專利名稱：一種將厄他培南及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為有效成分的用于治療結(jié)核的混合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種將厄他培南及β -內(nèi)酰胺酶抑制劑作為有效成分的用于治療結(jié) 核的混合制劑。
背景技術(shù)：
結(jié)核(TB)的致病菌為結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)，據(jù)推 算世界人口的1/3以上感染上述結(jié)核。在被結(jié)核感染的人群中，尤其是免疫力低下的兒童、 老人及INV感染者等，其中的10%的人將發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核。自1980年之后，全世界范圍 內(nèi)的活動(dòng)性結(jié)核呈上升趨勢(shì)，這是因AIDS的肆虐和不懼怕標(biāo)準(zhǔn)療法的耐藥性結(jié)核菌的出 現(xiàn)。在過(guò)去40多年中，幾乎未開(kāi)發(fā)出新的結(jié)核治療劑，結(jié)核菌對(duì)現(xiàn)有結(jié)核治療劑表現(xiàn) 出耐藥性，而具備上述耐藥性的結(jié)核MDR TB及XDR TB正在蔓延。因此，急需開(kāi)發(fā)能夠治療 上述具備耐藥性結(jié)核的新治療藥劑。另外，β -內(nèi)酰胺類抗生素中具備最強(qiáng)抗菌力的碳青霉烯類抗生素，因藥物的安全 性和治療效果好，常用于治療兒童或免疫力低下的老人等重癥患者，或治療難以治愈的耐 藥性感染癥。但是，隨著上述抗生素的使用，病原菌中也出現(xiàn)具備耐藥性的變種菌，尤其是 MRSA (耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)，是對(duì)大部分抗生素產(chǎn)生耐藥性，只能通過(guò)極其有限的 抗生素才能治療的病原菌。尤為嚴(yán)重的是，上述MRSA為誘發(fā)醫(yī)院內(nèi)感染的病原菌中最活躍 的致病菌，可對(duì)免疫力低下的患者或老人帶來(lái)致命的傷害。最近，正在開(kāi)發(fā)對(duì)耐藥性感染癥治療效果好的碳青霉烯類抗生素，例如，默克 (MERCK)公司2位置上置換苯并磺內(nèi)酰胺基的碳青霉烯類化合物(L-695256及L-742728)， 對(duì)MRSA表現(xiàn)出較好的活性(Hugh rosenet al.，Sciences，703 (1999))，而國(guó)際公開(kāi)號(hào) 第99/62906號(hào)，報(bào)告稱2-甲基噻唑碳青霉烯類對(duì)MRSA表現(xiàn)出好的效果。除此之外，還 有多種對(duì)MRSA有較好療效的碳青霉烯類抗生素，其中，亞胺培南(imipenem)、美羅培南 (meropenem)及厄他培南(ertapenem)等，主要用于耐藥性較弱的MRSA的治療。但是，上述碳青霉烯類抗生素對(duì)結(jié)核菌的抗菌力不如現(xiàn)有結(jié)核治療劑，因此不能 用作結(jié)核治療劑。另外，β -內(nèi)酰胺類抗生素通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到抗菌作用，但會(huì)被結(jié) 核菌的BlaC蛋白質(zhì)迅速水解，因此對(duì)結(jié)核菌的抗菌效果很弱。因此，本發(fā)明人在新結(jié)核治療劑的研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類抗生素之一的厄 他培南和內(nèi)酰胺酶抑制劑混合物，對(duì)結(jié)核菌具有很好的抗菌力，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種用于治療結(jié)核的混合制劑，不僅對(duì)結(jié)核菌具有非常 好的藥效，而且對(duì)耐藥性結(jié)核菌也具有很強(qiáng)的抗菌效果，將厄他培南或其鹽及內(nèi)酰胺酶抑制劑或其鹽作為有效成分。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療結(jié)核的混合制劑，將厄他培南或其鹽 及β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其鹽作為有效成分。根據(jù)本發(fā)明，混合厄他培南或其鹽及各種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其鹽制備而成的 混合制劑，對(duì)結(jié)核菌具有非常好的藥效，而且對(duì)耐藥性結(jié)核菌也具有很強(qiáng)的抗菌效果，可作 為有效的新結(jié)核治療劑。
