。將分析板在振蕩器上于室溫下培養(yǎng)3小時，最后根據(jù)制造商說 明書(Bioveris)在 Bioveris M8Analyser 中讀數(shù)。根據(jù)制造商說明書，采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析，Promega)，通過化合 物處理的細胞的細胞生存能力實驗，監(jiān)測化合物的毒性。簡而言之，移除用于測定A β 42的 50 μ 1細胞培養(yǎng)上清液后，將20 μ 1的1XMTS/PES溶液加至細胞中，于37°C、5% CO2中培 養(yǎng)30分鐘。然后于490nm處測定光密度。采用XLfit 4.0軟件(IDBS)，通過非線性回歸擬合分析，計算抑制Αβ42分泌的
IC50 值。優(yōu)選化合物的IC5tl < 1.0(μΜ)。在下表中描述了 Aβ 42分泌酶抑制的數(shù)據(jù) 式I化合物以及式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式用 作藥物。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、 溶液、乳劑或混懸液形式。然而，也可以通過直腸施用，例如以栓劑的形式施用，也可以通過 胃腸外施用，例如以注射溶液的形式施用。式I化合物可以與用于藥物制劑生產(chǎn)的可藥用的惰性、無機或有機載體一起加 工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片 劑、錠劑、硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體為例如植物油、蠟類、脂肪類、半固體 和液體多元醇類等。然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下，通常不需要載體。 用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適當載體為例如水、多元醇類、甘油、植物油等。栓劑的適當載體為 例如天然或硬化油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等。另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其他有治療價值 的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目標之一， 還包括其生產(chǎn)方法，該方法包括將一或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽和一或 多種其他有治療價值的物質(zhì)(如果需要的話)與一或多種治療惰性載體一起加工制成蓋倫 施用制劑。本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可以用于控制或預(yù)防基于Y-分泌酶的抑制的 疾病，例如阿爾茨海默病。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變動，當然，在每一個具體的病例中，它必須根據(jù)個體的 需要而調(diào)節(jié)。在口服施用的情況下，成人劑量可以在每天約0. Olmg-約IOOOmg通式I化合 物或其藥用鹽的相應(yīng)量的范圍內(nèi)。日劑量可以以單劑量施用，或者分劑量施用，另外，如果 需要的話，也可以超過上限。
0184]片劑制劑(濕法制粒)0185]項目 成分mgZ片0186]5mg25mg IOOmg500mg0187]1. 式I化合物525 1005000188]2. 無水乳糖DTG125105 301500189]3. Sta-Rx 150066 6300190]4. 微晶纖維素3030 30 1500191]5. 硬脂酸鎂11 110192]總量167167 1678310193]制備方法0194]1.將項目1、2、3和4中所述的組分混合，用純化水制粒。0195]2.于50°C將顆粒干燥。0196]3.將顆粒通過適當?shù)姆鬯樵O(shè)備。0197]4.加入項目5中所述的組分并混合3分鐘；在適當?shù)膲浩瑱C上壓0198]膠囊制劑0199]項目 成分m/膠囊0200]5mg25mg IOOmg 500mg0201]1. 式I化合物525 100 5000202]2. 含水乳糖159123 148 -—0203]3. 玉米淀粉2535 40 700204]4. 滑石粉1015 10 250205]5. 硬脂酸鎂12 2 50206]總量200200 300 6000207]制備方法0208]1.將項目1、2和3中所述的組分在適當?shù)幕旌蠙C中混合30分鐘0209]2.加入項目4和5中所述的組分并混合3分鐘。0210]3.填充入適合的膠囊中。
實施例1(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) (3-甲氧基-4-噁唑基-苯基)-硫脲將3-甲氧基-4-(1，3-噁唑-5-基)-苯胺(200mg, 1. 05mmol)溶于四氫呋喃(9mL) 中。在室溫下、在氮氣氣氛中加入苯甲?；惲蚯杷狨?190mg，1. IOmrnol)。將該反應(yīng)體 系在室溫攪拌4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲醇(13. 5mL)。在10分鐘內(nèi)加入溶 于水(6.8mL)的碳酸鉀(436mg，3. 16mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下、在氮氣氣氛中攪拌過 夜。固體沉淀。減壓蒸發(fā)溶劑；過濾出固體，用水充分洗滌。高度真空干燥產(chǎn)物，得到標題 化合物(253mg，97% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) :248· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 88 (s, 1H)，8. 39 (s, 1H)，7. 90-7. 20 (br s，2H)，7. 62 (d, 1H)，7. 48 (br s，2H)，7. 08 (d, 1H), 3. 92(s，3H)。b) (3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4_苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(74. 8mg，0. 3m mol)和2_溴-6-苯 基-環(huán)己酮(75. 9mg，0. 3mmol，制備W09404487)在乙醇(4mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下、 在氮氣氣氛中加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠純化殘余物，使用二氯甲烷/ 甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(101mg，83% )，為黃白色泡沫。MS ISP(m/ e) :404· 5(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 29 (s，1H)，8. 31 (s，1H)， 7. 66 (s，1H)，7. 50 (d, 1H)，7. 46-7. 51 (m, 3H)，7. 09-7. 31 (m, 3H)，6. 83 (s, 1H)，4. 00 (m, 1H)， 3. 46 (s，3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 12 (m, 1H)，1. 70-1. 94 (m, 3H)。實施例2(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺 將 4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基硫脲(109. 6mg，0. 5mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán) 己酮(253. Img, 1. OOmmol)在乙醇(4mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下、在氮氣氣氛中加熱2 天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷、乙醚和庚烷處理殘余物。產(chǎn)物作為固體沉 淀，過濾出來，得到標題化合物(120mg，64% )，為淡棕色固體。MS ISP(m/e) 374. 3(100) [_)+]。1H 匪R(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 4(s，1H)，9. 38 (s，1H)，8. 29 (s，1H)， 8. 02 (d, 2H)，7. 56 (d, 2H)，7. 30 (t,2H)，7. 10-7. 19 (m, 5H)，4. 00 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 89 (m, 3H)。實施例34-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-苯甲酸甲酯 將1- (4-乙氧基羰基苯基)-2-硫脲(105mg，0. 5mmol)和2_溴-6-苯基-環(huán) 己酮(253. Img, 1. OOmmol)在乙醇(4mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下、在氮氣氣氛中加熱2 天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷。用乙醚和庚烷沉淀產(chǎn)物，為 油狀物，用二氯甲烷作為洗脫劑在硅膠上進行純化，得到標題化合物(120mg，63% )，為淡 黃色固體。1H 匪R(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 42 (s，1H)，7. 77 (d，2H)，7. 50 (d，2H)， 7. 28(t，2H)，7· 27 (t, 1H)，7. 12(d，2H)，4· 23(q，2H)，4· 06 (m, 1H)，2· 73 (m，2Η)，2· 12 (m, 1H)， 1. 70-1. 90 (m, 3H)，1. 27(t，3H)。實施例4[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)_4， 5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 4-甲基(2~甲基硝基-苯基)-IH-咪唑?qū)?-氯-5-硝基-甲苯(2.0g，12mmol)、4-甲基咪唑(1. 0g，12讓ol)和碳酸銫 (5. 7g,17. 5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流過夜。冷卻該反應(yīng)混合物，通過添加水猝 滅，用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶劑，通過硅膠柱色譜法法純化粗物質(zhì)，用乙酸乙酯作為洗 脫劑，得到標題化合物(1.27g，50%)，為淺棕色固體。MS ISP(m/e) :218. 3 (100) [ (M+H)+]。b) 3-甲基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺將4-甲基-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-IH-咪唑(1.26g,5. 8mmol)和氯化亞錫 脫水物(6. 81g，30. 2mmol)在乙酸乙酯(40mL)和乙醇(20mL)中的混合物在70°C攪拌1小 時。通過添加水使該反應(yīng)混合物猝滅，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有 機層，過濾，減壓濃縮，得到粗標題化合物(1.08g，99%)，為淺黃色樹膠狀物。MS ISP(m/e) 188. 4(100) [ (M+H)+]。c) 3-甲基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基1 -硫脲用芐基異硫氰酸酯(0. 98g，6. Ommo 1)處理3_甲基_4_ (4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基胺(1.07g，5.7mmOl)在四氫呋喃(40mL)中的溶液，在室溫攪拌1小時。減壓濃縮該反 應(yīng)混合物，通過添加2M碳酸鉀水溶液謹慎中和。在室溫攪拌1小時后，減壓除去甲醇；過濾出得到的晶體，干燥以得到粗標題化合物(1.06g，75%)，為淺棕色固體。MS ISP(m/e) 247. 1(100) [(M+H)+]。d)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(4-三氟甲氧基-苯基)_4， 5，6，7_四氫-苯并某]-胺將3-甲基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(30. 2mg, 0. 12mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(56.0mg，0. 22mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下、在氮 氣氣氛中加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷、然后用 二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(40mg，82% )，為黃白色泡沫。 MS ISP (m/e) :401· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. ll(s,lH), 7. 55 (s，1Η)，7. 39 (s, 1H)，7. 28-7. 45 (m, 4H)，7. 10-7. 20 (m, 2H)，7. 08 (d, 1H)，6. 96 (s, 1H)， 4. 03 (m, 1H)，2. 20 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，1. 98 (s,3H)，1. 79 (m, 2H)，1. 13 (m, 2H)。實施例5[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) 1-(2-氟硝基-苯基)~4~甲基-IH-咪唑?qū)?，4_二氟硝基苯(7. 97g，50mmol)、2-甲基咪唑(4. 51g,55mmol)和 N，N_ 二異丙 基乙胺(16. 16g,125mmol)溶于乙腈(SOmL)，將該反應(yīng)體系在氮氣氣氛中回流24小時。減 壓蒸發(fā)溶劑，使殘余物從乙酸乙酯和庚烷混合物中結(jié)晶，得到標題化合物(4.66g，42% )， 為淡黃色固體。MS ISP (m/e) :222· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm)= 8. 42 (d, 1Η)，8. 21 (d, 1Η)，8. 11 (s，1Η)，7. 95 (t, 1H)，7. 43 (s, 1H)，2. 19 (s, 3H)。b) 3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺將1-(2_氟-4-硝基-苯基)-4_甲基-IH-咪唑(4. 66g，21. Immo 1)溶于甲醇 (25mL)和四氫呋喃(IOOmL)混合物。將該溶液在氮氣氣氛中冷卻至0 °C。加入甲酸銨 (6. 64g，105mmol)和10%鈀/炭(0. 24g)，將該混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。通過硅藻 土過濾。用甲醇洗滌硅藻土，將濾液減壓蒸發(fā)至干。使殘余物分配在乙酸乙酯與10%碳酸 氫鈉水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物 (3. 89g，97% )，為黃色固體。1H 匪 R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 62 (s，1H)，7. 12 (t， 1H)，7· 01 (s，1H)，6. 41-6. 51 (m, 2H)，5. 64 (br s，2H)，2. 13 (s, 3H)。c)「3-氟-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基]-硫脲將3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(956mg，5mmol)溶于四氫呋喃(50mL)。 加入異氰酸苯甲酰酯(897mg，5.5mmol)，將該反應(yīng)體系在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑， 將殘余物混懸于甲醇(75mL)。將溶于水(38mL)的碳酸鉀(2073mg，15mmol)滴加到該混懸 液中。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜，得到溶液。減壓除去溶劑，將殘余物混懸于水中，過濾出來，用水和乙醚洗滌。將產(chǎn)物于四氫呋喃，減壓除去溶劑，減壓干燥殘余物，得到標題化合 物(1280mg，100% )，為黃白色固體。MS ISP (m/e) :251· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 98 (s，1H)，7· 84 (s，1H)，7· 82 (d, 1Η)，7· 52 (t，1Η)，7· 29 (d, 1H)， 7. 20 (s，IH), 2. 16(s，3H)。dl「3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 - (4~苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_ 苯基]-硫脲(125mg，0. 50mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(253mg，1. OOmmo 1)在乙醇(4mL)中的混懸液在室溫攪拌30分鐘， 然后在氮氣氣氛中加熱至回流兩天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠純化殘余物， 用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(200mg， 99%)，為白色固體。MS ISP (m/e) :405· 4 (100) [ (M+H)+]。屯 NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =10. 40 (s，1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 67 (d, 1H)，7. 38 (t, 1H)，7. 32 (t,2H)，7. 10-7. 21 (m, 4H)， 4. 04 (m, 1H)，2. 70 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，2. 11 (m, 1H)，1. 70-1. 89 (m, 3H)。實施例6 [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基_4，5，6，7-四氫-苯并 噻唑-2-基)-胺a) 1-(2-甲氧基硝基-苯基)~4~甲基-IH-咪唑?qū)?-氯-5-硝基茴香醚(187mg，lmmol)、4_甲基咪唑(335mg，4mmol)和氫氧化 鉀(99mg，1. 5mmol)在DMSO(0. 86mL)中的溶液在80°、在氮氣氣氛中攪拌5小時。冷卻至 室溫后，將該反應(yīng)體系傾入冰/水。沉淀形成，將該混懸液攪拌15分鐘。過濾出固體，用水 洗滌，溶于二氯甲烷，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體。用硅膠純化粗產(chǎn) 物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(106mg，45% )，為淡黃色 固體?；蛘撸部梢允勾治镔|(zhì)自乙醚中結(jié)晶得到產(chǎn)物。MS ISP (m/e) :234. 3 (100) [ (M+H)+]。 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 97 (d，1Η)，7. 96 (s，1Η)，7. 83 (s，1Η)，7. 42 (d，1Η)， 7. 00 (s，1H)，4. 00 (s，3H)，2. 31 (s，3H)。b) 3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺將溶于乙醇(IlOmL)的1_(2_甲氧基-4-硝基-苯基)_4_甲基-IH-咪唑(2520mg， 10. 8mmol)在氫氣氣氛中、在室溫下、在10%鈀/炭(252mg)的存在下攪拌3%小時。過 濾出催化劑后，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液的溶劑。用硅膠純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇 (19 lv/v)作為洗脫劑。將包含產(chǎn)物的級分混懸于乙醚，攪拌15分鐘，過濾，干燥，得到標 題化合物(1719mg，78% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) :204· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 48 (s, 1Η)，6· 91 (d, 1Η)，6· 88 (s，1Η)，6· 35 (s，1Η)，6· 17 (d，1Η)， 3. 68(s，3H)，2. ll(s，3H)。
c) 1-(4-異硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-IH-咪唑?qū)?-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(203mg，lmmol)和1，1'-硫 羰基二-2 (IH)-吡啶酮(263mg，l. lmmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液在室溫攪拌過夜，得 到橙色溶液。將該反應(yīng)體系減壓濃縮至其體積的1/4，直接用硅膠純化，用二氯甲烷/甲醇 (95 5v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(230mg，94%)，為黃色油狀物，在靜置時固化。MS ISP (m/e) :246· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 67 (s，1H)，7· 21 (d， 1H)，6. 91-6. 86 (m, 3H)，3. 86 (s, 3H)，2. 29 (s, 3H)。d)「3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 -硫脲將1- (4-異硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-IH-咪唑(227mg，0. 93mmol)溶 于四氫呋喃(2.3mL)。在0°C、在攪拌中使氨氣通過該溶液發(fā)泡5分鐘。固體沉淀。將該混 懸液在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物與乙醚一起攪拌30分鐘。過濾出固體，干 燥，得到標題化合物(170mg，70%)，為淡黃色固體。MS ISP(m/e) :263. 3 (100) [ (M+H)+]。1H 匪R(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 84 (s, 1H), 7. 90-7. 20 (br s，2Η)，7· 71 (s，1Η)，7· 46 (s， 1Η)，7. 28 (d, 1H)，7. 07 (s, 1H)，7. 03 (d, 1H)，3. 79 (s, 3H)，2. 15 (s, 3H)。e)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131. 2mg，0. 5mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(139. 2mg，0. 55mmol)在乙醇(5mL)中的混懸液在室溫攪拌過周 末。得到澄清黃色溶液，在氮氣氣氛中加熱至回流過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑， 通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化 合物(110mg，53% )，為白色固體。MSISP (m/e) :417· 5 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 19 (s，1Η)，7· 66 (s，1Η)，7· 57 (s, 1Η)，7· 27(t，2H)，7· 11-7. 18 (m, 4Η)，6. 95 (s，1Η) ,6. 71 (d, 1Η)，3. 98 (m, 1Η)，3. 34 (s, 3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 14 (m, 1H)，2. 10 (s, 3H)，1.70-1. 91 (m，3H)。實施例7[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(2_甲氧基-苯基)-4，5，6， 7_四氫-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)_環(huán)己酮將2-(2_甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 27mmol)溶于氯仿(lmL)。在室溫向 該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(45. 4mg,0. 28mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌3小 時，減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(49mg)，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。b)「3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基l-「4-(2-甲氧基-苯基)_4,5, 6,7-四氫-苯并_半-2-某1-胺
將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(43mg，0. 16mmol)和粗 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(49mg，0. 17mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣氛中加熱至回 流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0. 甲酸)的反相制備型HPLC 純化殘余物，得到標題化合物(15mg，21% )，為黃色樹膠狀物。MS ISP(m/e) 447. 3(100) [(M+H)+]。1H 匪 R (CDCll3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 59 (s，1H)，7. 29 (s，1H)，7. 07-7. 18 (m， 2H)，6. 82-6. 88 (m, 4H)，6. 65 (d, 1H)，4. 49 (m, 1H)，3. 84 (s,3H)，3. 57 (s,3H)，2. 89 (m, 2H)， 2. 28 (s，3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 91 (m, 3H)。實施例8[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3_甲氧基-苯基)_4_丙 基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺
a) 6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)丙基-環(huán)己酮將2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-環(huán)己酮(100mg，0.41mmOl)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(68. Img, 0. 43mmol)。將該反應(yīng)體系在5°C 攪拌172小時、在室溫攪拌1小時、在50°C攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物 (126mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(3-甲氧基-苯基)_4_丙 某-4，5，6，7-四氫-苯并__ -2-某1 -胺將[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(lOOmg，0. 38mmol)和粗 6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-環(huán)己酮(126mg，0. 39mmol)在乙醇(5mL)中的混懸液 在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0. 甲 酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(5mg，3%)，為黃色固體。MS ISP (m/ e) :489· 3(100) [(M+H)+]。1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 64 (s，1H)，7. 58 (d，1H)， 7. 12-7. 19 (m, 2H)，6. 68-6. 89 (m, 5H)，3. 76 (s,6H)，2. 67 (m, 2H)，2. 29 (s, 3H)，1. 05-2. 16 (m, 8H), 0. 89(t，3H)。實施例9[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4_甲基_3_三氟甲基-苯 基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 6-溴-2-(4-甲基三氟甲基-苯基)_環(huán)己酮將2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(50mg，0. 20mmol)溶于氯仿(ImL)。 在室溫向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(32. 7mg，0. 21mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫 攪拌172小時。減壓除去溶劑，得到標題化合物(70mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下
