專利名稱：一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種白虎湯整合型 新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。中藥復(fù)方靶向制劑和控釋制劑研究報道較少。中藥復(fù)方配伍能改變有效成分或 部位制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)，這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。中藥 復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系 統(tǒng)、多靶點和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá) 到的。復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某 些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。但是，在大多數(shù)情況下，由 于新物質(zhì)的量較少，只起到協(xié)同或輔助藥效的作用。隨著新物質(zhì)生成量的增加，由量譜到質(zhì) 變，新物質(zhì)將會顯示自身獨特的藥效。因此，加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定 性及其藥效的研究，對加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中 藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增 加了新途徑和新來源。白虎湯來源于漢代張仲景《傷寒論》。白虎湯乃仲景《傷寒論》中之 一首名方，其藥理藥效已得到國內(nèi)外廣泛的認(rèn)可。白虎湯的主要成分是由石膏、知母、甘草、 粳米組成。功能清氣熱、生津、瀉胃火。主治陽明氣分熱盛，壯熱面赤，煩渴引飲，大汗惡熱， 脈洪大有力，或滑數(shù)。本方為治療氣分陽明熱盛之證的代表方劑。氣分離衛(wèi)氣最近，古方中 用辛甘大寒的石膏為君，專清肺胃邪熱，解肌透熱，又可生津止渴。臣以知母苦寒質(zhì)潤，既助 石膏清氣分實熱又治已傷之陰。用甘草，粳米既可益胃護(hù)津，又可防止石膏大寒傷中，共為 左使。本方適用于高熱、煩渴引飲、大汗出、脈洪大，及胃火引起的頭痛、齒痛、牙齦出血等 癥?，F(xiàn)代臨床常用于大葉性肺炎，流行性乙型腦炎，急性腸炎，肝性腦病、麻疹、頑同性肺結(jié) 核發(fā)熱、頑同性盜汗、頑同性無名低熱、小兒夏季熱、風(fēng)濕熱、咽喉腫痛、急性扁桃體炎、牙齦 炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。本方經(jīng)過2000多年的臨床大量應(yīng)用，證明了白虎湯是療效明確的經(jīng) 驗復(fù)方，但劑型需要進(jìn)一步改進(jìn)。名家論述《傷寒明理論》白虎，西方金神也，應(yīng)秋而歸肺；夏熱秋涼，暑暍之氣，得 秋而止。秋之令曰處暑，是湯以白虎名之，謂能止熱也。知母味苦寒，《內(nèi)經(jīng)》曰熱淫所勝， 佐以苦甘。又曰熱淫于內(nèi)，以苦發(fā)之。欲徹表寒，必以苦為主，故以知母為君。石膏味甘微 寒，熱則傷氣，寒以勝之，甘以緩之，欲除其熱，必以甘寒為助，是以石膏甘寒為臣，甘草味甘 平，粳米味甘平，脾欲緩，急食甘以緩之，熱氣內(nèi)蘊(yùn)，消灼津液，則脾氣燥，必以甘平之物緩其 中，故以甘草、粳米為之使，是太陽中暍，得此湯則頓除之，即熱見白虎而盡矣。《醫(yī)方考》石 膏大寒，用戶以清胃；知母味厚，用之以生津；大寒之性行，恐傷胃氣，故用甘草、粳米以養(yǎng)胃。是方也，惟傷寒內(nèi)有實熱者可用之。若血虛身熱，證象白虎，誤服白虎者死無救，又東垣 之所以垂戒矣?！秱畞硖K集》石膏大寒，寒能勝熱，味甘歸脾，質(zhì)剛而主降，備中土生金之 體；色白通肺，質(zhì)重而含脂，具金能生水之用，故以為君，知母氣寒主降，苦以泄肺火，辛以潤 肺燥，內(nèi)肥白而外皮毛，肺金之象，生水之源也，故以為臣。甘草皮赤中黃，能土中瀉火，為中 宮舟楫，寒藥得之緩其寒，用此為佐，沉降之性，亦得留連于脾胃之間矣。粳米稼穡作甘，氣 味溫和，稟容平之德，為后天養(yǎng)命之資，得此為佐，陰寒之物，則無傷損脾胃之慮也。煮湯入 胃，輸脾歸肺，水精四布，大煩大渴可除矣?！夺t(yī)方集解》煩出于肺，躁出于腎，石膏清肺而瀉 胃火，知母清肺而瀉腎火，甘草和中而瀉心脾之火，或瀉其于，或瀉其母，不專治陽明氣分熱 也?，F(xiàn)代藥理證實白虎湯具有顯著的退熱作用，其中單用石膏退熱雖快，但作用較弱 而短暫；知母退熱雖緩，但作用較強(qiáng)而持久。兩藥合用，退熱效果更加顯著。用本方煎劑于 實驗性小白鼠流行性乙型腦炎病毒感染的治療中，與大青葉提取物、竹葉石膏湯、安宮牛黃 散等對照組相比較，本方能提高小白鼠存活率，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，有顯著性差異。有關(guān)研究證 明，石膏退熱作用的有效成分不是純粹石膏，而是所含的雜質(zhì)，其原理有待進(jìn)一步分析。白 虎湯中石膏為重要之品，其主要成分是硫酸鈣，鈣離子可增強(qiáng)血管的致密性，也是凝血因子 之一。白虎湯治療血液病是否與此有關(guān)，值得進(jìn)一步研究?，F(xiàn)代藥理研究表明白虎湯除了 具有解熱作用外，還有增強(qiáng)機(jī)體免疫作用。石膏化學(xué)名為二水硫酸鈣。硫酸鈣微溶于水，但 內(nèi)服進(jìn)入胃部，在胃酸的作用下，一部分轉(zhuǎn)變成氯化鈣，變成可溶性鈣鹽。在無機(jī)化學(xué)和有 機(jī)化學(xué)里，唯有氯化鈣鹽，硝酸鈣鹽溶于水，溶于水的物質(zhì)才能隨著血液的流動，輸?shù)綑C(jī)體 的各個部位，參與機(jī)體的生理功能。當(dāng)機(jī)體內(nèi)的鈣離子遇到機(jī)體代謝、或是致病微生物在機(jī) 體內(nèi)產(chǎn)生的有機(jī)酸類，就會使其變成不溶性鈣鹽，失去毒性。特別是高燒病人，發(fā)生代謝性 酸中毒，用其石膏制劑，更是業(yè)績優(yōu)異它不僅中和了引起中毒的有機(jī)酸，而且它跟致病微 生物內(nèi)的氨基酸作用，使其失去營養(yǎng)而被抑制。雖然石膏不是抗生素，可它起到了抗生素抑 制致病微生物繁殖發(fā)展的作用——不是抗生素勝似抗生素，而且作用廣譜，對一切致病微 生物都有效，再一不發(fā)生耐藥性、無副作用；雖然石膏不是退燒藥，可它中和了毒素而使機(jī) 體退燒，起到了解熱藥的作用；通過一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進(jìn)步和新穎性本整合 型新劑型的制備和生產(chǎn)方法具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出白虎湯中西醫(yī)理論 相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補(bǔ)國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理 論研發(fā)“白虎湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或 類似的文獻(xiàn)報道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi) 外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其 創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸 膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固 體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、 毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑 型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī) 結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點；在國 內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種白虎湯整合型 新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該納米中藥有效成分的 原料及重量配比——知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。其中，所述中藥含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制 備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納 米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸 液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。進(jìn)一步地，上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑 型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙 二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。更進(jìn)一步地，上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終 可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸 劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整合型新劑型。再進(jìn)一步地，上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說 的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用 藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和 不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的知母微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60%的炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備 分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的石膏、粳米中藥微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研 磨4-16個小時，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方 法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步 驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法 和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述 步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制 備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先 進(jìn)的制備方法和技術(shù)。再進(jìn)一步地，上述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān) 鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控 釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出白虎湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補(bǔ)國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“白 虎湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn) 報道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的 實質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析 對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含 微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不 同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納 米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然 后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制 備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥 物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報 道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?！捌嬲嗪?