專利名稱：一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大黃附子湯整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種大黃附子湯整合型 新劑型制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。制劑水平 的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì) 效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國制藥公司的 主要原因之一。針對(duì)我國國情，口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口 服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研 究來管理。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中 醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和 多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。復(fù)方藥 效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于 方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水 解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增 效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研 究，對(duì)加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新 藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新 來源。大黃附子湯源于漢代張仲景的《金匱要略.腹?jié)M寒疝宿食病脈證》篇。為臨床上 常用的溫下方劑。方由大黃、附子、細(xì)辛三味中藥組成。方中附子、細(xì)辛溫經(jīng)散寒，大黃瀉下 通便。本方證因寒邪與積滯互結(jié)于腸道所致。寒為陰邪，其性收引，寒人于內(nèi)，陽氣失于溫 通，氣血被阻，故見腹痛；寒邪阻于腸道，傳導(dǎo)失職，故大便不通；寒邪凝聚于厥陰，則脅下 偏痛；積滯留阻，氣機(jī)被郁，故發(fā)熱；陽氣不能布達(dá)四肢，則手足厥逆；舌苔白膩，脈弦緊為 寒實(shí)之征。治當(dāng)溫散寒凝以開閉結(jié)，通下大便以除積滯，立溫陽通便之法。本方意在溫下， 故重用辛熱之附子，溫里散寒，止腹脅疼痛；以苦寒瀉下之大黃，瀉下通便，蕩滌積滯，共為 君藥。細(xì)辛辛溫宣通，散寒止痛，助附子溫里散寒，是為臣藥。大黃性味雖屬苦寒，但配伍附 子、細(xì)辛之辛散大熱之品，則寒性被制而瀉下之功猶存，為去性取用之法。三味協(xié)力，而成溫 散寒凝、苦辛通降之劑，合成溫下之功。本方常用于肋間神經(jīng)痛，坐骨神經(jīng)痛、腎結(jié)石、膽結(jié) 石、急慢性闌尾炎、胰腺炎、腹股疝、急性腸梗阻、睪丸腫痛、膽絞痛、膽囊術(shù)后綜合征、慢性 痢疾、尿毒癥等屬寒積里實(shí)者。名家論述《金鑒》引張璐大黃附子湯，為寒熱互結(jié)，剛?cè)岵?jì)之和劑。近世但知 寒下一途，絕不知有溫下一法。蓋暴感之熱結(jié)而以寒下，久積之寒結(jié)亦可寒下乎？大黃附子 湯用細(xì)辛佐附子，以攻脅下寒結(jié)，即兼大黃之寒以導(dǎo)之。寒熱合用，溫攻兼施，此圣法昭然，
4不可思議者也?！稖夭l辨》附子溫里通陽，細(xì)辛暖水臟而散寒濕之邪；肝膽無出路，故用大 黃，借胃腑以為出路也。大黃之苦，合附子、細(xì)辛之辛，苦與辛合，能降能通，通則不痛也?！冻?方便讀》，陰寒成聚，偏著一處，雖有發(fā)熱，亦是陽氣被郁所致。是以非溫不能散其寒，非下不 能去其積，故以附子、細(xì)辛之辛熱善走者搜散之，而后用大黃得以行其積也。藥理研究發(fā)現(xiàn)對(duì)常壓下致小鼠整體缺氧和結(jié)扎頸動(dòng)脈所致小鼠腦缺血性缺氧， 大黃附子湯水醇法提取液14. 4g/kg腹腔注射，能明顯延長動(dòng)物存活時(shí)間。對(duì)氰化鉀和亞硝 酸鈉中毒所致細(xì)胞缺氧，本方亦具有保護(hù)作用。大黃附子湯還能明顯對(duì)抗異丙腎上腺素所 致小鼠缺氧，其作用較心得安0. 2ml/10g好。大黃能不同程度地抑制革蘭氏陽性、陰性細(xì)菌 和真菌。細(xì)辛對(duì)溶血性鏈球菌、痢疾桿菌、結(jié)核桿菌有抑制作用。該方能顯著促進(jìn)寒積便秘 型小鼠排便，增其排便量。經(jīng)拆方分析，單用大黃對(duì)模型無瀉下作用，與附子、細(xì)辛合用則作 用明顯增強(qiáng)，且附子、細(xì)辛能對(duì)抗小鼠體表溫度下降和改善腸道運(yùn)動(dòng)。大黃附子湯中、高劑 量有顯著的鎮(zhèn)痛作用。其通便作用可能與大黃附子湯促進(jìn)動(dòng)物腸肌運(yùn)動(dòng)有關(guān)。從現(xiàn)代藥理 來分析應(yīng)該是其所含的番瀉苷、大黃酸苷等成分起作用。至于其具體的作用機(jī)制或明確的 物質(zhì)基礎(chǔ)則有待進(jìn)一步研究。通過專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行 了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論本發(fā)明在國內(nèi)外文獻(xiàn)中未 見公開報(bào)道，證明本發(fā)明綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的治療作用。 注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合 使用。目前，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。證明本發(fā)明研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。這 些必將推動(dòng)我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種大黃附子湯整 合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中該納米中藥有效成分的原料及重 量配比一大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的一種大黃 附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是 納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米 乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合， 并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。進(jìn)一步地，上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻 酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯 二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油 酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬 脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二醇、蠟類 (微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是 所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其 療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中最終可形成的 整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴 丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進(jìn)一步地，上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所說的整合型 新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米 粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥 物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的大黃微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60%的附子微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備 分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。 步驟四取60%的細(xì)辛微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小 時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。
步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟一、步驟二、步驟 三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括 在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟六中的 藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要， 也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟七中 采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和 方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備 方法和技術(shù)。再進(jìn)一步地，上述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中其關(guān)鍵點(diǎn)是根 據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “大黃附子湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng) 先水平。國內(nèi)外無相同或類似的產(chǎn)業(yè)化報(bào)道。通過國際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯 示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn) 行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn) 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃 縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米 粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù) 以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論 研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣等特點(diǎn)；在國內(nèi)外文獻(xiàn)中未見公開報(bào) 道，綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合 使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎 濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的 顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳 劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之 間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混 合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制 備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相 比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性 更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配 伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新 劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科 技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動(dòng)我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這 些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特別之處在于制成有效成分的原料 組成按重量配比為一一大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份進(jìn)一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米中藥粉體，以此加強(qiáng)其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適 當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實(shí)和加強(qiáng)中藥 的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)中藥 復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī) 整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可 達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥 理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎 機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的大黃微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同 時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的 附子微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為 800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提取物以備 用。