“■步 οb)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯 某)-4，5，6，7_四氫-苯并__ -2-某1-胺將[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(52mg,0. 20mmol)和粗 6-溴-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(70mg，0. 21mmol)在乙醇(2mL)中的混懸 液在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0. 1% 甲酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(17mg，15%)，為淡棕色油狀物。MS ISP (m/e) :499· 0(100) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 64 (s，1H)，7· 42 (s， 1H)，7. 33 (s，1H)，7. 20 (s, 2H)，7. 09 (d, 1H)，6. 82 (s, 1H)，6. 65 (d, 1H)，4. 04 (m, 1H)，3. 52 (s, 3H)，2. 77 (m, 2H)，2. 44 (s, 3H)，2. 29 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 78-2. 03 (m, 3H)。實施例10[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基]-4， 5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 6-溴-2-(4-三氟甲氧基苯基)-環(huán)己酮將2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(53mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫 向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 4mg,0. 22mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72 小時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(65mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(4-三氟甲氧基-苯基)_4， 5，6，7_四氫-苯并某]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(48mg，0. 18mmol)和粗 6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(65mg，0. 19mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在 氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(16mg，17%)，為淡棕色油狀物。MS ISP (m/e) :501· 0(100) [(M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7· 61 (s，1H)，7· 35 (s， 1H)，7. 08-7. 20 (m, 4H)，6. 82 (s, 1H)，6. 65 (d, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 56 (s,3H)，2. 75 (m, 2H)， 2. 28 (s，3H)，2. 25 (m, 1H)，1. 77-1. 98 (m, 3H)。實施例11 [3-氯-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺a) 1-(2-氯硝基-苯基)~4~甲基-IH-咪唑使用與實施例4a)所述類似的方式由3，4_ 二氯硝基苯和4_甲基咪唑制備標題化 合物。使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到標題化合物，為淺綠色固體，收率64%。 MS ISP (m/e) :238. 0/240. 2 (100/40) [ (M+H)+]。b) 3-氯-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺使用與實施例4b)所述類似的方式由1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-甲基-IH-咪 唑和氯化亞錫脫水物制備該化合物。得到粗化合物，為橙色固體，收率99%，將其不經(jīng)進一 步純化用于下一步。MS ISP (m/e) :208. 0/210. 1 (100/43) [ (M+H)+]。c) 3-氯-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基1 -硫脲使用與實施例4c)所述類似的方式由3-氯-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基胺 和芐基異硫氰酸酯制備該化合物。得到粗化合物，為淡黃色固體，收率79%，將其不經(jīng)進一 步純化用于下一步。MS ISP (m/e) 267. 1/269. 1 (100/38) [ (M+H)+]。dl「3-氯-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 - (4~苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將[3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(66. 7mg，0. 25mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(63. 3mg,0. 25mmol)在乙醇(4mL)中的混懸液在室溫攪拌30分 鐘，然后在氮氣氣氛中加熱2天至回流。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠純化殘余 物，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(50mg， 48%)，為淡棕色固體。MS ISP (m/e) :421· 0/422. 2 (100/38) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 38 (s，1Η)，8· 31 (s，1Η)，7· 82 (s，1Η)，7· 60 (s，1Η)，7· 46-7. 10 (m， 7Η)，6. 98 (s，1H)，4. 03 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，2. 11 (m, 1H)，1. 70-1. 90 (m, 3H)。實施例12 [4- (2，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7~四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a) 6-溴-2-(2，5-二氟-苯基)_ 環(huán)己酮 將2-(2，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 24mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(40. 7mg,0. 26mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72小 時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(73mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) [4- (2，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3_ 甲氧基 _4_ (4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(63mg，0. 24mmol)和 粗6-溴-2-(2，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮(73mg，0. 25mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在 氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1%甲 酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(53mg，49% )，為黃白色固體。MS ISP (m/e) :453· 3(100) [(M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7· 88 (s，1H)，7· 50 (s， 1H)，7. 09 (d, 1H)，6. 99 (m, 1H)，6. 80-6. 88 (m, 2H)，6. 75 (d, 1H)，6. 67 (m, 1H)，4. 35 (m, 1H)， 3. 59 (s，3H)，2. 76 (m, 2H)，2. 37 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 70-1. 98 (m, 3H)。實施例13 [4- (2，5- 二甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 6-溴-2-(2, 5-二甲基-苯基)_環(huán)己酮將2-(2，5_ 二甲基-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 25mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向 該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(42. 3mg,0. 27mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72 小、時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(81mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「4-(2,5_ 二甲基-苯基)-4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基1 -「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(72mg，0. 27mmol)和粗 6-溴-2-(2，5-二甲基-苯基)-環(huán)己酮(81mg，0. 29mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣 氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑和通過使用乙腈/水(0. 甲酸)的 反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(llmg，9%)，為黃白色固體。MS ISP (m/e) 實施例14[4- (2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 6-溴-2- (2~氯-苯基)_環(huán)己酮將2-(2_氯-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 25mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該溶液 中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(42. 3mg,0. 27mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72小時。 減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(81mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「4_(2_氯-苯基)-4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基1_「3_甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(69mg，0. 26mmol)和粗 6-溴-2-(2-氯-苯基)-環(huán)己酮(79mg，0. 28mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣氛 中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑和通過使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反 相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(55mg，46% )，為黃白色固體。1H NMR(⑶Cl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 77 (s, 1H)，7. 46 (s, 1H)，7. 35 (m, 1H)，7. 13 (m, 2H)，7. 08 (d, 1H)， 6. 96 (m, 1H) ,6. 85 (s，1H)，6· 68 (d, 1H)，4· 53 (m, 1H)，3. 54(s，3H)，2· 77 (m，2Η)，2· 33(s，3H)， 2. 24 (m, 1H)，1. 80-1. 99 (m, 3H)。實施例15[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 6-溴(4~氯三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮將2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 25mmol)溶于氯仿(ImL)。在 室溫向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(41.5mg，0. 27mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪 拌172小時。減壓除去溶劑，得到標題化合物(74mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) Γ4- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基1 -「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(65mg，0. 25mmol)和粗 6-溴-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(74mg，0. 26mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液 在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1% 甲酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(9mg，8%)，為黃白色固體。MS ISP (m/e) :449· 2(100) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 66 (s，1H)，7· 36 (s， 1H)，7. 09 (t,2H)，6. 83-6. 88 (m, 2H)，6. 79 (d, 1H)，6. 64 (d, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 58 (s,3H)， 2. 75 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，2. 22 (s, 3H)，2. 20-2. 35 (m, 1H)，1. 78-2. 05 (m, 3H)。實施例16[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 6-溴-2- (4~氯三氟甲基-苯基)_環(huán)己酮將2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(50mg，0. 18mmol)溶于氯仿(ImL)。在 室溫向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(30. 3mg，0. 19mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪 拌172小時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(53mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) Γ4- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基1 -「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(39mg，0. 15mmol)和粗 6-溴-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(53mg，0. 16mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液 在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1% 甲酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(22mg，29%)，為黃色樹膠狀物。 MS ISP (m/e) :518· 8/520. 9 (100/36) [ (M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7. 62 (s, 1Η)，7. 56 (s，1Η)，7. 41 (d, 2H)，7. 30 (s, 1H)，7. 10 (d, 1H)，6. 83-6. 89 (m, 2H)，6. 67 (d, 1H)， 4. 05 (m, 1H)，3. 55 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 29 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 78-2. 05 (m, 3H)。實施例17[4- (4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 6-溴(4~氯-苯基)_環(huán)己酮將2-(4-氯-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 24mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該溶液 中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(41. Omg,0. 26mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌IV2小時。 減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(74mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「4_(4_氯-苯基)-4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基1_「3_甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(50mg，0. 19mmol)和 粗6-溴-2-(4-氯-苯基)-環(huán)己酮(74mg，0.26mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣 氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二 氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(16mg，19% )，為棕色樹膠狀物。 1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 37 (s，1H)，7. 79 (s，1H)，7. 68 (d，1H)，7. 66 (s，2H)， 7. 50 (d, 1H)，7. 26 (d, 1H)，7. 17 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 80 (s, 3H)，2. 87 (m, 2H)， 2. 18 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 90 (m, 2H)。實施例18[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺 a)「4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲使用與實施例6d)所述方法類似的方式由4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺 (1000mg,5. 8mmol)和苯甲酰基異氰酸酯(989mg，6. lmmol)制備該化合物，得到標題化合 物，為淡棕色固體(1270mg,95 % ) MS ISP (m/e) :216· 1 (100) [ (M_NH3+H)+]，232. 7 (70) [(M+H)+]。b)l4~(4~甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4_苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將[4-(4-甲基-咪唑-1-基)_ 苯基]-硫脲(29. 2mg, 0. 13mmol)和 2_ 溴 _6_ 苯 基-環(huán)己酮(65. 5mg,0. 26mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在室溫攪拌30分鐘，然后在氮氣 氣氛中加熱2天至回流。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷、然 后用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(50mg，100% )，為無色油狀物。MS ISP(m/e) 387. 4(100) [(M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 10. 12(s, 1H)，7· 95 (s，1Η)，7· 52(d，2H)，7· 39(d，2H)，7· 29(m，3H)，7. 11-7. 20(m，3H)，4· 02 (m, 1Η)， 2. 71 (m, 2Η)，2. 13 (s, 3H)，2. 12 (m, 1H)，1. 70-1. 94 (m, 3H)。實施例19{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5， 6,7-四氫-苯并噻唑-4-基}-乙腈 a) Γ3-溴(4~氯-苯基)~2~氧代-環(huán)己基1 -乙腈將1-(4-氯-苯基)-2-氧代-環(huán)己基-乙腈(100mg，0. 40mmol)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(67. 7mg,0. 42mmol)。將該反應(yīng)體系在5°C 攪拌172小時、然后在室溫攪拌1小時、最終在50°C攪拌1小時。減壓除去溶劑，通過硅膠 柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到標題化合物(104mg，79% )，為無色油 狀物。匪R (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 44(d，2H)，7· 13(d，2H)，4· 62 (dd, 1H)，2· 99 (m, 1H)，
2.80 (s，2H)，2. 58 (m, 1H)，2. 14 (m, 1H)，1. 92 (m, 3H)。b) {4-(4-氯-苯基)-2-「3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4, 5，6，7-四氫-苯并噻卩半-4-某丨-乙腈將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(40. 2mg，0. 15mmol)和 [3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-環(huán)己基]-乙腈(50. Omg, 0. 15mmol)在乙醇(2mL)中的 混懸液在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純 化殘余物，用二氯甲烷/甲醇/濃NH40H水溶液(9 1 0. lv/v/v)作為洗脫劑，得到標 題化合物(74mg,99% )，為黃色樹膠狀物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 62 (s，1H)， 7. 56 (s，1H)，7. 37 (s, 1H)，7. 28 (d, 2H)，7. 16 (d, 2H)，6. 89 (d, 1H)，6. 86 (s, 1H)，3. 76 (s, 3H)，
3.19 (d, 1H)，3. 03 (d, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，2. 19 (m, 1H)，1. 89 (m, 2H)，1. 60 (m, 1H)。實施例205-[4-(4-氯-苯基)-4_氰基甲基_4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基氨 基]-2- (4-甲基-咪唑-1-基)-芐腈a) 2- (4~甲基-咪唑基)_5_硝基-芐腈將3-氰基-4-氟硝基苯(831mg，5mmol)、4_甲基咪唑(821mg，IOmmol)和碳酸鉀 (1382mg, lOmmol)在乙腈(IOmL)中的混懸液在室溫攪拌過周末。蒸發(fā)溶劑，使殘余物分配
在乙酸乙酯與IN NaOH水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用 硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。使粗產(chǎn)物從乙醇/水中結(jié)晶，得到標題化合物(650mg， 57%)，為黃白色固體。1H 匪 R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 8. 95 (s，1H)，8. 62 (d，1H)， 8. 16 (s，1H)，7. 93 (d, 1H)，7. 49 (s, 1H)，2. 21 (s，3H)。b) 5-氨基-2- (4-甲基-咪唑-1-基)-芐腈將溶于乙酸乙酯(IOmL)的2_(4-甲基-咪唑基)_5_硝基-芐腈(650mg，
