專利名稱：使用甲氧基聚乙二醇增強(qiáng)難溶性活性劑的水溶解度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)水難溶性和不溶性活性劑的水溶解度。更具體地，它涉及改進(jìn)制 備用于藥物、農(nóng)業(yè)、個(gè)人護(hù)理和類似工業(yè)的多種材料的水溶解度(aqueous solubility)。
2.
背景技術(shù)：
在藥物、農(nóng)業(yè)、個(gè)人護(hù)理和類似工業(yè)中使用的許多活性化合物要求一些程度的溶 解，目的在于完成其意欲的功能。包括在這些之中的是，例如，某些止痛藥，例如布洛芬；農(nóng) 業(yè)化合物，例如酮康唑；和個(gè)人護(hù)理化合物，例如水楊酸。此溶解對(duì)于使得活性化合物能用 于選擇的環(huán)境可能是必需的。此需要在下列情況下可以造成挑戰(zhàn)活性化合物在其中期望 其功能的環(huán)境中不可溶，或僅輕微或非常輕微地可溶于其中。在這些情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適宜 的或必需的是將活性化合物以一些方式與另一種起到增強(qiáng)其溶解度的作用的材料組合。已經(jīng)采取了多種途徑來改變活性化合物的溶解度。如在本文中使用的，溶解度被 定義為溶質(zhì)在飽和溶液中的濃度，并且因此取決于因素例如，溫度、溶劑、溶液的PH和壓 力。對(duì)于藥物，具體地，活性化合物的溶解度可以表示為其中將溶解1克溶質(zhì)(活性化合物) 的溶劑的毫升數(shù)。例如，為了經(jīng)口提供藥物治療，所需的劑量應(yīng)當(dāng)能夠溶解在100-400mL 的水中，所述100-400mL的水是通常在胃腸道中存在著的流體的體積。由于對(duì)于給定的活 性劑可能難以得到精確的溶解度測(cè)量，因此可以將溶解度一般地分類為落入給定的范圍之 內(nèi)。這些范圍使用術(shù)語例如“輕微可溶的(slightlysoluble)”、“少量可溶的(sparingly soluble)” 等定義。為了改變各種活性化合物的溶解度，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采取步驟例如調(diào)節(jié)pH、 使用共溶劑、開發(fā)膠束和脂質(zhì)體系、形成微乳液，和使用包括絡(luò)合、微粒化和納米化的途徑。 盡管這些途徑中每一種都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有用的應(yīng)用，但是大多數(shù)增加了用于制備給定產(chǎn)物所 需的成本和/或步驟數(shù)目。例如，美國(guó)專利3，784，684公開了一種使用分子量為600的聚乙二醇(PEG)作為 溶劑體系組分的口服藥物遞送體系。美國(guó)專利5，071，643公開了一種含有PEG、水、氫氧化 鉀和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的溶劑體系。W095/04527公開了一種用于在明膠膠囊劑中使 用的溶劑體系，其包括PEG、丙二醇、水、PVP和乙酸鉀或乙酸鈉。美國(guó)專利4，690，823描述 了一種用于制備布洛芬填充的軟凝膠膠囊劑的方法，其使用環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷(Ε0/Ρ0) 嵌段共聚物、表面活性劑和/或PEG作為溶劑體系的一部分。美國(guó)專利4，859，704描述了 通過使用鹽形式的布洛芬增強(qiáng)藥物制劑中的布洛芬的溶解度。美國(guó)專利4，861，797公開了 一種通過將鹽形式的活性化合物溶解在水和甲基纖維素的溶液中以制備可口的布洛芬組 合物的方法。美國(guó)專利4，944，949公開了使用包括PEG脂肪酸酯的各種非離子表面活性
3劑的藥物遞送體系。美國(guó)專利5，141，961公開了使用PEG、PVP和低級(jí)醇的溶劑體系。WO 2003/045357公開了一種用于溶解少量水可溶性的藥物的制劑，其組合了液體PEG和衍生 的甲氧基聚乙二醇(MPEG)作為表面活性劑。W00139725公開了一種含有MPEG的傷口敷料 和透皮藥物遞送體系。W09834592公開了一種用于遞送活性劑例如非類固醇消炎藥物的含 有MPEG和甲基纖維素的透皮藥物遞送體系。盡管應(yīng)當(dāng)看到實(shí)際上存在許多用于增強(qiáng)活性劑的溶解度的方法，但是存在著始終 增加數(shù)量的具有其自身溶解度限制的確認(rèn)的活性劑。此外，各種已知體系的容易性、便利和 成本并不總是最優(yōu)化的。因而，仍需要低成本、有效的方法來增強(qiáng)某些活性化合物的溶解 度，以使得它們能用于意欲的功能。發(fā)明概述因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方 法包括將水溶解度小于或等于約10mg/mL的活性化合物與足以增加所述活性化合物的水