，陰陽互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、太極、佛教、道 教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路 和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本 發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸 膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為 最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié) 合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)、圓融精微才是本發(fā)明所最求的最 高境界。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自 優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié) 合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì) 單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所 起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所 用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體 劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中 藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯 質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米一一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論， 合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間 的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系 統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物 靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理 論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個切 實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為 傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式—種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成 分的原料組成按重量配比為——知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米、微米粉體，以此加強(qiáng)其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適 當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強(qiáng)中藥 的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)中藥 復(fù)方獨特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī) 整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可 達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥 理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎 機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的知母微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次， 同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60% 的炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率 為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以 備用。取60%的石膏、粳米微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個小時， 得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩 小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備 用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥 典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等 技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得藥物原料采 用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微 囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、 研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干 燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物 膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料 藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。在GMP10000級潔凈室 里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按 最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn) 品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)
9批次運輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明的整合型新劑型和制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法， 其具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出白虎湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，納米中藥 的復(fù)方配伍能改變有效成分或部位制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中 藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物 質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜 劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段 服用。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納 米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米——10微 米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配 伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不 同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等 靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物 靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理 論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個切 實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為 傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。 進(jìn)一步來看，本發(fā)明是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注 重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力 學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注 重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的 微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物 藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。這些也必 將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
權(quán)利要求
1.一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新制劑有效成分 的原料及重量配比——知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。其中，所述中藥含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種 進(jìn)行混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài) 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇 等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其 生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊 劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整 合型新劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù) 及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥 理、藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效 物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種 進(jìn)行混合。
6.一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的知母微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以步驟三取60%的炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分 別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的石膏、粳米微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個 小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范 圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍 不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更 經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所 述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其 他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于其關(guān)鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶 向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種白虎湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為知母18份、石膏35份、炙甘草6份、粳米18份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、高壓乳勻、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61P1/02GK102100852SQ20091026316
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司