2.84mmol)在氫氣氣氛中、在室溫、在10%鈀/炭(150mg)的存在下氫化5小時。過濾出催 化劑，用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發(fā)濾液的溶劑，干燥，得到標題化合物(450mg，80%)，為黃 色固體。MS ISP (m/e) 199. 1(100) [_)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 72 (s, 1H)，7. 23 (d, 1H)，7. 10 (s, 1H)，6. 96 (s, 1H)，6. 91 (d, 1H)，2. 15 (s, 3H)。c) Γ3-氰基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基1 -硫脲向5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-芐腈(450mg，2. 27mmol)在四氫呋喃(22mL) 中的溶液中加入苯甲?；惽杷狨?407mg，2. 5mmol)，將該反應(yīng)體系在室溫攪拌2小時。 減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物混懸于甲醇(22mL)。將碳酸鉀(941mg,6. 8mmol)的水(16. 5mL) 溶液滴加到該混懸液中。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜，得到溶液，減壓濃縮。將殘余物 混懸于水，過濾，用水和乙醚洗滌。將固體混懸于四氫呋喃幾次；減壓蒸發(fā)溶劑，真空干燥， 得到標題化合物(480mg，82% )，為淡黃色固體。MS ISP (m/e) :241· 1 (100) [ (M_NH3+H)+]， 258. 0 (85) [ (M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 10. 24 (br s, 1Η) ,8. 22 (s, 1Η), 7. 92 (s，1Η)，7. 87 (d, 1Η)，7. 57 (d, 1Η)，7. 28 (s, 1H)，2. 18 (s, 3H)。d)5-「4_(4-氯-苯基)-4_氰基甲基_4，5，6，7_四氫-苯并噻嗶_2_基氨 基1 -2- (4-甲基-咪嗶-1-基)-芐腈將[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(39. 4mg，0. 15mmol)和 [3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-環(huán)己基]-乙腈(50. Omg, 0. 15mmol)在乙醇(2mL)中的 混懸液在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純 化殘余物，用二氯甲烷/甲醇/濃NH40H水溶液(9 1 0. lv/v/v)作為洗脫劑，得到標 題化合物(34mg，46% ),為黃色樹膠狀物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 41 (s，1H)， 7. 95 (s，1H)，7. 89 (d, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 31 (t，2H)，7. 12 (d, 2H)，7. 00 (d, 1H)，3. 23 (d, 1H)，
3.02 (d, 1H)，2. 73 (m, 2H)，2. 31 (s，3H)，2. 17 (m, 1H)，1. 88 (m, 2H)，1. 60 (m, 1H)。實施例212- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7~四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-芐
腈 將[3-氰基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(64. 3mg，0. 25mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(63. 3mg,0. 25mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣氛中加熱至
35回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物混懸于二氯甲烷/乙醚。過濾出沉淀 的固體，用乙醚洗滌，減壓干燥，得到標題化合物(90mg，88% )，為淡棕色固體。MS ISP (m/ e) :412· 2(100) [(M+H)+]。1Hnmr(DmsO-D6JOOmHz) δ (ppm) = 10. 75 (s，1H)，9. 31 (s，1H)， 8. 16 (s，1H)，7. 78 (m, 2H)，7. 65 (d, 1H)，7. 30 (t, 2H)，7. 17 (m, 3H)，4. 08 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)， 2. 34 (s，3H)，2. 15m, 2H)，1. 76 (m, 2H)。實施例222-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-4-甲酸乙酯 ￡1)2-溴-6-(乙酯基)_環(huán)己酮將2-乙酯基-環(huán)己酮(5. Og, 29. 4mmol)溶于乙醚(30mL)。在室溫向該溶液中滴加 溴(4. 93g，30. 8mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌1小時，用水使反應(yīng)停止，分離各層。用硫 代硫酸鹽水溶液和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓除去溶劑，得到粗標題化合 物(7. 48g，100%)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) =4. 94 (t, 1H)，4. 20 (q, 1H)，2. 37 (dt, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 09 (m, 2H)，1. 74 (m, 2H)，1. 24 (t, 3H)。b) 2-Γ3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基氨基1-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-4-甲酸乙酯將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131mg，0. 50mmol)和 2-溴-6-(乙酯基)-環(huán)己酮(137mg，0. 55mmol)在乙醇(5mL)中的混懸液在室溫攪拌2天， 然后在氮氣氣氛中加熱至回流過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化 殘余物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(180mg，87%)，為白 色固體。MS ISP (m/e) :413· 3 (100) [ (M+H)+]。屯 NMR(DMSO-D6,300MHz) δ (ppm) = 10. 28 (s, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 64 (s, 1H)，7. 21 (d, 1H)，7. 11 (d, 1H)，7. 01 (s, 1H)，4. 10 (q, 2H)，3. 76 (s, 3H)，3. 66 (m, 1H)，2. 62 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 68-2. 09 (m, 4H)，1. 19 (t, 3H)。實施例23[5-芐基-7-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a)5-溴－1－芐基－3－(2－氯－苯基)－哌啶－4－酮氫溴酸鹽
將1-芐基-3-(2-氯-苯基)-哌啶-4-酮(lOOmg，0. 33mmol)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(66mg，0. 35mmol)。將該反應(yīng)體系在5°C 攪拌172小時、在室溫攪拌1小時、在50°C攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物 (163mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「5-芐基-7-(2-氯-苯基)-4,5,6,7_ 四氫-噻唑并「5,4-cl 吡 啶-2-基1-「3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(lOOmg，0. 38mmol)和 粗6-溴-2-(2-氯-苯基)-環(huán)己酮氫溴酸鹽(163mg，0. 36mmol)在乙醇(5mL)中的混懸 液在氮氣氣氛中加熱至回流2天。加入N，N-二異丙基乙胺(49mg，0.38mmol)，將該反應(yīng) 體系加熱至回流過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷/甲醇/濃NH40H水溶 液(9 1 0. lv/v/v)處理殘余物。過濾出沉淀，減壓濃縮濾液。通過使用乙腈/水 (0.1%甲酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(6mg，3%)，為黃色固體。 MS ISP (m/e) :541. 9/543. 9 (100/35) [ (M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7. 60 (s, 1H)，7. 37 (m, 2H)，7. 26 (m, 5H)，7. 09-7. 18 (m, 4H)，6. 82 (s, 1H)，6. 66 (d, 1H)，4. 70 (m, 1H)， 3. 74 (m, 3H)，3. 60 (s, 3H)，3. 19 (dd, 1H)，2. 81 (dd, 1H)，2. 28 (s, 2H)。實施例24[5-芐基-7-(4-氯-3-氟苯基)_4，5，6，7_四氫-噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 5-、遼芐某_3_ (4_氯,_3_氟龍某)-哌啶~4~酮氡i阜酸鹽將1-芐基-3- (4-氯-3-氟苯基)-哌啶-4-酮(lOOmg，0. 33mmol)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(53mg，0. 33mmol)。將該反應(yīng)體系在5°C 攪拌172小時、在室溫攪拌1小時、在50°C攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物 (147mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)「5-芐基-7-(4-氯-3-氟苯基)-4, 5,6,7-四氫-噻唑并「5,4-cl 吡 啶-2-基1-「3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(lOOmg，0. 38mmol)和 粗6-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-環(huán)己酮氫溴酸鹽(147mg，0. 31mmol)在乙醇(5mL)中的 混懸液在氮氣氣氛中加熱至回流2天。加入N，N-二異丙基乙胺(49mg，0.38mmol)，將該反 應(yīng)體系加熱至回流過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷/甲醇/濃NH40H水 溶液(9 1 0. lv/v/v)處理殘余物。過濾出沉淀，減壓濃縮濾液。通過使用乙腈/水 (0.1%甲酸)的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(12mg，6%)，為黃色固體。 MS ISP (m/e) :559. 8/561. 8 (100/45) [ (M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7. 70 (s,1H)，7. 29 (m, 7H)，7. 12 (s，1H)，7. 09 (s, 1H)，7. 03 (d, 1H)，6. 82 (s, 1H)，6. 72 (d, 1H)，4. 08 (m, 1H)，3. 73 (m, 3H)，3. 66 (s, 1H)，3. 58 (d, 1H)，3. 12 (dd, 1H)，2. 73 (dd, 1H)，2. 29 (s, 3H)。實施例25[4- (2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-溴-6- (2,4- 二氯-苯基)-環(huán)己酮將2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮(50mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 5mg,0. 22mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72小 時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(79mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) Γ4- (2,4-二氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(62mg，0. 24mmol)和粗 2-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮(79mg，0. 25mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣 氛中加熱至回流3天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑和通過使用乙腈/水(0.1%甲酸)的 反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(43mg，37%)，為黃白色固體。MS ISP(m/e) 485. 3/487. 3(100/73) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 00 (s，1H)，7. 47 (s， 1H)，7. 39 (s，1H)，7. 11 (m，2H)，6. 89 (m, 2H)，6. 75 (d, 1H)，4. 47 (m, 1H)，3. 60 (s,3H)，2. 76m, 2H)，2. 38 (s，3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 86 (m, 3H)。實施例26[4- (2，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7~四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-溴-6-(2, 5- 二氯-苯基)-環(huán)己酮將2-(2，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮(50mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 5mg,0. 22mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72小 時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(78mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) Γ4- (2, 5-二氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(61mg，0. 23mmol)[和粗 2-溴-6-(2，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮(78mg，0. 24mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣 氛中加熱至回流3天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0. 甲酸)的反 相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(55mg，49% )，為黃白色固體。MS ISP(m/e) 485. 3/487. 3(100/72) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 73 (s，1H)，7. 38 (s， 1H)，7· 28 (d, 1H)，7· 12(d，2H)，6· 93 (s，1Η)，6· 85 (s，1H)，6· 72 (d, 1H)，4· 48 (m, 1Η)，3· 62 (s， 3Η)，2. 76m, 2H)，2. 32 (s, 3H)，2. 23 (m, 1H)，1. 86 (m, 3H)。實施例27[4- (3，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 2-溴-6-(3, 5- 二氯-苯基)-環(huán)己酮將2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮(50mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 5mg,0. 22mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72小 時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(75mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) Γ4- (3, 5-二氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(58mg,0. 22mmol)和粗 2-溴-6-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮(75mg，0. 23mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣 氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1%甲酸)的 反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(30mg，28% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) 485. 3/487. 3(100/72) [(M+H)+]。1HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Ppm) = 7. 64 (s，1H)，7. 35 (s， 1H)，7. 20 (s，1H)，7. 11 (d, 1H)，7. 04 (s, 2H)，6. 84 (s, 1H)，6. 69 (d, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 63 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 83 (m, 3H)。實施例28[4- (3，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7~四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a) 2-溴-6-(3, 5- 二氟-苯基)-環(huán)己酮將2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮(50mg，0. 24mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫向該 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(39. 9mg,0. 25mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72小 時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(78mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b) Γ4- (3, 5-二氟-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(68mg，0. 26mmol)和粗 2-溴-6-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮(78mg，0. 27mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮氣氣 氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1%甲酸)的 反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(40mg，34% )，為黃色固體。1H NMR(⑶Cl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 70 (s, 1H)，7. 41 (s, 1H)，7. 10 (d, 1H)，6. 85 (s, 1H)，6. 67-6. 73 (m, 4H)，4. 03 (m, 1H)，3. 62 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 31 (s，3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 84 (m, 3H)。實施例29[4-(3，5_三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 2-溴(3, 5_三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮將2-(3，5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(51mg，0. 16mmol)溶于氯仿(ImL)。在室溫 向該溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(27. 6mg,0. 17mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌l72 小時。減壓除去溶劑，得到粗標題化合物(66mg)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。b)4-(3,5_三氟甲基-苯基)-4,5,6,7_四氫-苯并噻唑-2-基1 _「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺將[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(42mg，0. 16mmol)和粗 2-溴-6-(3，5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(66mg，0. 17mmol)在乙醇(2mL)中的混懸液在氮 氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過使用乙腈/水(0.1%甲酸) 的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(40mg，45%)，為黃色固體。MS ISP (m/e) 553. 3(100) [(M+H)+]。1Hnmr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 7. 73 (s，1H)，7. 61 (m，3H)，7. 25 (s，
1H)，7. 11 (d, 1H)，6. 83 (s, 1H)，6. 71 (d, 1H)，4. 18 (m, 1H)，3. 53 (s, 3H)，2. 81 (m, 2H)，2. 28 (s, 3H) ,2. 28 (m, 1H)，1. 85 (m, 3H)。實施例30[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基_4，5，6，7-四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺 a) 6-溴-2-甲基苯基-環(huán)己酮在_5°C通過快速滴加溴(0. 26mL, 5. Immo 1)的氯仿(6mL)溶液處理2-甲基-2-苯 基-環(huán)己酮(0. 94g，5. Ommol)在氯仿(12mL)中的溶液，以將反應(yīng)溫度維持在低于5°C。將該 溶液保持在0°C 2h，此時紅色消失。減壓濃縮該混合物，得到粗標題化合物(1. 35g，100%), 為棕色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :267. 3 [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 22-7. 42 (m, 3H)，7. 13 (d, 2H)，4. 70 (dd, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H)，1. 7-2. 4 (m, 4H)，1. 36 (s, 3H)。b)「3-甲氫基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4, 5,6, 7_四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-硫脲(0. 45g, 1. 72mmol)和6-溴-2-甲基_2_苯基-環(huán)己酮(0. 69g, 2. 6mmol)制備標題化合物，得到黃白色固體(0. 29g，39% )。MS ISP (m/e) :431. 4[ (M+H)+]。 mp 123-126°C。實施例31[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基_4，5，6，7_四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺
使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(90mg，0. 36mmol)和粗6-溴-2-甲基-2-苯基-環(huán)己酮(0. 29g，約1. Immol)制 備標題化合物。得到淡棕色固體(65mg，43% )。MS(ISP)419. 3[(M+H)+]。mp 160_164°C。實施例32[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4_ (4_甲基_3_三氟甲基-苯基)_4， 5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 2-(3-甲基三氟甲基-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例62b)所述方法類似的方式用Dess-Martin periodane氧化2_(4_甲 基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇(1.91g ；7. 4mmol)，得到標題化合物(1. 80g，95 % )，為淡 黃色油狀物。MS EI (m/e) :256·1[Μ+]。13)2-溴-6-(3_甲基-4-三氟甲基-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例30a)所述方法類似的方式溴化6_(3_甲基_4_三氟甲基-苯 基)_環(huán)己酮(128mg，0. 5mmol)，得到粗標題化合物(ISlmg)，為棕色油狀物，將其直接用于 下一步。MS ISP (m/e) :352· 1 [ (M+NH4)+]。c)「3-氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基l-「4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)_4, 5，6，7_四氫-苯并某1-胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和粗2-溴-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮 (181mg，約0. 5mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(70mg,80% )0 MS ISP(m/e) 487. 3 [ (M+H)+] ；mp 160_163°C。實施例33[4-(2_氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基]-[3_氟-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-溴-6- (2~氯-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例30a)所述方法類似的方式溴化2_(2_氯-苯基)_環(huán)己酮(104mg， 0.5mmol)，得到粗標題化合物(145mg)，為淡棕色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/ e) :304· 0[(Μ+ΝΗ4)+]。b) 4- (2-氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑-2-基1 -「3-氟-4- (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和 6-溴-2-(2-氯-苯基)-環(huán)己酮(145mg，約 0. 5mmol)制備 標題化合物。得到淡棕色固體(68mg，76%)。MS ISP (m/e) :439. 1 [ (M+H)+]。mp 204-2060C0實施例34[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]_[4_ (4_三氟甲氧基-苯基)_4，5，6， 7_四氫-苯并噻唑-2-基]-胺