溶解度的量的甲氧基聚乙二醇組合。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法 包括將下列各項(xiàng)組合水溶解度小于或等于約lOmg/mL的活性化合物；足以增加所述活性 化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇；和水；使得基于重量％，甲氧基聚乙二醇水 的比率為約70 30至約99 1。在再一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包含水溶解度小于或等于 約lOmg/mL的活性化合物和足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇。實(shí)施方案的詳細(xì)描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲氧基聚乙二醇(MPEG)與活性化合物的包含可以起到增加活性化合 物在該活性化合物將要暴露的環(huán)境中的溶解度的作用。這樣的環(huán)境可以包括包含水、醇 或它們的組合的環(huán)境，或由水、醇或它們的組合組成的環(huán)境。這樣的環(huán)境還可以包括生物環(huán) 境，例如在人或動(dòng)物攝取和消化過程中經(jīng)歷的那些環(huán)境，例如，用于藥物施用的環(huán)境；農(nóng)業(yè) 環(huán)境；它們的組合；等。本發(fā)明以足以增加或增強(qiáng)活性化合物的水溶解度的任何量使用MPEG，在所述量之 外將是MPEG不存在。這樣的量在這里被稱為“有效量”?！盎钚曰衔铩痹诒疚闹斜欢x為 這樣的任意化合物，其用于在作為目標(biāo)的環(huán)境中產(chǎn)生適宜的和可測(cè)量的效果，并且其具有 的水溶解度至多為約10mg/mL，即落入根據(jù)下列表1的“輕微可溶的”、“非常輕微可溶的”或 “不溶的”的定義之內(nèi)。表1* *取自“難溶性或難滲透性藥物的遞送(Delivery of Poorly Soluble orPoorly Permeable Drugs)，，，第 5 片反(Technology Catalysts International，出片反，2004 年 12 月)如將是顯然地，在各個(gè)類別的外部界限處存在小的重疊，但是在將如在本文中使 用的“溶劑”的選擇限制到水的同時(shí)，此表對(duì)于限定在所述表中稱為“溶質(zhì)”的多種活性化 合物的溶液行為通常是有用的。實(shí)例可以包括將被人或動(dòng)物受試者攝取的藥物例如萘普生 和布洛芬。其它的藥用和獸用產(chǎn)品也可以受益于MPEG的效果，以及農(nóng)業(yè)產(chǎn)品例如殺蟲劑、 除草劑、植物生長(zhǎng)促進(jìn)劑等。個(gè)人護(hù)理和其它產(chǎn)品，包括例如化妝品、清潔劑和抗微生物劑 也可以受益于本發(fā)明的實(shí)踐。本文中使用的MPEG可以起到佐劑的功能，從而僅起到更高活性化合物的水溶解 度的作用，同時(shí)在許多制劑中在其它方面保持基本上不具活性。根據(jù)活性化合物的需要，它 可以基本上以任何分子量使用。然而，為了實(shí)際目的，MPEG最便利地可作為商業(yè)產(chǎn)品獲得， 并且約100至約1，000的分子量滿足許多應(yīng)用的需要。然而，應(yīng)當(dāng)注意，藥物應(yīng)用具體地可 以禁止非常低分子量形式的使用。在這樣的情況下，以及在一些其它的非限制性實(shí)施方案 中，分子量在約350至約1，000范圍內(nèi)的MPEG可以是優(yōu)選的。350mw形式，例如可獲自陶 氏化學(xué)公司(The Dow Chemical Company)的 CARB0WAX 甲氧基聚乙二醇 350 (CARB0WAXT "Methoxypolyethylene Glycol 350)提供了相對(duì)不昂貴但是非常有效的溶解度增強(qiáng)。不管 MPEG在環(huán)境條件下處于固體或液體形式，通過本發(fā)明的實(shí)踐都可以得到水溶解度的增強(qiáng)， 但是對(duì)于許多非限制性實(shí)施方案中，具有在所定義的范圍內(nèi)的較低分子量的液體形式可以 是優(yōu)選的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地確定MPEG的商業(yè)來源，或備選地，將能夠通過現(xiàn) 有技術(shù)中充分公布的方法或通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)想到的方法制備MPEG。例如，一種已知和便利的 方法涉及甲醇通過堿催化的乙氧基化。可以將MPEG與其它改性劑一起組合到制劑中，以對(duì)任何給定的活性化合物提供 各種各樣的可能性。例如，在一些非限制性實(shí)施方案中，其可以與表面活性劑一起組合到 活性化合物的制劑中，所述表面活性劑包括但不限于非離子表面活性劑，例如乙氧基化蓖 麻油，烷氧基化甘油三酯，它們的組合等。