專利名稱：一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種理中湯整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種理中湯整合型新劑型制 備技術(shù)。
背景技術(shù)：
我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。新藥、新劑型開發(fā)水 平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力。針對我國國情，口服制劑約占各種全身 給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對加速中藥新 藥開發(fā)研究速度，提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差 距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。中藥方劑用 水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物 質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì) 能對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。理中湯源于漢代張仲景的《傷寒論》，由人參、干姜、白術(shù)、炙甘草組成。方中以辛熱 之干姜為君，溫中焦脾胃而祛里寒；人參大補元氣，助運化而正升降，為臣藥，補氣益脾；佐 以白術(shù)健脾燥濕以促進脾陽健運，使以炙甘草益氣和中補土調(diào)和諸藥。諸藥合用，使中焦重 振，脾胃健運，升清降濁機能得以恢復(fù)，則吐瀉腹痛可愈。.《傷寒論后辨》陽之動，始于溫， 溫氣得而谷精運，谷氣升而中氣贍，故名曰理中。實以燮理之功，予中焦之陽也。若胃陽虛， 即中氣失宰，膻中無發(fā)宣之用，六腑無灑陳之功，猶如釜薪失焰，故下至清谷，上失滋味，五 臟凌奪，諸癥所由來也。參、術(shù)。炙草，所以固中州，干姜辛以守中，必假之以焰釜薪而騰陽 氣。是以谷入于陰，長氣于陽，上輸華蓋，下攝州都，五臟六腑皆以受氣矣。此理中之旨也。 《溫病條辨》理中湯溫中散寒，人參、甘草，胃之守藥；白術(shù)、甘草；脾之守藥；干姜能通能守， 上下兩泄者，故脾胃兩守之；且守中有通，通中有守，以守藥作通用，以通藥作守用。《傷寒尋 源》蓋理中者，理中焦之寒也。寒在胃上，取丸藥之緩，逗留于上，以溫胃而散寒；若寒勝熱 之霍亂，利在急溫，則不宜丸而宜湯。緩宜丸，急宜湯，此先圣之成法，不可紊也。本方主治 中焦脾胃虛寒所致的陽虛失血證，自利不渴，嘔吐腹痛，腹?jié)M不食及中寒霍亂，陽虛失血，如 吐血、便血或崩漏，胸痞虛證，胸痛徹背，倦怠少氣，四肢不溫?，F(xiàn)用于急、慢性胃炎，胃竇炎、 潰瘍病、胃下垂、慢性肝炎、小兒慢驚、胸痹、病后喜唾、嘔吐、腹泄、胃脘痛等疾病?，F(xiàn)代藥理實驗表明干姜甲醇或醚提取物有鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，抗炎，止嘔及短暫升高血 壓的作用；水提取物或揮發(fā)油能明顯延長大鼠實驗性血栓形成時間；干姜醇提取物及其所 含姜辣素和姜辣烯酮有顯著滅螺和抗血吸蟲作用。干姜醇提取物能明顯增加大鼠肝臟膽 汁分泌量。人參具有抗體克作用，能興奮垂體一腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，提高應(yīng)激反應(yīng)能力，對高 級神經(jīng)活動的興奮和抑制過程均有增強作用，能增強神經(jīng)活動過程的靈活性，有抗疲勞，促 進蛋白質(zhì)、RNA、DNA的合成，促進造血系統(tǒng)功能，調(diào)節(jié)膽固醇代謝等作用，能增強機體免疫功 能，能增強性腺功能，有促性腺激素樣作用，能降低血糖。此外，尚有抗炎、抗過敏、抗利尿及抗腫瘤等多種作用。白術(shù)對腸管活動有雙向調(diào)節(jié)作用，當(dāng)腸管興奮時呈抑制作用，而腸管抑 制時則呈興奮作用，有防治實驗性胃潰瘍的作用。能明顯促進小腸蛋白質(zhì)的合成，能促進細 胞免疫功能，有一定提升白細胞作用，還能保肝、利膽、利尿、降血糖、抗血凝、抗菌、抗腫瘤。 甘草提取物甘草酸單銨鹽、甘草酸二銨等有顯著的抗病毒、抗腫瘤和抗炎作用?？蓮V泛用于 多種癌癥治療和病毒治療等。理中湯能降低胃液中游離鹽酸濃度，從而減輕對膜的浸蝕和 減少胃蛋白酶激活，對潰瘍發(fā)生起到了保護作用；理中湯還能促進醋酸型胃潰瘍愈合，說明 它能夠促使粘膜細胞再生修復(fù)。因此，理中湯既能抑制攻擊因子，又能強化防御因子，通過 兩方面綜合作用發(fā)揮其抗?jié)冏饔?。進一步來看，本發(fā)明是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注 重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力 學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注 重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的 微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物 藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。這些必將 推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “理中湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水 平。國內(nèi)外無相同或類似的產(chǎn)業(yè)化報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見 公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種理中湯整合型 新劑型制備技術(shù)。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重 量配比——人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中將藥物與載體制備成藥物載體 原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚 合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進行混合。所述的原料藥不僅是所 述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其 療效更好的原料藥。進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中本新劑型選用的藥 物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸 鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二 甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯 (如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬 脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二醇、蠟類 (微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是 所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其 療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中最終可形成的整合 型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸 劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所說的整合型新 劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉 體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物 載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60 %的白術(shù)微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備 分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布 為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝 機，分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其 它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中 用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其 基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟六中的藥物 單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包 括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。更進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟七中采 用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方 法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方 法和技術(shù)。再進一步地，上述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中其關(guān)鍵點是根據(jù)原 料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “理中湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水 平。國內(nèi)外無相同或類似的產(chǎn)業(yè)化報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見 公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。