a) 2-溴(4~三氟甲氧基-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例30a)所述方法類似的方式溴化2_(4_三氟甲氧基-苯基)_環(huán)己 酮(129mg，0. 5mmol)，得到粗標題化合物(170mg)，為棕色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :356[(M+NH4)+]。b)「3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4_(4_三氟甲氧基-苯基)_4,5， 6,7-四氫-苯并_半-2-某1-胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和粗6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(170mg，約 0. 5mmol)制備標題化合物。得到淡棕色固體(57mg,65%)0 MS ISP (m/e) :489. 0 [ (M+H)+]。 mp 148-151 °C。實施例35[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4，5，6，7_四 氫-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例30a)所述方法類似的方式溴化2_(2_甲氧基-苯基)_環(huán)己酮 (102mg，0.5mmOl)，得到粗標題化合物(153mg)，為棕色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) 283. 1[(M+H)+]。b)「3-氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基l-「4-(2-甲氧基-苯基)-4, 5,6, 7_四 氫-苯并噻唑-2-基1-胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和粗 2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)_ 環(huán)己酮(153mg，0. 50mmol) 制備標題化合物。得到淡黃色固體(14mg, 18 % ) ο MS ISP (m/e) :435. 4[ (M+H)+]。mp 227-230°C。實施例36[4- (2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-氟_4_ (4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺
a) 2-溴-6- (2,4- 二氯-苯基)-環(huán)己酮使用與實施例30a)所述方法類似的方式溴化2_(2，4_ 二氯-苯基)_環(huán)己酮 (250mg, 1. 03mmol)，得到粗標題化合物(350mg)，為棕色固體，將其直接用于下一步。b)「4-(2,4_ 二氯-苯基)-4,5,6,7_ 四氫-苯并噻唑-2-基 1_「3_ 氟 _4-(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(109mg，0. 44mmol)和粗2-溴-6-(2，4- 二氯-苯基)-環(huán)己酮(350mg，約 0. 5mmol)制備標題化合物。得到淡棕色固體(118mg,57% )。MS ISP (m/e) :473. 1 [ (M+H)+]。 mp 136-139°C。實施例37[3-甲氧基-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑 _2_ 基)-苯基]-(4_ 苯基 _4，5，6，7_ 四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺 a) 2-甲氧基_4_ (4_苯基-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-苯甲酸酰胼向 4- (4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(200mg，0. 50mmol)在乙 醇(4mL)中的混懸液中加入水合胼(0.6mL)，將該混合物在90°C攪拌7小時。過濾出形成 的白色沉淀，用乙醇洗滌，干燥，得到標題化合物(130mg，65%)，為白色固體，將其不經(jīng)進 一步純化用于下一步。mp297-299°C。MS ISP(m/e) :393· 5(100) (Μ-ΗΓ。b)3~ 甲氧基-4_(5-甲基-「1,3,41 噁二唑 基)-苯基 1 -(4_ 苯基_4, 5,6, 7_ 四 氫-苯并噻啤-2-某)-胺在室溫將乙酐(108 μ L)加入到2-甲氧基-4-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基氨基)_苯甲酸酰胼(130mg，0. 33mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。將該混 合物攪拌40小時，蒸發(fā)至干。將殘余物溶于10%w/w(3mL)五氧化磷的甲磺酸溶液(通過混 合5g五氧化磷和30mL甲磺酸、在90°C攪拌2h制備)，攪拌18小時。將該混合物傾入75ml 水，用32%氫氧化鈉水溶液中和至pH 5-6，過濾出沉淀。將固體溶于乙酸乙酯(30mL)，用 水洗滌4次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標題化合物(69mg，65% )，為 黃白色固體。匪R(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 74 (d，1H)，7. 61 (d，1H)，7. 31-7. 15 (m，5H)， 6. 82 (dd, 1H)，4. 03 (m, 1H)，3. 34 (m, 3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 50 (m, 3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 79 (m,
3H)。MS ISP (m/e) 419. 1(100) (M+H)+。實施例38[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑 啉-2-基)_胺 a)2-「l_ 二甲基氨基-甲-(Z)-亞基1_6_苯基-環(huán)己酮將2-苯基環(huán)己酮(871mg，5.0mmol)和叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷(90%， 1.5mL,7mmol)的混合物在110°C攪拌75min。減壓蒸發(fā)該反應(yīng)體系至干，得到粗標題化合 物(1. 16g，100% )，為紅色油狀物，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。MS ISP(m/e) 230. 2(100) [ (M+H)+]。b) N-Γ3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍硝酸鹽將3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基胺(500mg，2. 62mmol)、50%氰胺水溶 液(249mg，2· 96mmol)和65%硝酸水溶液(253Hig, 2. 62mmol)在乙醇(2. 6mL)中的混懸液 在氮氣氣氛中加熱至回流過夜。加入相同量的氰胺和硝酸，將該化合物加熱至回流過周末。 再加入相同初始量的氰胺和硝酸，將該反應(yīng)體系加熱至回流2天。在室溫靜置1天后，過濾 出沉淀的固體，用乙醇洗滌，得到標題化合物(280mg，36%)，為黃白色固體。MS ISP(m/e) 234. 1(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 82 (brs，1H)，7. 90 (s，1H)， 7. 67 (t, 1H)，7. 56 (s,4H)，7. 43 (d, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 21 (d, 1H)，2. 18 (s, 1H)。c)「3-氟-4-(4-甲基-咪唑基)-苯基]-(8_苯基-5,6,7,8-四氫-喹唑 啉-2-基)-胺向N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胍硝酸鹽(lOOmg，0. 34mmol)和 粗2-[l-二甲基氨基-甲-(ζ)-亞基]-6-苯基-環(huán)己酮(174mg，0. 76mmol)在乙醇(2mL) 中的混懸液中加入三乙胺(159mg，1. 58mmol)。將該混合物在氮氣氣氛中加熱至回流2天。 冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(19 Iv/ ν)作為洗脫劑，得到標題化合物(33mg, 24%),為黃色樹膠狀物。MS ISP (m/e) 400. 3 (100) [(Μ+Η)+] ο 1HNMR(DMSO-D6JOOMHz)J(Ppm) = 9. 78 (s, 1H), 8. 37 (s, 1H), 7. 74 (d, 1H), 7. 72 (s，1H)，7. 09-7. 33 (m, 8H)，4. 11 (t，1H)，2. 74 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 69-1. 95 (m, 3H)。實施例39[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑 啉-2-基)_胺 a) N-「3-甲氧基_4-(4_甲基-咪唑基)_苯基1 _胍二硝酸鹽在室溫向3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基胺(5. 08g(25. Ommol)在乙 醇(25mL)中的溶液中加入溶于水(3. 2mL)的氰胺(3. 15g(75mmol)，然后加入37%鹽酸水 溶液(4. 9g(50mmol)。將該溶液加熱3小時至回流。再加入在水(2. ImL)中的氰胺(2. Ig) 和37%鹽酸水溶液(2. 8mL)，將該化合物再加熱至回流2小時。在室溫加入65%硝酸水溶 液(3.5mL，50mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌30分鐘，過濾出形成的沉淀，用乙醇和乙 醚洗滌。在室溫減壓干燥固體，得到標題化合物(5.42g，58% )，為白色固體。MS ISP(m/ e) :246· 1 (100) [(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 17 (s，1H)，9. 34 (s， 1H)，8. 40 (br s，2H)，7. 67 (br s，4H)，7. 63 (d, 1H)，7. 21 (s，1H)，6. 99 (d, 1H)，3. 88 (s,3H)， 2. 35(s，3H)。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氫-喹 唑啉-2-基)-胺向N-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑基)_苯基]-胍二硝酸鹽(74. 3mg， 0. 20mmol)和粗 2_ [1- 二甲基氨基-甲 _ (Z)-亞基]-6-苯基-環(huán)己酮(137. 6mg, 0. 60mmol) 在乙醇(2mL)中的混懸液中加入三乙胺(40. 5mg，0.40mmol)。將該混合物在氮氣氣氛中加 熱至回流過夜。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/ 甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(44mg，53%)，為淡黃色固體。MS ISP(m/ e) :412· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 54 (s，1H)，8. 36 (s， 1H)，7· 70 (s，1Η)，7· 57 (s, 1Η)，7. 38(t，2H)，7· 20 (t, 1H)，7. 02-7. 14(m，4H)，6. 94(s，3H)， 4. 13 (t, 1H)，3. 37 (s, 3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 18 (m, 1H)，2. 11 (s，3H)，1. 65-1. 89 (m, 3H)。實施例402-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基_7，8_ 二氫_5H_吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
a) 3-「1- 二甲基氨基-甲-(Z)-亞基1-4-氧代_5_苯基-哌啶甲酸叔丁酯將l-boc-3-苯基-哌啶-4-酮(100mg，0. 35mmol)和叔丁氧基-雙(二甲基氨 基)甲烷(94mg，0.48mmol)的混合物在110°C攪拌2小時。將該反應(yīng)體系蒸發(fā)至干，用甲苯 處理兩次，減壓蒸發(fā)至干，得到標題化合物(215mg，188% )，為棕色油狀物，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。MS ISP (m/e) :331. 4 (79) [ (M+H)+]，275. 1 (100) [ (Μ-異丁烯+H)+]。b)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑基)-苯基氨基]苯基-7,8_ 二 氫-5H-吡啶并「4，3-dl嘧啶-6-甲酸叔丁酯向N-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑基)_苯基]-胍二硝酸鹽(107mg， 0. 29mmol)和粗3_[1_ 二甲基氨基-甲-(Z)-亞基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔 丁酯(214mg，0. 65mmol)在乙醇(3mL)中的混懸液中加入三乙胺(136mg，1. 35mmol)。將該 混合物在氮氣氣氛中加熱至回流2天。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純 化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(84mg，57%)，為 棕色樹膠狀物。MS ISN(m/e) :511· 7 (100) [ (Μ-ΗΓ]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm)= 9. 74 (s，1H)，8. 52 (s, 1H)，7. 74 (s, 1H)，7. 59 (s, 1H)，7. 09-7. 30 (m, 7H)，4. 82&4. 34 (2br m, 1H)，4. 18 (t, 1H)，3. 98&3. 68 (2br m, 3H)，3. 47 (s, 3H)，2. 12 (s, 3H)，1. 13 (br s，9H)。實施例41[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽 在0°C向2-[3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_8_苯基_7，8_ 二 氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(75mg，0. 15mmol)在二氯甲烷(1. 5mL)中的 溶液中加入2M氯化氫(0.73mL)的乙醚溶液。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā) 溶劑，得到標題化合物(70mg，100% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) :413. 4 (100) [ (M+H)+]。 1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 01 (m，2Η)，9· 23 (s，1Η)，8· 57 (s，1Η)，7· 71 (s， 1H)，7. 59 (s，1H)，7. 26-7. 38 (m, 6H)，7. 15 (d, 1H)，4. 56 (dd, 1H)，4. 37 (m, 2H)，3. 64 (m, 1H)， 3. 42 (m, 1H)，3. 38 (s, 3H)，2. 32 (s, 3H)。實施例421-{2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_8_苯基_7，8-二 氫-5H-吡啶并[4，3d]嘧啶-6-基}-乙酮 在室溫向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四 氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(65mg，0. 15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混懸液中加入N，N-二異丙基乙胺(28mg，0. 22mmol)，2分鐘后加入乙酰氯(12. 5mg，0. 16mmol)。 將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲 烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(20mg，30% )，為黃色樹膠狀物。MS ISP (m/e) :455· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8· 38 (s，1H)，7· 61 (s， 1H)，7. 56 (s，1H)，7. 20-7. 33 (m, 3H)，7. 05-7. 08 (m, 3H)，6. 81 (s，1H)，6. 79 (d, 1H)，5. 18 (d, 1H)，4. 46 (d, 1H)，4. 21 (t，1H)，3. 90 (m, 2H)，3. 46 (s, 3H)，2. 27 (s, 3H)，1. 71 (s，3H)。實施例43(6-甲磺?；?8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基)_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 在室溫向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四 氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(75mg，0. 17mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混 懸液中加入n，n-二異丙基乙胺(33mg,0. 25mmol)和甲磺酰氯(21. 3mg,0. 18mmol)。將該 反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲 醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(13mg，16% )，為黃色固體。MS ISP(m/e) 491. 0(100) [(M+H)+]。1Hnmr(Cdci3JOOmHz) δ (ppm) = 8. 33 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H), 7. 59 (s, 1Η)，7. 26-7. 35 (m, 3Η)，7. 17 (d, 2H)，7. 05 (d, 1H)，6. 82 (s, 1H)，6. 77 (d, 1H)，4. 56 (d, 1H)， 4. 46 (d, 1H)，4. 32 (t, 1H)，3. 97 (dd, 1H)，3. 43 (dd, 1H)，3. 38 (s,3H)，2. 80 (s,3H)，2. 30 (s, 3H)。實施例44(6-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基)_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 在室溫向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四 氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(75mg，0. 17mmol)在四氫呋喃(3. 3mL)中的混 懸液中加入N，N-二異丙基乙胺(43mg，0. 33mmol)。在室溫攪拌5分鐘后，加入乙醛(8. Img, 0. 18mmol)、乙酸(20mg，0. 33mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(106mg，0. 50mmol)。將該反應(yīng) 體系在室溫攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇
(95 5v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(45mg，61% )，為黃色樹膠狀物。MS ISN(m/e) 439. 6(100) [(M-H)I O1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 8. 24 (s，1Η)，7. 62 (s，1Η)，7. 54 (s， 1H)，7. 20-7. 34 (m, 5H)，7. 02 (d, 1H)，6. 79 (s, 1H)，6. 70 (d, 1H)，4. 24 (m, 1H)，3. 76 (d, 1H)， 3. 54 (d, 1H)，3. 33 (s, 3H)，3. 20 (dd, 1H)，2. 60 (m, 3H)，2. 67 (s, 3H)，1. 17 (t, 3H)。實施例45[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基_5，6，7，8-四 氫-喹唑啉-2-基)-胺a)6-「l_ 二甲基氨基-亞甲基1-2-甲基苯基環(huán)己酮將2-甲基-2-苯基環(huán)己酮(94mg，0. 5mmol)和叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲 烷(0. 16mL,0. 77mmol)的混合物在110°C攪拌1. 5h，此時將其冷卻，減壓蒸發(fā)。向殘余物中 加入甲苯(3mL)，再蒸發(fā)溶液，得到標題化合物(124mg)，為紅色油狀物，將其不經(jīng)進一步純 化使用。MS ISP (m/e) :244. 4 [ (M+H)+]。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基-5,6, 7,8_四 氫-喹唑啉-2-基)-胺將6-[1_ 二甲基氨基-亞甲基]-2-甲基-2-苯基環(huán)己酮(103mg，0. 42mmol)、 N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胍二硝酸鹽(157mg，0. 42mmol)和三乙 胺(0.29mL，2. lmmol)在乙醇(ImL)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱18h。冷卻該混合物，用 乙酸乙酯(30mL)稀釋，然后用飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)和鹽水(IOmL)洗滌。用硫酸鈉干 燥有機層，減壓蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(20 lv/v)作為 洗脫劑，得到標題化合物(34mg, 19% )0 MS ISP(m/e) :426. 1 [ (M+H)+]。mp 207-2090C0實施例46[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(3-甲氧基-苯基)_8_丙 基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基]-胺 a) 2- (3-甲氧基-苯基)_2_丙基-環(huán)己酮
在IOmin內(nèi)將2_(3_甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(2. 04g，10. Ommol)在N，N-二甲基 甲酰胺(IOmL)中的溶液加入到氫化鈉(0. 29g，12. Ommol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中 的混合物中，將溫度保持在低于30°C。將該反應(yīng)混合物在20-25°C攪拌2h。在20_25°C、在 IOmin內(nèi)加入1-碘-丙烷(1. 17mL，12. Ommol)的N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)溶液。將該混 合物攪拌18h，然后緩慢加入乙醇(2mL)。將該混合物攪拌0.5h，然后傾入冰-水。用二氯 甲烷萃取該混合物。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，通過硅膠柱色譜 法純化剩余的油狀物，用用庚烷/乙醚(4 l，v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(0.74g， 約 30% )，為淡黃色油狀物。MS ISP (m/e) :247. 3 [ (M+H)+]。b) 6-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 -2- (3-甲氧基-苯基)_2_丙基-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(3_甲氧基-苯基)_2_丙基-環(huán)己酮(lOlmg， 0. 41mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(124mg)，為紅 色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP(m/e) :302. 1 [ (M+H)+]。c)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8_(3_甲氧基-苯基)_8_丙 基-5,6,7,8-四氫-喹唑啉-2-基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由6- [1- 二甲基氨基-亞甲基]_2_ (3_甲氧基-苯 基)-2_丙基-環(huán)己酮(101mg，0. 33mmol)和N-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(124mg，0. 33mmol)制備標題化合物。得到白色固體(24mg，15%)。MS ISP (m/e) :484. 5[(M+H)+]。mp 166_168°C。實施例47[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(3-三氟甲基-苯基)_5，6， 7,8-四氫-喹唑啉-2-基]-胺 a)6-「l_ 二甲基氨基-亞甲基1-2-(3_三氟甲基-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(3_三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(106mg， 0. 44mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(132mg)，為紅 色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :298. 0 [ (M+H)+]。b)「3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8-(3_三氟甲基-苯基)_5, 6, 7,8-四氫-喹唑啉-2-基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由6-[l-二甲基氨基-亞甲基]-2_(3-三氟甲 基-苯基)-環(huán)己酮(132g，0. 44mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(163mg,0. 44mmol)制備標題化合物。得到黃白色固體(62mg,29% )0 MS ISP (m/e) :480. 1[(M+H)+]。mp 213_215°C。實施例48