在其它的非限制性實(shí)施方案中，它還可以與其 它溶解度增強(qiáng)劑一起組合，所述其它溶解度增強(qiáng)劑例如聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷和任意這些的組合的嵌段或無規(guī)共聚物；它們的組 合；等。在再另外的非限制性實(shí)施方案中，它還可以與下列各項(xiàng)組合粘度改性劑、膠凝劑、 顏料、色料、潤(rùn)滑劑、發(fā)泡劑、它們的組合等。因而，MPEG作為溶解度增強(qiáng)劑的使用可以用于 各種各樣的應(yīng)用中。在MPEG與選擇的活性化合物的結(jié)合中，通常不需要使用升高的溫度。在許多非限
5制性實(shí)施方案中，在存在或不存在另外的溶劑例如水、醇或它們的組合的情況下，環(huán)境的溫 度和壓力條件適于使活性化合物在MPEG中的合適溶解成為可能。應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明涉 及由它們?cè)谒械挠邢奕芙舛认薅ǖ哪切┗衔?，但是本發(fā)明不要求水本身用于制備由活 性化合物組成的產(chǎn)物或含有活性化合物的產(chǎn)物。例如，在將制劑預(yù)定用于凝膠或液體的最 終使用的情況下，MPEG可以起主要溶劑的作用，其在一些非限制性實(shí)施方案中連同一種或 多種第二溶劑例如水、醇或它們的組合一起。這是因?yàn)槭褂肕PEG的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)在于， 在低于約750的分子量，它通常處于清澈的、相對(duì)低粘度液體的形式，而在高于約750的分 子量，它處于糊狀一致性的白色固體的形式。在任一種形式中，都可以將它結(jié)合到各種具 有活性化合物的制劑中，然后可以將其用于制備例如凝膠劑、軟凝膠劑、膠囊劑、片劑、顆粒 劑、液體制劑、泡沫劑等。然而，在某些非限制性實(shí)施方案中，在水和MPEG之間存在特別的協(xié)合作用，并且 在這樣的實(shí)施方案中，基于重量％，約70 30至約99 IWMPEG 水的比率可以是特別 有用的。在其它的非限制性實(shí)施方案中，該比率可以為約80 20至約98 2，并且在再另 外的實(shí)施方案中，它可以為約85 15至約97 3。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以使用約 95 5的比率?；谀?，在一些非限制性實(shí)施方案中，可以使用約0.8 1至約1.2 1 的MPEG 水的比率。在其它的非限制性實(shí)施方案中，可以使用約0.9 1至約1.1的摩爾 比，并且在再另一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，可以選擇約1 1的摩爾比。此協(xié)合作用可以自 身表現(xiàn)為在制劑中包括的給定包括的活性化合物的特別增強(qiáng)的溶解度。包括MPEG的制劑還可以表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性，備選地，稱為保存期限。MPEG不是 顯著揮發(fā)性的，這意味著在給定制劑中的活性化合物的濃度將對(duì)于顯著的時(shí)期保持近似相 同。這在高度期望劑量一致性的藥物應(yīng)用中可以是特別重要的。此外，在MPEG的情況下， 溶解度的增強(qiáng)不是通過使活性化合物經(jīng)受水解而得到的，因而保留了活性化合物的重要化 學(xué)性。在活性化合物本質(zhì)上是酸性的情況下，與在將等量的PEG用于相同目的的情況下可 能出現(xiàn)的活性化合物的酯化相比，MPEG還更不容易導(dǎo)致活性化合物的酯化。最后，如之前 已經(jīng)指出的，MPEG可以在沒有任何熱的施加的情況下被包括在許多制劑中，從而避免了活 性化合物或MPEG本身的降解。之前的描述意欲是一般的并且不意欲包括本發(fā)明的所有可能的實(shí)施方案。同樣 地，以下提供的實(shí)施例僅是示意性的并且不意在以任何方式限定或限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技 術(shù)人員將充分意識(shí)到考慮到如本文中公開的本發(fā)明的說明書和/或?qū)嵺`，在權(quán)利要求的 范圍之內(nèi)的其它實(shí)施方案將是顯然的。這樣的其它實(shí)施方案可以包括具體活性化合物和具 體分子量范圍MPEG產(chǎn)品的選擇；在每一個(gè)工藝步驟的起始化合物和獲得化合物的鑒定和 比例；混合和其它制劑條件、容器和方案；性能和選擇性；最終產(chǎn)物的應(yīng)用；等。本領(lǐng)域技術(shù) 人員將認(rèn)識(shí)到在后附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)可以改變這些。