進一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合 使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎 濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的 顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳 劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之 間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混 合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制 備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相 比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性 更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配 伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新 劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科 技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這 些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特別之處在于制成有效成分的原料組成 按重量配比為——人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。進一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米中藥粉，以此加強其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng) 的藥物載體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強中藥的 化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強中藥復(fù) 方獨特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時不可預(yù)知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整 體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達 到多靶向、多協(xié)同、緩控釋性強等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分 藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎 至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60 %的人 參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶 性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的白術(shù)微米粉， 采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。取60%的炙甘 草、干姜微米粉，采用球磨機研磨4-16個小時，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備 用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過 濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同 需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大 孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有 效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制 劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求 分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚 法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì) 體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、 脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10 微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和 上述所得各原料藥中的一種或多種進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原 料藥采用全自動膠囊灌裝機，分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》 相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、 裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進 行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告
K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出，本發(fā)明的整合型新劑型和制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法， 其具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出納米中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點本 發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸 膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為 最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié) 合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。 本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、 中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi) 外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥 做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發(fā)明制備出的各種中藥納米 粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納 米囊、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、 毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不 同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠 囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃 部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西 藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒 副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的 革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實 質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重 要的示范作用。本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “理中湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水 平。國內(nèi)外無相同或類似的產(chǎn)業(yè)化報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見 公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。
權(quán)利要求
1.一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于該整合型新劑型有效成分的原料 及重量配比——人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。其中，所述各中藥富含有機鋅、有機硒等 一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于將藥物與 載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體 脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納 米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進行混合。該權(quán) 利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于本新劑 型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙 二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該權(quán)利要求所 述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所 治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特 征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊 劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)， 其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、 毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸 膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。
6. 一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速 氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以步驟三取60%的白術(shù)微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進 行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100 分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為 50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機，分 別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類 型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所述步驟 一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述 的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、 更先進的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所述步驟 六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的 制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更 先進的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所述步驟 七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護范圍 不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更 經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于其關(guān)鍵 點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋 性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種理中湯整合型新劑型制備技術(shù)，其有效成分的原料組成按重量配比為人參9份、白術(shù)9份、炙甘草9份、干姜9份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、噴霧干燥、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點。工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61K36/9068GK102100883SQ20091026315
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司