[8-(2，4-二氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉 _2_ 基]-[3-甲氧基-4_(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a)6-「l_ 二甲基氨基-亞甲基1-2-(2,4_ 二氯-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(2，4_ 二氯-苯基)-環(huán)己酮(lOlmg， 0. 42mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(105mg)，為紅 色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :298. 3 [ (M+H)+]。b)「8-(2,4-二氯-苯基)-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉 基 1_「3_ 甲氧基 _4-(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用與實施例45b)類似的方法由6- [1- 二甲基氨基-亞甲基]_2_ (2，4_ 二氯-苯 基)_環(huán)己酮(105mg，0. 35mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(131mg,0. 35mmol)制備標題化合物。得到黃白色固體(19mg，ll%)。MS ISP(m/ e) :480. 1[(M+H)+]。mp 256_258°C。實施例49 [8-(3，4-一二氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉 _2_ 基]-[3_ 甲氧基 _4_(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a)6-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 ~2~(3,4- 二氯-苯基)-環(huán)己酮(U12a)使用與實施例45a)類似的方法使2_(3，4_ 二氯-苯基)-環(huán)己酮(lOlmg， 0. 42mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(119mg)，為紅 色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :298. 0 [ (M+H)+]。b)「8-(3,4-二氯-苯基)-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉 基 1_「3_ 甲氧基 _4-(4_ 甲 某-瞇啤-1-某)-苯某]-胺使用與實施例45b)類似的方法由6- [1- 二甲基氨基-亞甲基]_2_ (3，4_ 二氯-苯 基)_環(huán)己酮(119mg，0. 40mmol)和N_[3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(148mg,0. 40mmol)制備標題化合物。得到黃白色固體(92mg，48% )。MS ISP(m/e) :480. 0[(M+H)+]。mp 167_169°C。實施例50[8-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a)6-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 ~2~(4~氯-苯基)-環(huán)己酮(U15a)使用與實施例45a)類似的方法使2_(4_氯-苯基)-環(huán)己酮(104mg，0. 5mmol)與 叔丁氧基-雙_ ( 二甲基氨基)“甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(134mg)，為紅色油狀物，將其 直接用于下一步。MS ISP (m/e) :264. 0 [ (M+H)+]。b)「8- (4-氯~苯基)-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉基1 -「3_甲氧基土(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例45b)類似的方法，由6-[l-二甲基氨基-亞甲基]-2_(4-氯-苯 基)_環(huán)己酮(134mg，0. 50mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(186mg,0. 50mmol)制備標題化合物。得到黃白色固體(69mg,31% )0 MS ISP(m/ e) :446. 1[(M+H)+]。mp 210_212°C。實施例51[8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 (4_氟-苯基)-環(huán)己酮(U1 la)使用與實施例45a)類似的方法使2_(4_氟-苯基)-環(huán)己酮(102mg，0. 53mmol) 與叔丁氧基-雙_ ( 二甲基氨基)“甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(143mg)，為紅色油狀物，將 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :248. 1 [ (M+H)+]。b)「8- (4-氟~苯基)-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉-2-基1 -「3-甲氧基土(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由6-[1_ 二甲基氨基-亞甲基]-2-(4_氟-苯 基)_環(huán)己酮(143mg，0. 53mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(195mg,0. 53mmol)制備標題化合物。為黃白色固體(71mg,31% )0 MS ISP(m/e) 430. 5 [ (M+H)+]。mp 191-193 °C。實施例52{8-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6， 7，8-四氫-喹唑啉-8-基}-乙腈 a)「1-(4-氯苯基)-2-氧代-環(huán)己基1-乙腈將2-(4-氯苯基)_環(huán)己酮(100g，0.48mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0. 5L)中的溶 液緩慢加入到氫化鈉(13. 8g,0. 78mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0. 2L)中的混合物中，將溫 度保持在低于40°C。將該反應(yīng)混合物在20-25°C攪拌1. 5h，此時形成沉淀。用N，N- 二甲 基甲酰胺(0.2L)稀釋該混合物。然后在冷卻的同時、在0.5h內(nèi)緩慢加入氯乙腈(43. 0g， 0. 57mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0. 1L)中的溶液，將溫度保持在低于25°C。將該混合物攪 拌18h，然后緩慢加入乙醇(50mL)。將該混合物攪拌0. 5h，然后傾入冰-水。用二氯甲烷萃 取該混合物。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，通過硅膠柱色譜法純 化剩余的油狀物，用庚烷/乙醚(4 l，v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(40.8g，34%)， 為白色固體(來自乙醚/己烷)。mp. 86-870C。b) Γ1-(4-氯-苯基)-3-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 -2-氧代-環(huán)己基1 -乙腈使用與實施例45a)類似的方法使[1_(4_氯苯基)_2_氧代-環(huán)己基]-乙 腈(101mg，0.43mmOl)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物 (149mg)，為紅色油狀物，將其直接用于下一步。c) {8-(4-氯-苯基)-2-「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5, 6，7，8-四氫-喹卩半啉-8-某丨-乙腈使用與實施例45b)類似的方法由[1-(4_氯-苯基)-3-[1_ 二甲基氨基-亞 甲基]-2-氧代-環(huán)己基]-乙腈(118mg，0. 39mmol)和N-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(124mg，0.33mmOl)制備標題化合物。得到黃白色固體 (114mg,71% ) ο MS ISP (m/e) :485· 5 [ (M+H)+]。mp 156_158°C。實施例532-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_6_甲基-8-苯基_5，6，7， 8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇 將1-甲基-4-氧代-5-苯基-哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(89mg，0. 3mmol)、N_[3_甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胍二硝酸鹽(lllmg，0· 33mmol)和三乙胺(0. 2ImL, 1. 5mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在78°C加熱18h。冷卻該混合物，用乙酸乙酯(40mL) 稀釋，然后用飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)和鹽水(IOmL)洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸 發(fā)。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯/0-30%乙醇作為洗脫劑，得到標題化合物 (43mg，32% )，為棕色固體(來自乙酸乙酯/環(huán)己烷)。MS ISP (m/e) :443· 5 [ (M+H)+]。mp 152-155°C。實施例542-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-8-甲酸乙酯 a) 3-Γ1-- 二甲基氨基_亞甲基1 氧代-環(huán)己烷甲酸乙酯使用與實施例45a)類似的方法使2_氧代-環(huán)己烷甲酸乙酯(38mg，0. 22mmol)與 叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(49mg)，為黃色油狀物，將其 直接用于下一步。MS ISP(m/e) :226·1[_)+]。b)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氫-喹唑 啉-8-甲酸乙酯使用與實施例45b)類似的方法由3-[1-二甲基氨基-亞甲基]-2-氧代-環(huán)己 烷甲酸乙酯(49mg，0. 22mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸鹽(55mg，0. 15mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(8mg，10% )。MS ISP(m/e) 408. 4 [ (M+H)+]。mp 162_164°C。實施例556，6-亞乙二氧基-2-[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7， 8-四氫-喹唑啉-8-甲酸甲酯 a) 9-Γ1-二甲基氨基_亞甲基1 ~8~氧代,4~ 二氧雜-螺「4. 51癸烷_7_甲酸甲 塵使用與實施例45a)類似的方法使8_氧代_1，4_ 二氧雜-螺[4.5]癸烷_7_甲 酸甲酯(64mg，0. 3mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物 (80mg)，為紅色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :270. 3 [ (M+H)+]。b)66~亞乙二氧基-2-「3-甲氧基_4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉-8-甲酸甲酯使用與實施例45b)類似的方法由9-[l-二甲基氨基-亞甲基]-8-氧代-1，4_ 二 氧雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(80mg，0. 3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(83mg，0. 22mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(37mg， 27%)。MS ISP (m/e) :452· 1 [ (M+H)+]。mp 180_182°C。實施例56[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8_甲基-8-苯基_5，6，7，8-四氫-喹 唑啉-2-基)-胺 用與實施例48b)中所述類似的方式由6-[l-二甲基氨基-亞甲基]-2-甲 基-2-苯基環(huán)己酮(117mg，0. 48mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(130mg,0. 36mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(44mg,30% )0 MS ISP(m/ e) :414. 4[(M+H)+]。mp 157_158°C。實施例57[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8- (3_三氟甲基-苯基)_5，6，7，8_四 氫-喹唑啉-2-基]-胺
使用與實施例45b)類似的方法由粗6-[1- 二甲基氨基-亞甲基]-2-(3-三氟甲 基-苯基)-環(huán)己酮(172mg，0. 5mmol)和N_[3_氟-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(134mg，0. 37mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(106mg,61%)。MS ISP(m/ e) :468. 3[(M+H)+]。mp 207_209°C。實施例582-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑基)_苯基氨基]_7，8_ 二氫_5H_吡喃并[4， 3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯 a) 5-「1-二甲基氨基-亞甲基1-4-氧代-四氫-吡喃_3_甲酸甲酯使用與實施例45a)類似的方法使4_氧代-四氫-吡喃_3_甲酸甲酯(74mg， 0. 47mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(IOlmg)，為紅 色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :214. 4 [ (M+H)+]。b) 2-「3-甲氧基土(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-7,8- 二氫_5H_吡喃并 「4,3-dl嘧啶-8-甲酸甲酯使用與實施例45b)類似的方法由粗5-[1_ 二甲基氨基-亞甲基]-4-氧代-四 氫-吡喃-3-甲酸甲酯(97mg，0. 45mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(114mg,0. 31mmol)制備標題化合物。得到淡黃色油狀物(8mg,7% )0 MS ISP (m/e) :396. 4[(M+H)+]。實施例592-[3_氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑啉_8_甲
酸乙酯 使用與實施例45b)類似的方法由粗3-[1_ 二甲基氨基-亞甲基]-2-氧代-環(huán) 己烷甲酸乙酯(165mg，0. 5mmol)和N_[3_氟-4_(4_甲基-咪唑基)-苯基]-胍二硝 酸鹽(134mg,0. 37mmol)制備標題化合物。得到黃白色固體(27mg,18% )0 MS ISP(m/e) 396. 4 [ (M+H)+]。mp 142-145 °C。實施例60[3-氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(4-氟-苯基)-5，6，7，8_四氫-喹 唑啉-2-基]-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗6-[1_ 二甲基氨基-亞甲基]-2-(4_氟-苯 基)_環(huán)己酮(123mg，約0. 5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(134mg，0. 37mmol)制備標題化合物。得到淡紅色固體(128mg,83% )。MS ISP(m/ e) :418. 3[(M+H)+]。mp 201_203°C。實施例61[8- (3，5-雙-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基]-[3_氟_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 3)2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-6-「1-二甲基氨基-亞甲基1-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_ (3，5_雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(155， 0. 5mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(184mg)，為紅色 油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :366. 1 [ (M+H)+]。b)「8-(3,5_雙-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8_四氫-喹唑 啉-2-基1 - Γ3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 -胺使用與實施例45b)類似的方法由粗2-(3，5_雙-三氟甲基-苯基)-6-[l-二甲基 氨基-亞甲基]-環(huán)己酮(184mg，0. 5mmol)和N-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(134mg，0. 37mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(132mg，66% )。MS ISP (m/e) :536. 0[(M+H)+]。mp 200-202 °C。實施例62[9-(2, 5- 二氯-苯基)-6，7，8，9-四氫 _5H_ 環(huán)庚嘧啶 _2_ 基]_[3_ 甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2- (2,5- 二氯-苯基)-環(huán)庚醇在-75°C在15min內(nèi)將1.6N 丁基鋰-己烷溶液(12. 5mL，20mmol)加入到2-溴-1， 4_ 二氯-苯(4. 52g，20mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中。攪拌5min后，加入8-氧雜-雙 環(huán)[5. 1. 0]辛烷(2. 25g，20mmol)，然后在0. 5h內(nèi)將醚合三氟化硼(2. 51mL,20mmol)滴加到 該反應(yīng)混合物中。在_75°C持續(xù)攪拌0.5h。然后使溫度升至-30°C，加入飽和氯化銨水溶 液。攪拌5min后，用水稀釋該混合物。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶 劑，通過硅膠柱色譜法純化剩余的油狀物，用庚烷/0-20 %乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標題 化合物(3. 55g，68% )，為淡黃色油狀物。MS EI (m/e) :258. 1 [ (M)+]。b) 2~ (2,5- 二氯-苯基)_ 環(huán)庚酮向2-(2，5-二氯-苯基)_環(huán)庚醇(0. 6g,2. 32mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液 中加入 Dess-Martin perjodane(l. 22g，2. 78mmol)。將該混合物在 20°C攪拌 Ih0 加入 10% 碳酸氫鈉水溶液(IOmL)和10%硫代硫酸鈉水溶液(IOmL)的混合物，持續(xù)攪拌5min。分離 有機層，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，通過硅膠柱色譜法純化剩余油狀物，用庚烷/0-20% 乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標題化合物(0.58g，約100%)，為淡黃色油狀物。MS ISP (m/e) 257. 1 [ (M+H) +]。c) 2- (2，5- 二氯-苯基)「1_ 二甲基氨基_亞甲基1 _環(huán)庚酮使用與實施例45a)類似的方法使2_ (2，5_ 二氯-苯基)-環(huán)庚酮(157mg， O.eimmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(197mg)，為紅 色固體，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :312. 0 [ (M+H)+]。d)「9- (2，5- 二氯-苯基)-6，7，8，9-四氧 _5H_ 環(huán)環(huán)庚嘧啶 _2_ 基 1 -「3_ 甲氧 基-4-(4-甲基-咪嗶-1-基)-苯基]-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗乙基2-(2，5_ 二氯-苯基)-7-[l-二甲基氨 基-亞甲基]-環(huán)庚酮(197mg，約0. 61mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(169mg，0. 45mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(163mg，73% )。MS ISP (m/e) :494. 0[(M+H)+]。mp 218_220°C。實施例63 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7_ 二氫_5H_環(huán)庚嘧 啶-7—甲酸乙酯
a) 3-「1- 二甲某氡某_亞甲某1_2_氧,代-環(huán)戊,烷甲酸乙酯使用與實施例45a)類似的方法使2_氧代-環(huán)戊烷甲酸乙酯(48mg，0. 3mmol)與 叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(70mg)，為淡黃色油狀物，將 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :212. 1 [ (M+H)+]。b) 2-「3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基氨基1-6,7- 二氫_5H_環(huán)戊嘧 啶-7-甲酸乙酯使用與實施例45b)類似的方法由粗3-[1- 二甲基氨基-亞甲基]_2_氧代-環(huán)戊 烷甲酸乙酯(70mg，0. 3mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸鹽(83mg,0. 22mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(5mg,6% )0 MS ISP(m/e) 394. 3 [ (M+H)+]。mp 150_153°C。實施例64[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(3-甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基]-胺 a)5-(l,4_ 二氧雜-螺「4. 51 癸 基)_3_ 甲基-「1,2,41 噁二唑?qū)?，4_ 二氧雜-螺[4. 5]癸烷-6-甲酸(3. 72g，20mmol)、N，N- 二環(huán)己基碳二亞 胺(2. 06g,22mmol)和1-羥基-苯并三唑(3. 03g,22mmol)在四氫呋喃(40mL)中的混合 物在0°C攪拌3. 5h。向該混合物中加入N-羥基-乙脒(1. 48g，20mmol)，在20°C持續(xù)攪拌 ISh0將該反應(yīng)混合物冷卻至0°C，通過過濾除去不溶物。減壓蒸發(fā)濾液。將甲苯(250mL) 加入到剩余的油狀物中，將該混合物在回流狀態(tài)下加熱5h，用迪安-斯達克塌分水器除去 水。冷卻溶液，減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠(IOOg)柱色譜法純化殘余物，用庚烷/20-80%乙 酸乙酯作為洗脫劑，得到標題化合物(2.70g，60%)。得到淡黃色油狀物。MS ISP(m/e) 225. 1[_)+]。b)2~(3~ 甲基-「1,2,41 噁二唑 基)-環(huán)己酮將5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸 _6_ 基)_3_ 甲基-[1，2，4]噁二唑(0. 67g， 3.0mmol)、四氫呋喃(70mL)和3N鹽酸(35mL)的混合物在60°C攪拌13h。冷卻該混合物， 用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。使 剩余固體從庚烷中重結(jié)晶，得到標題化合物(0. llg，20% )，為黃白色固體。MS ISP(m/e) 181. 1 [ (M+H)+]。mp 74_76°C。c) 2-「1- 二甲基氨基-亞甲基1 -6- (3-甲基-「1, 2,41噁二唑基)-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(3-甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-環(huán)己酮 (90mg, 0. 5mmol)與叔丁氧基-雙-(二甲基氨基)-甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(123mg)， 為紅色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :236. 1 [ (M+H)+]。
d)「3-甲氧基-4-(4_ 甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8-(3_ 甲基-「1,2,41 噁二 唑-5-基)-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉-2-基1 -胺使用與實施例45b)類似的方法由粗2- [ 1- 二甲基氨基-亞甲基]-6- (3-甲 基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己酮(123mg，0. 5mmol)和N_[3_甲氧基_4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(185mg，0. 5mmol)制備標題化合物。得到淡黃色固體(96mg， 62%)。MS ISP (m/e) :418· 3 [ (M+H)+]。mp 212_214°C。實施例652-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7，8，9_四氫_5H_環(huán)庚 嘧啶-9-甲酸甲酯
a) 3-「1_ 二甲某氡某-亞甲某1-2-氧,代-環(huán)庚烷甲酸甲酯使用與實施例45a)類似的方法使2_氧代-環(huán)庚烷甲酸甲酯(51mg，0. 30mmol)與 叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(85mg)，為黃色油狀物，將其 直接用于下一步。MS ISP (m/e) :226. 3 [ (M+H)+]。b) 2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑基)-苯基氨基]-6, 7,8,9_四氫_5H_環(huán) 庚嘧啶-9-甲酸甲酯使用與實施例45b)類似的方法由粗3-[1- 二甲基氨基-亞甲基]_2_氧代-環(huán)庚 燒甲酸甲酯(85mg，0. 38mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸鹽(83mg,0. 22mmol)制備標題化合物。得到淡黃色油狀物(7mg,8% )0 MS ISP(m/e) 408. 5 [ (M+H) +]。實施例662- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基_4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-苯 酚
在室溫下、在氮氣氣氛中向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-(4-苯 基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-胺(200mg，0. 48mmol)在二氯乙烷(4. 8mL)中的混 懸液中加入三溴化硼(528uL，0. 53mmol)，將該反應(yīng)體系回流2小時。加入相同量的三溴化 硼，將該反應(yīng)體系回流2小時，再加入相同量的三溴化硼，將該反應(yīng)體系回流1小時，在室溫 攪拌3天。用氫氧化鈉水溶液將該反應(yīng)體系設(shè)定在pH 7，用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鈉
a)「4- (2~甲基-噁唑基)-苯基1 -硫脲向 4-(2-甲基-噁唑-5-基)苯基胺(470mg，2. 7mmol, CAS 89260-50-4)在四S 呋喃(6mL)中的溶液中滴加異硫氰酸苯甲酰酯(402uL，2.8mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪 拌3小時。減壓除去溶劑。將殘余物溶于甲醇(7mL)，加入碳酸鉀(1119mg，8. lmmol)的水 (3.6mL)溶液。固體沉淀，將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑。將殘余物溶于 甲醇(20mL)、四氫呋喃(IOmL)和IM氫氧化鈉水溶液(8. ImL)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌 過夜，用水稀釋，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，減壓除去溶劑。
干燥合并的有機層，過濾和減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水 (9:1: 0. lv/v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(70mg，36%)，為淺褐色固體。MS ISP (m/ e) :403· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 06 (s，2H)，7. 64 (s，1H)， 7. 25-7. 31 (m, 2H)，7. 17 (t，1H)，7. 00-7. 11 (m, 6H)，4. 04 (m, 1H)，2. 71 (m, 2H)，2. 19 (m, 1H)， 2. 13(s，3H)，1. 66-1. 85 (m, 3H)。實施例673- [2-乙氧基-4- (4-苯基-4，5，6，7~四氫-苯并噻唑_2_基氨基)_苯基]乙 基-5-甲基-3H-咪唑-1-鐺碘化物 將碳酸鉀(41. 5mg,0. 3mmol)加入到2_(4-甲基-咪唑基)_5_(4_苯基_4， 5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)-苯酚(60. 4mg，0. 15mmol)、碘乙烷(15uL，0. 18mmol) 在乙腈(1.5mL)中的溶液中。將該反應(yīng)體系回流過夜，減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余 物，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9 1 0. lv/v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(29mg， 45%)，為淺褐色固體。MS ISP (m/e) :459· 4 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10，39(s，1Η)，9. 31 (s，1Η)，7. 83(s，1Η)，7. 67(s，1Η)，7. 34(d，1Η)，7. 29(t， 2Η)，7. 14-7. 21 (m, 3Η)，6. 82 (d, 1H)，4. 18 (q, 2H)，3. 99 (m, 1H)，3. 59 (dq, 1H)，3. 50 (dq, 1H)，2. 64-2. 82 (m, 2H)，2. 34 (s,3H)，2. 17 (m, 1H)，1. 90 (m, 1H)，1. 76 (m, 2H)，1. 43 (t,3H)， 1. 14(t，3H)。實施例68[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺
將殘余物混懸于水，用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾， 減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫 劑，得到標題化合物(105mg，17% )，為淡棕色固體。MS ISP (m/e) :234· 2 (100) [ (M+H)+]。 1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9· 79 (s，1H)，7· 59 (d，1H)，7· 52 (d，2H)，7· 45 (s，1H)， 2. 47(s，3H)。b) Γ4-(2~甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(100mg，0.43mmol)和 2-溴 _6_ 苯 基-環(huán)己酮(114mg，0.45mmOl)在乙醇(5mL)中的溶液加熱至回流過夜。減壓除去溶劑，用 硅膠純化殘余物，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物 (73mg，44% )，為黃色樹膠狀物。MS ISP (m/e) :388· 2 (100% ) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 18 (s, 1Η)，7. 49 (m, 4Η)，7. 11-7. 29 (m, 6H)，4. 04 (m, 1H)，2. 70 (m, 2H)，2. 43 (s，3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 93 (m, 3H)。實施例69 [3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3，4，5_三氟-苯基)_5，6， 7,8-四氫-喹唑啉-2-基]-胺a) 2-(3,4, 5-三氟-苯基)_環(huán)己醇在_76°C、在氮氣氣氛中向1-溴-3，4，5-三氟苯(480mg，2. 2mmol)在乙醚(4. 5mL) 中的溶液中滴加丁基鋰(1.6M的己烷溶液，1.31mL，2. lmmol)，保持溫度低于-69°C。5分 鐘后，滴加環(huán)己烯氧化物(216uL，2. lmmol)，保持溫度低于73°C，然后滴加醚合三氟化硼 (268uL，1. Ommol)，保持溫度低于_66°C。將該反應(yīng)體系在_58°C攪拌30分鐘，然后在室溫攪 拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚將該反應(yīng)體系萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有 機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余物，用庚烷/乙酸乙酯(7 3v/ ν)作為洗脫劑，得到標題化合物(221mg，43% )，為黃白色固體。1H NMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) = 6. 83-6. 91 (m, 2H)，3. 57 (m, 1H)，2. 37 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，1. 75-1. 86 (m, 3H)， 1. 26-1. 56 (m, 5H)。b) 2- (3,4, 5-三氟-苯基)-環(huán)己酮在氮氣氣氛中向2-(3，4，5-三氟-苯基)-環(huán)己醇(215mg，0. 93mmol)溶于二氯甲 烷(15mL)的溶液中加入Dess-Martin試劑(475mg, 1. lmmol, 15重量％的二氯甲烷溶液)。 將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。加入相同量的Des-Martin試劑，將該反應(yīng)體系在室溫攪拌 過夜。將該反應(yīng)體系傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中。用10%硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌 有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。將殘余物與庚烷/乙酸乙酯(7 3v/v) 一起攪拌，過濾出固體，得到標題化合物(202mg，95% )，為黃色固體。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 10-7. 20 (m, 2H)，3. 84 (dd, 1H)，2. 28-2. 33 (m, 2H)，1. 65-2. 12 (m, 6H)。c)2-「l_ 二甲基氨基-甲-(Z)-亞基1-6-(3,4, 5-三氟-苯基)_環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(3，4，5_三氟-苯基)-環(huán)己酮(lOOmg， 0. 44mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(123mg)，為棕 色油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :284. 2 (100) [ (M+H)+]。d)「3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8-(3,4,5-三氟-苯基)_5, 6,7,8-四氫-喹唑啉-2-基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗2-[l-二甲基氨基-甲-(ζ)-亞基]_6-(3，4， 5_三氟-苯基)_環(huán)己酮(120mg，0. 42mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(131mg，0. 35mmol)制備標題化合物。得到黃色固體(64mg，64%)。 MS ISP (m/e) :466· 2 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 57 (s, 1H)，8· 36 (s，1H)，7· 60 (m，2Η)，7. 01-7. 18(m，4H)，6. 98 (s，1H)，4· 18 (m, 1H)，3. 55(s，3H)， 2. 73 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，1. 70-2. 20 (m, 4H)。實施例70(8-叔丁基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基)_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-叔丁基「1_ 二甲基氨基-甲-(E)-亞基環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_叔丁基環(huán)己酮(93mg，0. 60mmol)與叔丁氧 基-雙_ ( 二甲基氨基)“甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(105mg)，為黃色油狀物，將其直接用 于下一步。MS ISP (m/e) :210· 2 (100) [ (M+H)+]。b) (8-叔丁基-5,6,7,8-四氫-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗2-叔丁基-6-[l- 二甲基氨基-甲-(E)-亞 基]-環(huán)己酮(lOOmg，0. 48mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(lllmg,0. 30mmol)制備標題化合物。得到黃色固體(59mg,50% )0 MS ISP(m/ e) :392· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9· 43 (s，1Η)，8· 22 (s， 1Η)，7· 76 (s，1Η)，7· 64 (s，1H) ,7. 43 (d，1H)，7. 19 (d, 1H)，7· 02 (s, 1Η)，3· 78(s，3H)， 2. 51-2. 65 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 91 (m, 2H)，1. 73 (m, 1H)，1. 40 (m, 1H)，1. 03 (s,9H)。實施例71(8-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基)_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a)3-「l_ 二甲基氨基-甲-(E)-亞基1-二環(huán)己基酮使用與實施例45a)類似的方法使2_環(huán)己基環(huán)己酮(99mg，0. 55mmol)與叔丁氧 基-雙_ ( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(116mg)，為棕色固體，將其直接用于 下一步。MS ISP (m/e) :236· 2 (100) [ (M+H)+]。b) (8-環(huán)己基-5,6,7,8-四氫-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗3-[1- 二甲基氨基-甲- (E)-亞基]-二環(huán) 己基-2-酮(84mg，0. 36mmol)和N-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(lllmg，0. 30mmol)制備標題化合物。得到黃色晶體(61mg，49% )。MS ISP(m/ e) :418· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 57 (s, 1Η) ,8. 21 (s, 1Η)，7· 90 (s，1Η)，7· 65 (s, 1Η) ,7. 39 (d，1Η) ,7. 21 (d, 1Η)，7· 03 (s, 1H)，3. 82(s，3H)， 2. 51-2. 65 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 72-1. 94 (m, 3H)，1. 52-1. 70 (m, 5H)，1. 02-1. 35 (m, 7H)。實施例72[8-(3_氯-苯磺?；?-5，6，7，8_四氫-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2- (3-氯-苯磺?；?「1_ 二甲基氨基-甲_ (E)-亞基1 -環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(3_氯-苯磺酰基)-環(huán)己酮(98mg，0. 36mmol, 通過在室溫用2. 2eq MCPBA的二氯甲烷溶液氧化相應(yīng)硫化物(CAS 1044049-34-4)得到) 與叔丁氧基-雙_(二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(Illmg)，為棕色固體，將其 直接用于下一步。MS ISP (m/e) :328· 2/330. 2 (100/52) [ (M+H)+]。b)「8- (3-氯-苯磺?；?-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗2-(3_氯-苯磺?；?-6-[l-二甲基氨 基-甲-(E)-亞基]_環(huán)己酮(108mg，0. 33mmol)和N-[3-甲氧基_4_(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(lllmg，0. 30mmol)制備標題化合物。得到黃色固體(46mg， 30%)oMS ISP (m/e) :510· 3/512. 2 (100/39) [ (M+H)+]/H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm)=9. 59 (s，1H)，8. 39 (s, 1H)，7. 66-7. 70 (m, 3H)，7. 58 (d, 1H)，7. 47-7. 52 (m, 2H)，7. 02-7. 04 (m, 2H)，6. 96 (d, 1H)，4. 89 (m, 1H)，3. 68 (s, 3H)，2. 51-2. 65 (m, 2H)，2. 16 (s, 3H)，2. 00-2. 16 (m, 3H)，1. 76 (m, 1H)。實施例73{2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-8-基}-乙酸乙酯 a) {3-「l-二甲基氨基-甲_(E)-亞基1 氧代-環(huán)己基丨-乙酸乙酯使用與實施例45a)類似的方法使2_環(huán)己酮乙酸乙酯(100mg，0. 54mmol)與叔丁 氧基-雙_ ( 二甲基氨基)“甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(116mg)，為棕色油狀物，將其直接 用于下一步。MS ISP (m/e) 194. 2 (100) [ (M-EtOH+H)+]，240. 2 (90) [ (M+H)+]。b) {2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氫-喹唑 啉-8-基丨-乙酸乙酯使用與實施例45b)類似的方法由粗{3-[1_ 二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-氧 代_環(huán)己基} _乙酸乙酯(108mg，0. 33mmol)和N-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸鹽(lllmg，0. 30mmol)制備標題化合物。得到黃色晶體(83mg，66%)。 MS ISP (m/e) :422· 2 (100) [ (M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 9. 60 (s, 1Η), 8. 25 (s，1Η)，7· 88 (s，1Η)，7· 65 (s，1Η)，7· 27 (d，1Η)，7· 20 (d, 1Η)，7· 02 (s，1Η)，4· 06 (q, 2Η)，3. 79 (s，3Η)，3. 10 (m, 2Η)，2. 60-2. 70 (m, 3H)，2. 14 (s,3H)，2. 02 (m, 1H)，1. 86 (m, 1H)， 1. 65 (m, 2H)，1. 15(t，3H)。實施例74 [8_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-Γ1- 二甲基氨基-甲_(E)-亞基1 -環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己酮(118mg， 0. 50mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(85mg)，為棕色 油狀物，將其直接用于下一步。MS ISP (m/e) 284. 2 (100) [ (M+H)+]。b) Γ8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5,6, 7,8-四氫-喹唑啉-2-基1 -「3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用與實施例45b)類似的方法由粗2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-[1_ 二 甲基氨基-甲- (E)-亞基]-環(huán)己酮(80mg，0. 28mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(74mg，0.20mmol)制備標題化合物。得到橙色樹膠狀物 (27mg，29 % )。MS ISP (m/e) :466· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =9. 49 (s，1H)，8. 32 (s, 1H)，7. 72 (d, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 18 (d, 1H)，7. 02 (s, 1H)，4. 60 (m, 1H)，3. 78 (s,3H)，2. 60-2. 70 (m, 1H)，2. 14 (s, 3H)，1. 86 (m, 3H)，1. 72 (m, 1H)， 0. 85 (s，9H)，0. 20 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。實施例752-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_8_吡啶_3_基_5，6，7， 8_四氫-喹唑啉-8-醇 a)6-「l_ 二甲基氨基-甲-(E)-亞基1 羥基吡啶基-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_羥基_2_吡啶_3基-環(huán)己酮(394mg，2mmol) 與叔丁氧基-雙_ (二甲基氨基)“甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(582mg)，為棕色油狀物，將 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :247. 2 (100) [ (M+H)+]。b) 2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶基-5,6, 7, 8-四氫-喹唑啉-8-醇使用與實施例45b)類似的方法由粗6-[l-二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-羥 基-2-批啶-3-基-環(huán)己酮(59mg，0. 24mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(74mg，0.20mmol)制備標題化合物。得到黃色固體 (54mg，63 % )。MS ISP (m/e) :429· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =9. 63 (s，1H)，8. 51 (s，1H)，8. 42 (m, 2H)，7. 72 (s, 1H)，7. 68 (d, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 33 (dd, 1H) ,7. 04(s，2H)，6· 97 (s, 1H)，5. 95 (s, 1H)，5. 76 (s, 1H) ,3. 39(s，3H)，2· 75 (m, 3H), 2. 12 (s， 3H)，2. 02 (m, 3H)，1. 75 (m, 1H)。實施例76甲磺酸2-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)_苯基氨基]_5，6，7，8_四氫-喹 唑啉-8-基酯 a)2-「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑基a_苯基氨基1 _5,6, 7,8_四氫-喹唑 啉-8-醇將粗6- [ 1- 二甲基氨基-甲-(E)-亞基]-2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己酮 (1002mg，2. 7mmol)、N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 基)-苯基]-胍二硝酸鹽(948mg， 3. 3mmol)和三乙胺(546mg，5. 4mmol)在乙醇(13. 5mL)中的溶液在160°C、在微波爐中加熱 30分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)體系。使殘余物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯將水層萃 取兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到1340mg 粗中間體。在氮氣氣氛中將其溶于四氫呋喃(13.5mL)，加入IM TBAF的四氫呋喃溶液 (4. OmL)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜，減壓濃縮。使殘余物分配在水與乙酸乙酯之間。用 乙酸乙酯將水層萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。 用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(9 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(765mg， 81%)，為棕色泡沫。MS ISP (m/e) :352· 3 (100) [ (M+H)+]。屯 NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =9. 67 (s，1H)，8. 30 (s, 1H)，7. 98 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，5. 24 (d, 1H)，4. 44 (m, 1H)，3. 79 (s, 3H)，2. 55-2. 65 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 65-1. 95 (m, 4H)。b)甲磺酸2-「3_甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四 氫-喹唑啉-8-基酯在0°C、在氮氣氣氛中向2-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)_苯基氨基]_5， 6，7，8-四氫-喹唑啉-8-醇(105mg，0. 3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三乙胺 (35mg,0. 36mmol)和甲磺酰氯(39mg，0. 33mmol)。將該溶液在室溫攪拌過夜。用二氯甲烷稀 釋該反應(yīng)體系，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余物， 用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(69mg，54% )，為黃色泡沫。 MS ISP (m/e) 430. 3(100) [ (M+H)+]，334. 3 (25) [ (M-MesOH+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 74 (s, 1H)，8. 45 (s, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 48 (d, 1H)，7. 21 (d, 1H)，7. 04 (s，1H)，5. 57 (t, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 32 (s,3H)，3. 30 (m, 1H)，2. 51-2. 78 (m, 2H)， 2. 14 (s，3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 72 (m, 3H)。實施例77[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四 氫-喹唑啉-2-基)-胺 在0°C、在氮氣氣氛中向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨 基]-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-8-基酯(61mg，0. 14mmol)在四氫呋喃(1. 4mL)中的混懸液中 加入吡咯烷(20mg，0. 28mmol)和三乙胺(29mg，0. 28mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜， 加熱至回流2小時。加入幾滴二甲基甲酰胺，將該反應(yīng)體系在室溫攪拌2小時。減壓濃縮
該反應(yīng)體系，溶于水，用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，減壓除去溶 劑。用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(19 1 0.2v/v/v)作為洗脫劑，得 到標題化合物(24mg，42% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) :234. 3 (100)，334 (24)，405. 3 (69) [(Μ+Η)+] ο 1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 61 (s，1H)，8. 29 (s，1H)，7. 95 (s，1H)， 7. 64 (s，1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 02 (s, 1H)，3. 80 (s,3H)，2. 55-2. 80 (m, 4H)， 2. 14 (s，3H)，2. 04 (m, 2H)，1. 60-1. 80 (m, 6H)。實施例78[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲氧基-5，6，7，8_四氫-喹 唑啉-2-基)-胺甲酸酯向甲磺酸2-[3_甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四 氫-喹唑啉-8-基酯(86mg，0. 2mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入乙醇鈉(17mg， 0.3mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫、在氮氣氣氛中攪拌過夜，加熱至回流1小時。用水稀釋 該反應(yīng)體系，用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，減壓除去溶劑。通 過用含有甲酸和乙腈的水混合物的反相制備型HPLC純化殘余物，得到標題化合物(23mg， 28% )，為黃色樹膠狀物。MS ISP (m/e) :366· 2 (100) [ (Μ+Η)+]。1H 匪R(°C DCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 35 (s, 1Η)，8. 26 (s, 1Η)，7. 85 (d, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 16 (d, 1H)，7. 09 (d, 1H) ,6. 88 (s，1H) ,4. 19 (t，1H)，3. 88(s，3H)，3. 58(s，3H)，2· 55-2. 80 (m，2H)，2. 33(s，3H)， 2. 15 (m, 1H)，1. 72-2. 05 (m, 3H)。實施例79[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-哌啶-1-基-5，6，7，8-四 氫-喹唑啉-2-基)-胺 在0°C、在氮氣氣氛中向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨 基]-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-8-基酯(76mg，0. 18mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混懸 液中加入哌啶(30mg，0. 35mmol)和三乙胺(36mg，0. 35mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過 夜。加入哌啶(30mg，0. 35mmol)，將該反應(yīng)體系在室溫攪拌3小時。用水稀釋該反應(yīng)體系， 用乙醚萃取兩次。洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余 物，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(19 1 0.2v/v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(13mg， 18%)，為橙色固體。MS ISP (m/e) :334. 3 (27)，419. 3 (100) [ (Μ+Η)+]。1H 匪 R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 60 (s, 1H)，8. 26 (s, 1H)，7. 82 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 60 (d, 1H)， 7. 19 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，3. 80 (s,3H)，3. 63 (m, 1H)，3. 05 (m, 1H)，2. 55-2. 80 (m, 2H)， 2. 25 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 89 (m, 2H)，1. 38-1. 68 (m, 8H)。實施例80(6-異丙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3_#d ！]嘧啶_2_基)_[3_甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(75mg，0. 17mmol)在四氫呋喃(3. 3mL)中的溶液 中加入乙基二異丙基胺(57uL，0.33mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌45分鐘。加入丙酮 (14uL，0. 19mmol)、乙酸(19uL，0. 33mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(106mg，0. 5mmol)，將該 反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑。用硅膠純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇/濃氨 水(9 1 O.lv/v/v)作為洗脫劑，得到標題化合物(32mg，42%)，為淺褐色樹膠狀物。MS ISP (m/e) :455· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (°C DCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8· 24 (s，1Η)，7· 63 (s， 1Η)，7· 55 (s，1Η)，7· 21-7. 33 (m，5Η)，7. 12 (d，1Η)，6· 79 (s，1Η)，6· 69 (d, 1Η)，4· 20 (m, 1Η)， 3. 75 (dd, 2Η)，3. 34 (s, 3Η)，3. 19 (dd, 1H)，2· 98 (七重峰，1Η)，2. 69 (dd, 1H)，2. 27 (s, 3H)， 1. 12(d，3H)，1. 08(d，3H)。實施例81 [3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四 氫-喹唑啉-2-基)-胺a) 2-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 ~6~嗎啉基-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_嗎啉_4_基-環(huán)己酮(183mg，1. Ommo 1)與叔 丁氧基-雙-(二甲基氨基)-甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(260mg)，為黃色油狀物，將其直 接用于下一步。b)3~甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-嗎啉-4-基-5,6,7,8-四 氫-喹唑啉-2-基)-胺 使用與實施例45b)類似的方法由2-[1-二甲基氨基-亞甲基]-6-嗎啉_4_基-環(huán) 己酮(260mg，1. Ommol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽(223mg,0. 60mmol)制備標題化合物。得到白色固體(38mg, 15 % )。MS ISP(m/e) 421. 1(100) [(M+H)+]。mp 214_216°C。實施例822-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-8-醇 a) 2-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 ~6~羥基-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_羥基-環(huán)己酮(114mg，1. Ommol)與叔丁氧 基-雙_ ( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(188mg)，為黃色油狀物，將其直接用
