專(zhuān)利名稱(chēng)：一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種越婢湯整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種越婢湯整合型新劑型制 備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。制劑水平的落后不 僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造 成我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國(guó)制藥公司的主要原因 之一。新藥、新劑型開(kāi)發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。針對(duì)我國(guó)國(guó) 情，口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要 做的工作。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中 醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和 多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。復(fù)方藥 效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某 些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新 成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對(duì)加速中藥新藥開(kāi)發(fā)研究速度，提高中藥復(fù)方和新 藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國(guó)際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研 究開(kāi)發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來(lái)源。越婢湯源于東漢張仲景《金匱·水氣病脈證并治第十四》。越婢湯是張仲景創(chuàng)制 的著名方劑之一。由麻黃、石膏、生姜、甘草、大棗組成。方中麻黃宣肺利水，麻黃之甘熱，自 陰血走手足太陰經(jīng)達(dá)于皮膚，行氣于三陰，以去陰寒之邪；石膏清泄肺中之熱，石膏之甘寒， 自氣分出走于足陽(yáng)明經(jīng)達(dá)于肌肉，行氣于三陽(yáng)，以去風(fēng)熱之邪。用其味之甘以入土，用其氣 之寒熱以和陰陽(yáng)，用其性之善走以發(fā)越脾氣。生姜辛溫散水，生姜之辛益胃中之氣。甘草、 大棗溫中健脾，大棗補(bǔ)脾中之血，脾胃健運(yùn)，三焦通暢，則水源開(kāi)而水道通，更以甘草和中， 調(diào)其寒熱緩急，諸藥相合，協(xié)以成功。本方具有疏散水濕，宣肺清熱的功效，治療以面目浮腫 為主的風(fēng)水證。越婢湯治風(fēng)水，為歷代醫(yī)家所公允，并已被臨床實(shí)踐充分證明。本方現(xiàn)代可 用于治療急性腎炎、特發(fā)性水腫、腎小球腎炎、肝硬化、甲狀腺功能減退癥、心功能不全、流 行性出血熱(發(fā)作期)、腎孟腎炎初期、慢性腎炎急性發(fā)作、不明原因之水腫、過(guò)敏性皮膚病寸。各家論述《醫(yī)方集解》此足太陽(yáng)藥也，風(fēng)水在肌膚之間，用麻黃之辛熱以瀉肺；石 膏之甘寒以清胃；甘草佐之，使風(fēng)水從毛孔中出；又以姜棗為使，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，不使其太發(fā)散 耗津液也?！督饏T要略方義》本方為治療風(fēng)水而肺胃有郁熱之主要方劑。風(fēng)水為病，乃風(fēng) 邪外襲，肺氣不宣，水道失調(diào)，風(fēng)水相擊于肌表所致。治當(dāng)解表祛風(fēng)，宣肺行水。方中以麻黃為君藥，發(fā)汗解表，宣肺行水；佐以生姜、大棗則增強(qiáng)發(fā)越水氣之功，不僅使風(fēng)邪水氣從汗而 解，尤可藉宣肺通調(diào)水道之力，使水邪從小便而去。因肺胃有熱，故加石膏以清其熱。使以 甘草，調(diào)和藥性，與大棗相伍，則和脾胃而運(yùn)化水濕之邪。綜合五藥，乃為發(fā)越水氣，清泄里 熱之劑。現(xiàn)代藥理研究表明本方具有利尿、解熱、降溫、抗菌、抗炎、抗過(guò)敏等作用。越婢湯 中麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿，前者有發(fā)汗作用，后者則有利尿作用。麻黃堿能促進(jìn)腎上腺 素能神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞釋放去甲腎上腺素和腎上腺素而間接發(fā)揮擬腎上腺素的 作用。另外，麻黃堿的結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似，可直接興奮a，B-受體而發(fā)揮擬腎上腺素作用。 麻黃煎劑體外試驗(yàn)對(duì)金黃色葡萄球菌、甲種鏈球菌、乙種鏈球菌、炭痕桿菌、白喉?xiàng)U菌、綠膿 桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌表現(xiàn)不同程度的抗菌作用。麻黃揮發(fā)油對(duì)流感嗜血桿菌、大腸桿 菌、白色念珠球菌均有不同程度的抑菌作用，對(duì)亞洲甲型流感病毒有抑制作用，對(duì)甲型流感 病毒PR，株感染的小鼠有治療作用。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告顯示綜合進(jìn)行國(guó)內(nèi)外對(duì)比分析，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi) 外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“越婢湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空 白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類(lèi)似的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種越婢湯整合型 新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該納米中藥有效成分的 原料及重量配比一麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的一種越婢 湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料 藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥 質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或 多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的原料藥不僅是所述范圍內(nèi)的 上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的 原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑 型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(lèi)(膽固醇等)、聚乙 二醇、蠟類(lèi)(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤(rùn)土等中的一種或多種。所述的藥物輔 料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終 可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進(jìn)一步地，上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說(shuō) 的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采用 藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮 液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱(chēng)量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的麻黃、石膏微米粉用6-12倍量的30% _90%醇水溶液混合浸泡 1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提 取物以備用。步驟三取60%的生姜微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備 分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的甘草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨 4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3 次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國(guó)藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方 法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步 驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法 和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述 步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類(lèi)型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制 備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先 進(jìn)的制備方法和技術(shù)。再進(jìn)一步地，上述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān) 鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控 釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “越婢湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類(lèi)似的 文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本 發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱 讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類(lèi)型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn) 公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出越婢湯中西醫(yī)理論 相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，納米中藥的復(fù)方配伍能改變有效成分或部位制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這 從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪希庩?yáng)互通、水火既濟(jì)、精微 圓融，有容乃大”是中國(guó)周易、太極、佛教、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué) 思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來(lái)就有醫(yī)易同源、道醫(yī) 同源之說(shuō)。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、 是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正 相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂 圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過(guò)中藥單體、有效部位、有效物 質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬 膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分 別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚 直接吸收。