實(shí)施例實(shí)施例1 (比較)通過在室溫(約20°C )將約1. 79g布洛芬溶解在約4. 8g MPEG 350中制備布洛 芬的溶液。然后將該溶液用漩渦混合機(jī)攪拌約1至2分鐘，然后用自動(dòng)振蕩器振蕩約45分 鐘。樣品是清澈的。然后將樣品在水浴中、在約29°C留置過夜。觀察到27.2重量％的溶液是清澈的。在室溫的最大布洛芬負(fù)載量(loading)使用高效液相色譜(HPLC)鑒定并且發(fā) 現(xiàn)其為約26. 8+0. 5重量％。為了比較，以與實(shí)施例1中所述的方式相同的方式將約1.58g布洛芬溶解在約 4. 23g PEG 400中，從而導(dǎo)致飽和溶液。布洛芬在PEG 400中的溶解度(最大負(fù)載量)通過 HPLC發(fā)現(xiàn)為21. 6+0. 8重量％。因此，MPEG 350布洛芬溶液的藥物負(fù)載量比PEG 400布洛 芬溶液的藥物負(fù)載量高約24%。表2顯示了結(jié)果。實(shí)施例2 (比較)通過在室溫(約19至20°C )將約0. 8929g萘普生溶解在約4. 91g MPEG350中制 備萘普生的溶液。將該溶液用漩渦混合機(jī)攪拌約1至2分鐘，然后用自動(dòng)振蕩器振蕩約45 分鐘。在此點(diǎn)觀察到乳白色懸浮液。將樣品在水浴中、在約30°C留置過夜。觀察到約15. 4 重量％的溶液具有一些懸浮的物質(zhì)。最大負(fù)載量通過HLPC確定為約14. 2+0. 3重量％。為了比較，以與以上所述的方式相同的方式將約0. 8804g萘普生溶解在約4. 82g PEG 400中，從而導(dǎo)致飽和溶液。此溶液的標(biāo)稱濃度為約15. 5重量％。在此體系中萘普生 的最大負(fù)載量通過HPLC確定為約12. 5+0. 4重量％。溶解在MPEG 350溶液中的萘普生的 量比溶解在PEG 400溶液中的量大約13.6%。表2顯示了結(jié)果。實(shí)施例3 (比較)以下列方式制備布洛芬的溶液將布洛芬溶解在MPEG 350和水的混合物中直至 達(dá)到飽和。然后將溶液通過針筒式濾器過濾并且通過HPLC表征濃度。MPEG溶液中的水百 分比在0至20%變化。對(duì)于5%水、95% MPEG350溶液獲得最高的負(fù)載量，并且最高的負(fù)載 量被確定為約30. 7重量％。當(dāng)與不含水的MPEG 350溶液相比時(shí)，這是負(fù)載量的14. 6%的 增加。為了比較，以與包括MPEG 350的那些類似的方式制備PEG 400和水的溶液。將布 洛芬溶解在這些溶液中并且以與以上相同的方式過濾。對(duì)于PEG 400 水二元共混物中的 任何一種所獲得的最大負(fù)載量為24. 3重量％。因此，與具有最高負(fù)載量的PEG 400 水共 混物相比，用95 5MPEG 350 水共混物實(shí)現(xiàn)了大26. 3重量％的負(fù)載量。表2顯示了結(jié)^ ο實(shí)施例4 (比較)以下列方式制備萘普生的溶液將萘普生溶解在MPEG 350和水的混合物中直至 達(dá)到飽和。然后將溶液通過針筒式濾器過濾并且通過HPLC表征濃度。MPEG溶液中的水百 分比在0至20%變化。在95% MPEG 350、5%水的溶液獲得最高的負(fù)載量，并且最高的負(fù) 載量被確定為約17. 7重量％。當(dāng)與不含水的MPEG 350溶液相比時(shí)，負(fù)載量有24.4%的增 加。為了比較，以類似的方式制備PEG 400和水的溶液。將布洛芬溶解在這些溶液中 并且以與以上所述的方式相同的方式過濾。對(duì)于PEG 400 水二元共混物中的任何一種所 獲得的最大(“最佳”)萘普生負(fù)載量為13.7重量％。因此，與“最佳”PEG 400 水共混物 相比，用95 5MPEG 350 水共混物實(shí)現(xiàn)了大29. 2重量％的負(fù)載量。表2顯示了結(jié)果。實(shí)施例5 (比較)將對(duì)乙酰氨基酚溶解在MPEG 350 水和PEG 400 水共混物中，然后通過與在實(shí) 施例3(比較)和實(shí)施例4(比較)中所述的那些方法相同的方法表征。對(duì)于乙酰氨基酚，與純MPEG 350溶液相比，PEG 400純?nèi)芤菏孤晕⒏嗟膶?duì)乙酰氨基酚溶解。當(dāng)加入水時(shí)，用 MPEG 水共混物得到了比用PEG 水共混物更高的負(fù)載量。對(duì)于MPEG 350 水共混物的 最大溶解度比對(duì)于PEG 400 水共混物所得到的最大溶解度大10.6%。示例MPEG 350 水協(xié)合作用的測(cè)試結(jié)果顯示在表2中。表權(quán)利要求