于下一步。b)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氫-喹唑 啉-8-醇使用與實施例45b)類似的方法由2- [ 1 - 二甲基氨基-亞甲基]-6-羥基-環(huán) 己酮(188mg，Immol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸鹽 (223mg,0. 60mmol)制備標題化合物。得到白色固體(36mg, 17% ) MSISP(m/e) :352· 3(100) [(M+H)+]。實施例83(8-乙氧基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉_2_基)_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-「1_ 二甲基氨基-亞甲基1-6-乙氧基_環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_乙氧基-環(huán)己酮(142mg，1. Ommol)與叔丁氧 基-雙_ (二甲基氨基)“甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(232mg)，為黃色油狀物，將其直接用
于下一步。b) (8-乙氧基-5,6,7,8-四氫-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由2-[1_ 二甲基氨基-亞甲基]_6_乙氧基-環(huán) 己酮(232mg，1. Ommol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸 鹽(223mg,0. 60mmol)制備標題化合物。得到白色固體(50mg,22 % )。MS ISP(m/e) 380. 4(100) [(M+H)+]。實施例84[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基)_胺 a) 2-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 ~6~吡啶基-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_吡啶_2_基-環(huán)己酮(175mg，1. Ommo 1)與叔 丁氧基-雙-(二甲基氨基)-甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(226mg)，為黃色固體，將其直接 用于下一步。MS ISP (m/e) :231· 4 (100) [ (M+H)+]。b) (8-乙氧基-5,6,7,8-四氫-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用與實施例45b)類似的方法由乙基2-[l-二甲基氨基-亞甲基]-6-吡 啶-2-基-環(huán)己酮(226mg，1. Ommo 1)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸鹽(137mg，0. 37mmol)制備標題化合物。得到黃色固體(64mg,42% )。MS ISP(m/e) 413. 3(100) [(M+H)+]。mp 181_183°C。實施例85{2-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-8-基}-嗎啉-4-基-甲酮 a) 1,4- 二氧雜二螺「4. 5]葵烷_6_羰某氯向1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷_6_甲酸(2. 42g，13mmol)在甲醇(6mL)中的溶液 中加入5. 4N甲醇鈉的甲醇溶液(2. 41mL)。將該混合物在20°C攪拌20min，然后減壓蒸發(fā)溶 劑。將甲苯(20mL)加入到殘余物中，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的白色固體(2.5g)混懸于甲 苯(13mL)，在20°C、在IOmin內(nèi)將亞硫酰氯(ImL, 13. 8mmol)加入到攪拌溶液中。在40°C持 續(xù)攪拌lh，此時氣體停止放出，得到約IM的1，4-二氧雜-螺[4. 5]癸烷-6-羰基氯的甲苯 溶液。b) (1. 4- 二氧雜-螺「4. 51癸-6-基)-嗎啉基-甲酮在0°C將嗎啉(0. 22mL，2. 5mmol)加入到IM的1，4_ 二氧雜-螺[4. 5]癸烷_6_羰 基氯的甲苯溶液(lmL，lmm0l)中。將該混合物在20°C攪拌lh，然后用乙酸乙酯(40mL)稀 釋，依次用水(IOmL)、飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)、IN鹽酸和鹽水(IOmL)洗滌。用硫酸鈉干燥 有機層，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(59mg，23% )，為白色固體。MS ISP(m/e) 256. 3(100) [(M+H)+]。c)2~(嗎啉-4-羰基)_環(huán)己酮
a) 1,4- 二氧雜-螺「4. 51葵烷_6_甲酸二甲某酰胺在0°C向IM的1，4_ 二氧雜-螺[4. 5]癸烷-6-羰基氯的甲苯溶液(lmL，lmmol) 中加入7. 9M的二甲胺的水溶液(1. 27mL, IOmmol)。將該混合物在20°C攪拌lh，然后用乙 酸乙酯(40mL)稀釋，依次用水(IOmL)、飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)、IN鹽酸和鹽水(IOmL) 洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(69mg，32%)，為無水油狀物。MS ISP (m/e) :214· 3(100) [(M+H)+]。b) 2-氧代-環(huán)己烷甲酸二甲基酰胺使用與實施例85c)所述類似的方法水解1，4-二氧雜-螺[4. 5]癸烷_6_甲酸二 甲基酰胺(69mg，0. 32mmol)，得到標題化合物(31mg，57% )，為無水油狀物。MS ISP (m/e) 170. 3(100) [ (M+H)+]。c) 2-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 -6-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_氧代-環(huán)己烷甲酸二甲基酰胺(31mg， 0. 18mmol)與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(25mg)，為黃色 固體，將其直接用于下一步。MS ISP(m/e) :225· 1 (100) [ _)+]。d)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氫-喹唑向(1，4-二氧雜-螺[4. 5]癸-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮(59mg，0. 23mmol)在 60%乙醇水溶液(1. ImL)中的溶液中加入2滴濃硫酸(20uL)，將該化合物加熱至80°C 2h。 將該混合物冷卻至20°C，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)和鹽水 (IOmL)洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(17mg，35%)，為白色固體。 MS ISP (m/e) :211· 9 (100) [ (M+H)+]。d) 2-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 -6-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(嗎啉_4_羰基)_環(huán)己酮(17mg，0. 08mmol) 與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(16mg)，為黃色油狀物，將 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :267. 5 (100) [ (M+H)+]。e) {2-Γ3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氫-喹唑 啉-8-基丨-嗎啉-4-基-甲酮使用與實施例45b)類似的方法由2-[l-二甲基氨基-亞甲基]-6_(嗎啉-4-羰 基)_環(huán)己酮(16mg，0. 06mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸鹽(17mg,0. 045mmol)制備標題化合物。得到黃色固體(5mg,25% )0 MS ISP(m/e) 449. 4(100) [(M+H)+]。實施例862-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-8-甲酸二甲基酰胺
啉-8-甲酸二甲基酰胺使用與實施例45b)類似的方法由2-[l-二甲基氨基-亞甲基]-6_(嗎啉-4-羰 基)_環(huán)己酮(25mg，0. llmmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸鹽(31mg,0. 084mmol)制備標題化合物。得到白色固體(23mg,67% )0 MS ISP(m/e) 407. 4(100) [(M+H)+]。mp 150_152°C。實施例87{2-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-8-基)-吡咯烷-1-基-甲酮 a) (1，4- 二氧雜-螺「4. 51葵某)-吡咯烷某-甲酮在0°C將吡咯烷(0. 21mL，2. 5mmol)加入到IM的1，4-二氧雜-螺[4. 5]癸烷_6_羰 基氯的甲苯溶液(lmL，lmm0l)中。將該混合物在20°C攪拌lh，然后用乙酸乙酯(40mL)稀 釋，依次用水(IOmL)、飽和碳酸鈉水溶液(IOmL)、IN鹽酸和鹽水(IOmL)洗滌。用硫酸鈉干燥 有機層，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(97mg，41% )，為白色固體。MS ISP(m/e) 240. 3(100) [(M+H)+]。b) 2-(吡咯烷-1-羰基)_環(huán)己酮使用與實施例85c)所述類似的方法水解(1，4_二氧雜-螺[4. 5]癸_6_基)-吡咯 烷-1-基-甲酮(74mg，0. 31mmol)，得到標題化合物(56mg，93% )，為白色固體。MS ISP (m/ e) 196. 3(100) [ (M+H)+]。c) 2-Γ1- 二甲基氨基_亞甲基1 -6-(吡咯烷-1-羰基)-環(huán)己酮使用與實施例45a)類似的方法使2_(吡咯烷羰基)-環(huán)己酮(56mg，0. 29mmol) 與叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)_甲烷反應(yīng)，得到粗標題化合物(58mg)，為黃色油狀物，將 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :251. 3 (100) [ (M+H)+]。d) {2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氫-喹唑 啉-8-基丨-吡咯烷-1-基-甲酮使用與實施例45b)類似的方法由2- [1- 二甲基氨基-亞甲基]-6-(吡咯烷羰 基)_環(huán)己酮(58mg，0. 23mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸鹽(64mg，0. 17mmol)制備標題化合物。得到黃色固體(55mg，73% )。MS ISP(m/e) 433. 3(100) [(M+H)+]。mp 94_95°C。實施例88[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3_甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺
力W3)2-溴-6-(3_ 甲基-「1,2,41 噁二唑 基)-環(huán)己酮使用與實施例30a)所述方法類似的方式溴化2_ (3_甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-環(huán)己酮(90mg，0. 5mmol)，得到粗標題化合物(173mg)，為棕色油狀物，將其直接
用于下一步。b)3~甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基1-「4-(3_甲基-「1,2,41噁二 唑-5-基)-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑-2-基1 -胺使用與實施例lb)所述方法類似的方式由[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-硫脲(70mg，0. 27mmol)和粗 2-溴-6-(3-甲基-[1，2，4]噁 二 唑-5-基)-環(huán)己酮(173mg，約0. 5mmol)制備標題化合物。得到淡棕色泡沫(25mg,22% )0 MS ISP (m/e) :423· 1 (100) [ (M+H)+]。實施例89[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-(4_ 苯基 _4，5，6，7_ 四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺 在50°C將4-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)氨基)_苯甲酸(120mg， 0. 32mmol)和1，Γ -羰基二咪唑(60mg，0. 36mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液攪拌 50分鐘。加入乙酰氨基肟(24mg，0. 32mmol)，將該溶液在95°C攪拌5小時，然后在120°C攪 拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該溶液，用水洗滌四次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，減壓除去 溶劑。用硅膠純化殘余物，用含有3%甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標題化合物(19mg， 14%)，為淺褐色固體。mp 228-2310C ο MS ISP (m/e) :419· 1 (100) [ (M+H)+]。實施例902-甲氧基-4-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-芐腈 a) 2-甲氧基_4_ (4~苯基-4, 5,6, 7_四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-苯甲酰胺在501將4-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸(810mg， 2. Immo 1)和1，Γ -羰基二咪唑(463mg,2. 8mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液攪拌 30分鐘。將該溶液冷卻至0°C，緩慢加入25%氫氧化銨水溶液(1.6mL，21.3mm0l)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌45分鐘。將該反應(yīng)體系傾倒在水上，攪拌15分鐘，過濾出固體，用水 洗滌，干燥，得到標題化合物(661mg，82% )，為黃白色固體。mp 243-2460C0 MS ISP(m/e) 380. 4(100) [ (M+H)+]。b) 2-甲氧基-4- (4-苯基-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-芐腈將三氟乙酐(257uL，1. 83mmol)緩慢加入到冷卻的2_甲氧基_4-(4_苯基-4,5, 6,7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)_苯甲酰胺(625mg，1. 65mmol)在二噁烷(2mL)和吡啶 (292uL，3. 6mmol)中的混懸液中。將白色混懸液在冷卻下攪拌30分鐘，然后在50°C攪拌2 小時，在80°C攪拌3小時。再加入三氟乙酐(300uL)、吡啶(400uL)和二噁烷(5mL)，將該反 應(yīng)體系在80°C攪拌2小時，得到澄清棕色溶液。減壓除去溶劑，使殘余物分配在乙酸乙酯 與水之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶 劑。用硅膠純化殘余物，用含有4%甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標題化合物(236mg， 40%)，為淺褐色泡沫。MS ISP (m/e) :362· 3 (100) [ (M+H)+]。實施例91[3-甲氧基-4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)_苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺 a) (4-溴-3-甲氧基-苯基)-(4_苯基-4, 5,6, 7_四氫-苯并噻唑-2-基)-胺將(4-溴-3-甲氧基-苯基)_硫脲(1.20g，4. 59mmol)和2_溴_6_苯基-環(huán)己酮 (1.29g，5. lOmmol)在20ml乙醇中、在回流狀態(tài)下攪拌過夜。將棕色溶液蒸發(fā)至干；將棕色 殘余物溶于氯仿，用水洗滌三次，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。進行柱色譜(70g 二氧化 硅，二氯甲烷)，得到標題化合物(1. 18g，62% )，為淡棕色泡沫。MS ISP (m/e) 417. 1 (100) [(M+H)+]。1H 匪R (°C DCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 25 (m，7H)，6· 90 (s 寬峰，1H)，6· 50 (dd， 1H)，4. 04 (m 寬峰，1H)，3. 58 (s, 3H)，2. 75 (m 寬峰，2H)，2. 20 (m 寬峰，1H)，1. 77 (m 寬峰，3H)。b)「3-甲氧基-4-(1-甲基_1!1-吡唑-4-基)-苯基1-(4-苯基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺在微波小瓶中，用氮氣凈化(4-溴-3-甲氧基-苯基)-(4_苯基-4，5，6，7_四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺(120mg，0. 289mmol)、l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2_ 二 氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-IH-吡唑(185mg，0. 88mmol)、乙酸鈀(II) (6mg0. 027mmol)和氟化 鉀(51mg，0.867mmol)在6ml甲醇中的混合物。密封小瓶，在140°C、在微波爐中將該混 合物照射l/2h。過濾該反應(yīng)混合物，濃縮濾液，將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌三次， 干燥，真空蒸發(fā)。進行柱色譜(12g 二氧化硅、二氯甲烷+1.8%甲醇v/v)，得到標題化合 物(19mg，16% )，為淺棕色蠟狀物。MS ISP (m/e) :417· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(CDC13， 300MHz) δ (ppm) = 7. 79 (s, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 22 (m, 6H)，6. 97 (s 寬峰，1H)， 6. 65 (dd, 1H)，4. 05 (s 寬峰，1H)，3. 92 (s, 3H)，3. 68 (s, 3H)，2. 75 (m 寬峰，2H)，2. 20 (m 寬峰， 1H)，1. 88 (m 寬峰，3H)。
實施例92[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并 噻唑-2-基)-胺 a) 5- (2~甲氧基硝基-苯基)甲基-噻唑在微波小瓶中，向2-溴-5-硝基茴香醚(800mg，3. 38mmol)、乙酸鉀(503mg， 5. 07mmol)和四(三苯膦)_鈀(0) (197mg，0. 17mmol)在N，N—二甲基乙酰胺(12mL)中的 混合物中充氬氣，同時加入2-甲基噻唑(1. 71g，16. 9mmol)。密封試管，在160°C、在微波爐 中將該混合物照射2次、30分鐘。使紅棕色混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯 再萃取水層。用水將合并的有機相洗滌三次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。進 行柱色譜(70g 二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯7 3￥八)，得到標題化合物(360!^，42%)，為黃 色固體。MS ISP (m/e) :251· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 15(s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，7. 84 (s，1H)，7. 72 (d, 1H)，4. 05(s，3H)，2. 76(s，3H)。mp 114_117°C。b) 3-甲氧基-4- (2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺將5- (2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-噻唑(330mg，1. 32mmol)和無水氯化 亞錫(1. 28g，6. 59mmol)在乙醇(21mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下攪拌1小時。蒸發(fā)黃色 溶液，將殘余物溶于乙酸乙酯。用2N氫氧化鈉水溶液、鹽水將該溶液洗滌兩次，用硫酸鎂 干燥，蒸發(fā)至干，得到標題化合物(266mg，91% )，為橙色固體。MS ISP(m/e) 221. 2(100) [(M+H) +]。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ (ppm) =7. 81(s,lH), 7. 33 (d, 1H) ,6. 31 (m, 2H)，3. 87 (s, 3H)，3. 83(m，2H)，2. 69(s，3H)。mp 125_129°C。c)「3-甲氧基-4- (2-甲基-噻唑-5-基)-苯基1 -硫脲在攪拌下、在氣氛中向3-甲氧基-4-(2_甲基-噻唑-5-基)_苯基胺(lOOmg，
0.45mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中滴加異硫氰酸苯甲酰酯(67. 7ul，0. 48mmol)。將該 反應(yīng)體系在室溫攪拌3小時，減壓除去溶劑。將殘余物溶于甲醇(6mL)，加入碳酸鉀(188mg，
1.36mmol)的水(3mL)溶液。將得到的混懸液在室溫攪拌過夜。過濾出沉淀，用水和乙醚洗 滌，得到標題化合物，為淡黃色固體(113mg，89% )。MS ISP (m/e) 280. 1 (100% ) [ (M+H) +]。 1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 82 (s，1H，NH)，8. 02 (s，1H)，7. 62 (d，1H)，7. 40 (s， 1H)，7. 01 (s，1H)，3. 87 (s, 3H)，2. 64 (s, 3H)。d)「3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)_苯基1-(4_苯基-4,5,6,7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺將[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)_苯基]-硫脲(llOmg，0. 39mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(105mg，0.41mmOl)在乙醇(4ml)中的溶液加熱至回流過夜。冷 卻至室溫后過濾出沉淀的固體，干燥，得到標題化合物(160mg，94% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) :434· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 32 (br s，lH， NH)，8. 10 (s，1H)，7. 61 (s，1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 29 (t,2H)，7. 15-7. 21 (m, 3H)，6. 85 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H)，3. 48 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 68 (s, 3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 94 (m, 3H)。實施例93[4- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)_3_甲氧基_苯基]_ (4_苯基-4，5，6，7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺 a) 5- (2~甲氧基硝基-苯基)-2,4_ 二甲基-噻唑在微波小瓶中，向2-溴-5-硝基茴香醚(600mg，2. 53mmol)、乙酸鉀(377mg， 3. 80mmol)和四(三苯膦)_鈀(0) (148mg，0. 13mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中的混 合物中充氮氣，同時加入2-甲基噻唑(1. 47g，12. 7mmol))。密封試管，在170°C、在微波爐中 將該混合物照射30分鐘。使紅棕色混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯再萃取 水層。用水、鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑至干。進行柱色譜(40g 二氧 化硅，庚烷/乙酸乙酯7 3v/v)，得到標題化合物(415mg，62%)，為黃色固體。MS ISP(m/ e) :265· 1(100) [(M+H)+]。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 90 (dd，1H)，7. 81 (d，1H)， 7. 45(d，lH)，3. 95(s，3H)，2. 71(s，3H)，2. 35(s，3H)。mp 123_125°C。b) 4-(2,4- 二甲基-噻唑-5-基)_3_甲氧基-苯基胺將5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2，4- 二甲基-噻唑(415mg, 1. 6mmol)和無水 氯化亞錫(1.52g，7.9mm0l)在乙醇(25mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下攪拌3小時。蒸發(fā)黃 色溶液，將殘余物溶于乙酸乙酯。用IN氫氧化鈉水溶液洗滌該溶液，用水洗滌兩次，用鹽水 洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑至干。進行柱色譜(50g 二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯30-60% ν/ν)，得到標題化合物(276mg，75% )，為淡黃色固體。MS ISP (m/e) :235. 2 (100) [ (M+H)+]。 1Hnmr(Cdci3JOOmHz) δ (ppm) =7.04(山1!1)，6.31(111，2!1)，3.80(8寬峰，2!1)，3.78(8，3!1)，