取60%的細(xì)辛微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得到粒徑 分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用 中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑 標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行 制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的 藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、 與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶 劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技 術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥 質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制 備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要 求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得各原料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。在 GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和 軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。 將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝 好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原 料組成按重量配比為——大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份其制造過程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份其制造過程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份其制造過程如下
在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 25克，每片藥膜貼1272小時(shí)， 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出，本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出納 米中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)。同時(shí)，運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論 研發(fā)“大黃附子湯整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)?！捌嬲嗪?， 陰陽互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、太極、佛教、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典 著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中 醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部 位、納米粒載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液等可 謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī) 研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合 “為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通 過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒 等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按子 午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼 在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米 粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。 其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不 同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材 質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小 腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型 的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了 中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為 西用，西為中用提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)突破和 中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “大黃附子湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，在國內(nèi)外文獻(xiàn)中未 見公開報(bào)道，綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。證明本發(fā)明研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先 水平。
權(quán)利要求
1.一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于該整合型新劑型有效成分的 原料及重量配比——大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于將藥 物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、 固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米 膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于本 新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及 其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙 基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原 酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、 甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、 聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該權(quán)利要 求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響 其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)， 其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊 齊U、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整合型新劑 型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技 術(shù)，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥 動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中 藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
6.一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速 氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的大黃微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以步驟三取60%的附子微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn) 行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100 分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的細(xì)辛微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)， 得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所述 步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是 所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、 更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所述 步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所 述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更 新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所述 步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù) 范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更 好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于其關(guān) 鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控 釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種大黃附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，其有效成分的原料組成按重量配比為大黃9份、附子12份、細(xì)辛3份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、噴霧干燥、高壓均質(zhì)、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點(diǎn)。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號(hào)A61K9/70GK102100756SQ20091026316
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司