一種增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法包括將水溶解度小于或等于約10mg/mL的活性化合物與足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括選自由水、醇和它們的組合組成的組 中的溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中基于重量％，甲氧基聚乙二醇與溶劑的比率為約 70 30 至約 99 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中基于重量％，甲氧基聚乙二醇與溶劑的比率為約 85 15 至約 97 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述水溶解度小于或等于約lmg/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述甲氧基聚乙二醇具有約100至約1，000的分 子量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述活性化合物選自由藥物化合物、農(nóng)業(yè)化合物、 抗微生物化合物、個(gè)人護(hù)理化合物和它們的組合組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述活性化合物選自由對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘 普生和它們的組合組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括選自由乙氧基化蓖麻油、烷氧基化甘 油三酯和它們的組合組成的組中的非離子表面活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丙烷和它們的組合的嵌段或無規(guī)共聚物；和它們的組合。
11.一種增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法包括將下列各項(xiàng)組合水溶解 度小于或等于約lOmg/mL的活性化合物；足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧 基聚乙二醇；和水；使得基于重量％，甲氧基聚乙二醇水的比率為約70 30至約99 1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中基于摩爾，甲氧基聚乙二醇與水的比率為約 0. 9 1 至約 1. 1 1。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中基于摩爾，甲氧基聚乙二醇與水的比率為約1 Io
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述活性化合物、甲氧基聚乙二醇和水被包含 在具有藥物、農(nóng)業(yè)、抗微生物或個(gè)人護(hù)理用途的制劑中。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，所述方法還包括將所述制劑加工以形成選自由凝膠 劑、軟凝膠劑、片劑、膠囊劑、液體制劑、泡沫劑和顆粒劑組成的組中的產(chǎn)品。
16.一種組合物，所述組合物包含水溶解度小于或等于約lOmg/mL的活性化合物和足 以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物還包含水，所述水的量使得基于重 量％，甲氧基聚乙二醇水的比率為約70 30至約99 1。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述活性化合物選自由對(duì)乙酰氨基酚、布洛 芬、萘普生和它們的組合組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述甲氧基聚乙二醇具有約100至約1，000 的分子量。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述甲氧基聚乙二醇具有約350的分子量。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于增強(qiáng)活性化合物的溶解度的方法，所述方法包括將水溶解度小于或等于約10mg/mL的活性化合物與足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇組合。對(duì)于此組合的水溶解度的增強(qiáng)可以顯著大于與等量的聚乙二醇組合的活性化合物的水溶解度的增強(qiáng)。在還包括少量水的情況下顯示了特別增強(qiáng)的溶解度。本發(fā)明可以用于各種各樣的應(yīng)用，例如用于藥物、農(nóng)業(yè)、抗微生物和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101909601SQ200980102096
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者布魯斯·A·貝爾納, 戴維·A·威爾森, 戴維·布拉德利·武爾姆, 辛西婭·L·蘭德, 邁克爾·J·約翰遜, 馬修·D·米勒 申請(qǐng)人:陶氏環(huán)球技術(shù)公司