2.66(s，3H)，2. 29(s，3H)。mp 112_115°C。c)「4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲在攪拌下、在氣氛中向4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基胺(lOOmg，
0.43mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中滴加異硫氰酸苯甲酰酯(63. 6ul，0. 45mmol)。將該 反應(yīng)體系在室溫攪拌3小時，減壓除去溶劑。將殘余物溶于甲醇(6mL)，加入碳酸鉀(177mg，
1.28mmol)的水(3mL)溶液。將得到的混懸液在室溫攪拌過夜。過濾出沉淀，用水和乙醚洗 滌，得到標題化合物，為淡黃色固體(90mg，72% )。MS ISP (m/e) :294. 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9.81(s，lH，NH)，7. 35 (s，1H)，7. 21 (d，1H)，7. 01 (s，1H)，
3.76 (s，3H)，2. 59 (s, 3H)，2. 20 (s, 3H)。d)「4-(2,4_ 二甲基-噻唑-5-基)-3_ 甲氧基-苯基]-(4_ 苯基 _4, 5,6, 7_ 四 氫-苯并噻唑-2-基)-胺將[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲(88mg，0.30mmol) 和2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(80mg，0. 32mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加熱至回流過夜。冷 卻至室溫后過濾出沉淀的固體，干燥，得到標題化合物(lOOmg，100% )，為黃色固體。MS
77ISP (m/e) :448· 2(100) [(M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 10. 27 (br s，lH， NH)，7. 59 (s，1H)，7. 28 (t,2H)，7. 12-7. 19 (m, 4H)，6. 85 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H)，3. 37 (s,3H)， 2. 74 (m, 2H)，2. 66 (s, 3H)，2. 20 (s, 2H)，2. 13 (m, 1H)，1. 70-1. 93 (m, 3H)。實施例94(4-苯基-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑_2_基)-(4_吡啶_4_基-苯基)-胺 a) (4~吡啶基-苯基)_硫脲向4-吡啶-4-基-苯基胺(142mg，0. 83mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中滴加 異硫氰酸苯甲酰酯(124UL，0.88mmOl)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌3小時。減壓除去溶劑。 將殘余物溶于甲醇(6mL)，加入碳酸鉀(346mg，2. 5mmol)的水(3mL)溶液。將得到的混懸液 在室溫攪拌過夜。過濾出沉淀，用水和乙醚洗滌，得到標題化合物，為淡黃色固體(291mg， 152 % )。MS ISP (m/e) :230· 2 (56) [ (M+H)+]，213. 0 (100) [ (M_NH3+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 86 (s, 1H, NH)，8. 61 (d, 2H)，7. 79 (d, 2H)，7. 69 (d, 1H)，7. 61 (d, 2H)。b) (4-苯基-4, 5,6, 7-四氫-苯并噻唑基)-(4~吡啶基-苯基)-胺將(4-吡啶-4-基-苯基)_硫脲(100mg，0. 44mmol)和2-溴-6-苯基-環(huán)己酮 (116mg,0. 46mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加熱至回流過夜。減壓除去溶劑，通過硅膠柱 色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫液，得到標題 化合物(34mg，20% )，為黃色固體。MS ISP (m/e) :384· 2 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 8. 61 (d, 2Η)，7. 59 (d, 2Η)，7. 46 (d, 1H)，7. 18-7. 33 (m, 5H)，7. 13 (d, 2H)，4. 08 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)，2. 18 (m, 1H)，1. 70-1. 98 (m, 3H)。實施例95[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) Γ4- (2~乙基-噁唑-5-基)-苯基1 -硫脲向 4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基胺(470mg，2. 5mmol, CAS 73286-36-9)在四 氫呋喃(20mL)中的溶液中加入異硫氰酸苯甲酰酯(449mg，2.8mmol)。將該反應(yīng)體系在室 溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，將殘余物混懸于甲醇(30mL)。將溶于水(15mL)的碳酸鉀 (1036mg，7.5mmOl)滴加到該混懸液中。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)得到的溶液， 將殘余物與水一起攪拌。過濾出沉淀，用水洗滌兩次，用乙醚洗滌兩次。將殘余物溶于四 氫呋喃并減壓除去溶劑，得到標題化合物，為淡黃色固體(270mg，44%)。MS ISP(m/e)248. 1(100) [(M+H)+]/H WR(DMS0_D6，300MHz) δ = 9. 80 (s，1Η，NH)，7. 61 (d，2Η)，7. 52 (d， 2H)，7. 46 (s，1H)，3. 80 (q, 2H)，1. 28 (t, 3H)。b) Γ4-(2~乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(124mg，0. 50mmol)和 2-溴 _6_ 苯 基-環(huán)己酮(139mg，0.55mmOl)在乙醇(5ml)中的溶液加熱至回流過夜。減壓蒸發(fā)溶劑， 通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作為洗脫 劑，得到標題化合物(170mg，85% )，為棕色固體。MS ISP (m/e) :402. 3 (100) [ (M+H)+]。 1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 18 (br s，1H，NH)，7. 49 (s，4H)，7. 26-7. 30 (m， 3H)，7. 19 (t, 1H)，7· 12 (d, 1Η)，4. 05 (m, 1Η)，2. 77 (q, 2H)，2. 75 (m, 2H)，2· 12 (m, 1H)， 1. 70-1. 88 (m, 3H)，1. 25(t，3H)。實施例96[4- (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) Γ4-(2,4_ 二甲基-噁唑-5-基)-苯基1 -硫脲向 4-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基胺(470mg,2. 5mmol, CAS100060-02-41) 在四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入異硫氰酸苯甲酰酯(449mg，2. 8mmol)。將該反應(yīng)體系在 室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，將殘余物混懸于甲醇(30mL)。將溶于水(15mL)的碳酸 鉀(1036mg，7.5mmOl)滴加到該混懸液中。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)得到的溶 液，將殘余物與水一起攪拌。過濾出沉淀，用水洗滌兩次，用乙醚洗滌兩次。將殘余物溶于 四氫呋喃并減壓除去溶劑，得到標題化合物，為黃白色固體(420mg，68% )。MS ISP (m/e) 248. 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 80 (s, 1H, NH)，7. 55 (d, 2H)， 7. 50 (d, 2H)，2. 41 (s, 3H)，2. 29 (s, 3H)。b)「4-(2,4_ 二甲基-噁唑-5-基)_苯基1-(4_苯基-4,5,6,7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺將[4-(2，4_二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(124mg，0.50mmol)和 2-溴-6-苯 基-環(huán)己酮(139mg，0. 55mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加熱至回流過夜。冷卻至室溫后 過濾出沉淀的固體，干燥，得到標題化合物(170mg，85% )，為淡棕色固體。MS ISP(m/e) 402. 2(100) [_)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 37 (br s, 1H, NH)，7. 53 (d, 2H)，7. 42 (d, 2H)，7. 30 (t, 2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d, 1H)，4. 05 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 39 (s, 3H)，2. 24 (s，3H)，2. 12 (m, 1H)，1. 70-1. 88 (m, 3H)。實施例97[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺 向 3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噻 二 唑(104mg，0. 423mmol， CAS800408-77-9)在乙醇(4. 3mL)中的混懸液中加入氯化錫(II) (401mg,2. lmmol)，將該反 應(yīng)體系加熱至70°C 4小時。將黃色溶液傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上，將該混合物攪拌30 分鐘。過濾出沉淀，用水洗滌。將該固體與四氫呋喃一起加熱3次，過濾。蒸發(fā)收集的有機 層，得到粗標題化合物(llOmg，定量)，為黃色固體。MS ISP(m/e) :192· 2 (100) [ (M+H)+]。1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 64 (d, 2H), 6. 63 (d, 2H), 6. 01 (br s，2Η)，2· 54 (s，3Η)。b) Γ4-(3~ 甲基-「1,2,41 噻二唑 基)-苯基 1 -硫脲向4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基胺(81mg，0. 42mmol)在四氫呋喃 (6. 4mL)中的溶液中加入異硫氰酸苯甲酰酯(76mg，0.44mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌 3小時。減壓除去溶劑，將殘余物混懸于甲醇(10.6mL)。碳酸鉀(175mg，1. 27mmol)溶于水 (5. 3mL)滴加到該混懸液中。將該反應(yīng)體系在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)得到的溶液，將殘余物與 水一起攪拌。過濾出沉淀，用水和乙醚洗滌，得到標題化合物，為黃色固體(75mg，71%)。MS ISP (m/e) :251. 0 (100) [ (M+H)+], 501. 1 (83) [ (2M+H)+] 1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =10. 04 (br s，1H)，7. 94 (d, 2H)，7. 72 (d, 2H)，2. 63 (s, 3H)。c) Γ4-(3~ 甲基-「1,2,41 噻二唑 基)-苯基 1 - (4_ 苯基 _4, 5,6, 7_ 四氫-苯并 噻唑-2-基)-胺將[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基]-硫脲(75mg，0.3mmol)和 2-溴-6-苯基-環(huán)己酮(84mg，0. 33mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加熱至回流過夜。冷卻至 室溫后過濾出沉淀的固體，即未反應(yīng)的硫脲，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，用硅膠純化殘余 物，用庚烷/乙酸乙酯(4 lv/v)作為洗脫液，得到標題化合物(12mg，10%)，為黃色固體。 MS ISP (m/e) 405. 2(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 51 (br s, 1H, NH)，7. 82 (d, 2H)，7. 58 (d, 2H)，7. 28 (t, 2H)，7. 19 (t, 1H)，7. 13 (d, 1H)，4. 07 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 58 (s，3H)，2. 13 (m, 1H)，1. 70-1. 90 (m, 3H)。
權(quán)利要求
下列通式化合物R1是 C(O)O 低級烷基、氰基或雜芳基；雜芳基是5或6元雜芳基，其任選被R’取代；R’是鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基；R2是氫、低級烷氧基、低級烷基、鹵素或氰基；R3是 (CH2)n C(O)O 低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、 O Si(CH3)2 低級烷基、 C(O) N(低級烷基)2、 O S(O)2 低級烷基、C3 7 環(huán)烷基、S(O)2 芳基、雜環(huán)基、 C(O) 雜環(huán)基或是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基環(huán)任選被一個或多個R’取代；R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN；X是S或 N＝C(R5) ；R5是氫、低級烷基或羥基；Y是鍵、 O 、 CH2 、 CH2 CH2 、或 N(R) ；R是氫、低級烷基、C(O)O 低級烷基、C(O) 低級烷基、S(O)2 低級烷基或芐基；n是0或1；或其藥學(xué)活性酸加成鹽。FPA00001174777600011.tif,FPA00001174777600012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I-A的化合物其中 het是5或6元雜芳基；R’是氫、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基；R2是氫、低級烷氧基、羥基、低級烷基、鹵素或氰基； R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN ；Y 是鍵 R是氫、低級烷基、C (0) 0-低級烷基、C (0)-低級烷基、S (0) 2-低級烷基或芐基； 或其藥學(xué)活性酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I-A的化合物，其中Y是-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I-A的化合物，其中該化合物是(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基)-胺[3_氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2_甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四 氫-苯并噻唑-2-基]-胺[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4- (4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4， 5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4- (4-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6， 7_四氫-苯并噻唑-2-基]-胺[4-(2，5-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2，5_ 二甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基)-胺 {4- (4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5，6，7-四 氫-苯并噻唑-4-基}-乙腈2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-芐腈 [4-(2，4_ 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2，5-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5_二氟-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4- (3，5-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基-4- (4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯 并噻唑-2-基)-胺[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4_甲基-3-三氟甲基-苯基)_4，5， 6，7-四氫-苯并噻唑-2-基]-胺[4-(2-氯-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯并噻唑-2-基]-[3_氟_4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胺[3_氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2_甲氧基-苯基)-4，5，6，7_四氫-苯 并噻唑-2-基]-胺[4-(2,4- 二氯-苯基)_4，5,6, 7-四氫-苯并噻唑_2_基]-[3-氟_4-(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基氨基)-苯酚 [4- (2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基)-胺 [3-甲氧基-4- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺[4- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并 噻唑-2-基)-胺(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺 [4- (2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑_2_基)-胺 [4-(2,4- 二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺或[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氫-苯并噻 唑-2-基)-胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的式I-A的化合物，其中Y是-N(R)-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式I-A的化合物，其中該化合物是[5-芐基-7-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胺或[5-芐基-7- (4-氯-3-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I-B化合物其中 het是5或6元雜芳基；R，是氫、鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基；R2是氫、低級烷氧基、羥基、低級烷基、鹵素或氰基； R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN ； R5是氫、低級烷基或羥基；Y 是鍵、-0-、-CH2-、-CH2-CH2-、 或-N(R)-；R是氫、低級烷基、C (0) 0-低級烷基、C (0)-低級烷基、S (0) 2-低級烷基或芐基； 或藥學(xué)活性酸加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I-B的化合物，其中Y是-CH2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I-B化合物，其中該化合物是[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8_苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑 啉-2-基)_胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑 啉-2-基)_胺[8-(4_氯-苯基)-5，6，7，8_四氫-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[3_氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(4_氟-苯基)-5，6，7，8_四氫-喹唑 啉-2-基]-胺2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基-5，6，7，8-四 氫-喹唑啉-8-醇[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氫-喹 唑啉-2-基)-胺或[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3，4，5_三氟-苯基)-5，6，7，8_四 氫-喹唑啉-2-基]-胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的式I-B的化合物，其中Y是-N(R)-。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I-B的化合物，其中該化合物是2- [3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽1-{2- [3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8- 二氫-5H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮(6-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4- (4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(6-異丙基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-#d ！]嘧啶_2_基)-[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
12.如權(quán)利要求1-11所定義的式I化合物的制備方法，該方法包括 a)使下式的化合物 與下式的化合物 反應(yīng)，得到下式的化合物 其中取代基具有權(quán)利要求ι所述的含義，或， b)使下式的化合物 與下式的化合物 反應(yīng)，得到下式的化合物 其中取代基具有權(quán)利要求ι所述的含義，或 c)使下式的化合物 與下式的化合物反應(yīng)，得到下式的化合物 其中取代基具有權(quán)利要求ι所述的含義，或 d)使下式的化合物 與下式的化合物 反應(yīng)，得到下式的化合物 其中取代基具有權(quán)利要求1所述的含義，且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
13.任何通過權(quán)利要求12所要求保護的方法或通過相當?shù)姆椒ㄖ苽涞母鶕?jù)權(quán)利要求 1-11中任意一項的化合物。
14.藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-11中任意一項所要求保護的一種或多種化合物以及 可藥用賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，該藥物用于治療阿爾茨海默病、腦淀粉狀蛋白血管病、遺 傳性腦出血伴淀粉樣變荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手癡呆癥或唐氏綜合征。
16.權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物在生產(chǎn)用于治療下列疾病的藥物中的用途阿 爾茨海默病、腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞 性癡呆、拳擊手癡呆癥或唐氏綜合征。
17.上文中所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的化合物或藥學(xué)活性酸加成鹽，R1是-C(O)O-低級烷基、氰基或雜芳基；雜芳基是5或6元雜芳基，其任選被R’取代；R’是鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基；R2是氫、低級烷氧基、低級烷基、鹵素或氰基；R3是-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、-O-Si(CH3)2-低級烷基、-C(O)-N(低級烷基)2、-O-S(O)2-低級烷基、C3-7-環(huán)烷基、S(O)2-芳基、雜環(huán)基、-C(O)-雜環(huán)基或是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基環(huán)任選被一個或多個R’取代；R4是氫、低級烷基、羥基或CH2CN；X是S或-N＝C(R5)-；R5是氫、低級烷基或羥基；Y是鍵、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-、式(II)或-N(R)-；R是氫、低級烷基、C(O)O-低級烷基、C(O)-低級烷基、S(O)2-低級烷基或芐基；n是0或1。這些化合物可以用于治療阿爾茨海默病、腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變荷蘭型(HCHWA-D)、多發(fā)梗塞性癡呆、拳擊手癡呆癥或唐氏綜合征。
文檔編號A61P25/28GK101910142SQ200980101598
公開日2010年12月8日 申請日期2009年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
發(fā)明者A·弗洛爾, E·格斯啻, H·雅各布森, K·鮑曼, S·喬里頓, T·呂貝斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司