本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自?xún)?yōu)點(diǎn)，以中醫(yī) 理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥 理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有 效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作 用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物 有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù) 聯(lián)合使用。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革 新。為中為西用，西為中用提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的 技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這 些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式—種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成 分的原料組成按重量配比為——麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明的越婢湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用 1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)越婢湯治療效果和不明有效物質(zhì)群之治療 作用；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效 部位等，以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)越婢湯的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸 膏、水煎濃縮液，以此來(lái)加強(qiáng)越婢湯中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫 時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使 用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋性等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥 物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱(chēng)量后置入粉碎 機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的麻黃、石膏微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取 3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取 60%的生姜微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功 率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提取物 以備用。取60 %的甘草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小 時(shí)，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡 兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以 備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國(guó)藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心 等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述藥物原料采用 不同的藥物輔料按最新版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國(guó)藥典》附錄XIXE “微 囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、 研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干 燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物 膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料 藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室 里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按 最新版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn) 品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn) 批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國(guó)藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國(guó)藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。
其制成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國(guó)藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具 滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出越 婢湯納米中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有 效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中 藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米 球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。 其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和 中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶 解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收 系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)?；蚋鶕?jù)需要制備成其它劑型。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體， 本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副 作用更少。為中為西用，西為中用提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí) 質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重 要的示范作用。進(jìn)一步來(lái)看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自?xún)?yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合 使用。這些必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
權(quán)利要求
1.一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新制劑有效成分 的原料及重量配比——麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、 有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種 進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ) 上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài) 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(lèi)(膽固醇 等)、聚乙二醇、蠟類(lèi)(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤(rùn)土等中的一種或多種。該 權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生 產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆 粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、 控釋片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù) 及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥 理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、 有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其 一種或多種進(jìn)行混合。
6.一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱(chēng)量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的麻黃、石膏微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60%的生姜微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn) 行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100 分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的甘草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè) 小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國(guó)藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 范和《中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高 壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián) 法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì) 體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納 米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范 圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍 不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更 經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類(lèi)型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所 述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其 他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于其關(guān)鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶 向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種越婢湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為麻黃12份、石膏25份、生姜9份、甘草6份、大棗15份。其生產(chǎn)過(guò)程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、超音速?lài)婌F干燥、高壓乳勻、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點(diǎn)。工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號(hào)A61K33/06GK102100886SQ200910263158
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司