具體實(shí)施例方式下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明提供一種用于治療結(jié)核的混合制劑，將厄他培南或其藥理學(xué)上所允許的鹽 及內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽作為有效成分。在本發(fā)明混合制劑中，上述厄他培南可用如下化學(xué)式1表示，可使用市面上銷售 的，或利用美國(guó)專利第5，478，820號(hào)所提供的方法制作，但非限制。[化學(xué)式1] (在上述化學(xué)式1中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的金屬鹽，所述金屬為鈉、鉀、鎂或 銀。)在本發(fā)明混合制劑中，上述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，優(yōu)選為從可用如下化學(xué)式2 4 表示的化合物中選擇，可使用市面上銷售的，或利用本領(lǐng)域常用的方法制作。[化學(xué)式2][化學(xué)式3][化學(xué)式4] (在上述化學(xué)式2 4中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的金屬鹽，所述金屬為鈉、鉀、 鎂或銀。)在本發(fā)明混合制劑中，上述化學(xué)式1的厄他培南或化學(xué)式2 4的β _內(nèi)酰胺酶抑 制劑化合物，可以藥理學(xué)上所允許的鹽的形式使用，而上述可用鹽為利用藥理學(xué)所允許的 游離酸(free acid)所形成的酸附加鹽。酸附加鹽可從鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘 酸、亞硝酸或亞磷酸等無(wú)機(jī)酸類和脂肪族單體及二羧酸、苯基置換鏈烷酸鹽、羥基烷酸及羥 基烷二酸二甲酯、芳香族酸類、脂肪族及芳香族磺酸類等無(wú)毒性有機(jī)酸獲得。這種藥理學(xué)上 無(wú)毒的鹽類包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷 酸氫、磷酸二氫、偏磷酸鹽、焦磷酸氯、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛 酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、十碳酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸 鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸二甲酯、己烷-1，6-二酸二 甲酯、苯甲酸鹽、氯苯甲酸甲酯、苯甲酸甲酯、二硝基苯、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸甲酯、 鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二四苯磺酸鹽、乙酸苯鹽、 丙酸苯酯、苯基丁酸芐酯、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁丙酯、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸 鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸內(nèi)酯、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或扁桃酸鹽。本發(fā)明酸附加鹽可通 過(guò)常用的方法制備，例如將化學(xué)式1的化合物溶解于過(guò)量酸水溶液中，之后利用水溶性有 機(jī)溶劑，例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，沉淀上述鹽制備而成。還可以對(duì)同量的化學(xué)式1的化 合物及水中的酸或乙醇進(jìn)行加熱，之后蒸發(fā)、干燥上述混合物或吸入、過(guò)濾所析出的鹽制備 而成。另外，可利用堿基制備藥理學(xué)上所允許的金屬鹽。堿金屬或堿土金屬鹽的制備，例 如將化合物溶解于過(guò)量堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中，之后過(guò)濾不溶化合物 并蒸發(fā)、干燥濾液制備而成。此時(shí)，制備鈉、鉀或鈣鹽，有利于制藥過(guò)程。另外，與此相對(duì)應(yīng)的 銀鹽的制備，是將堿金屬或堿土金屬鹽與適量的銀鹽(例如，硝酸銀)進(jìn)行反應(yīng)制備而成。上述化學(xué)式1的厄他培南，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出廣泛的抗菌活 性，而且對(duì)耐甲氧西林菌(MRSA)、耐腸球菌(Enterococcus)青霉素菌及肺炎球菌等革蘭氏 陽(yáng)性微生物，也具有優(yōu)秀的抗細(xì)菌活性，但對(duì)結(jié)核菌的抗菌活性很低(IC5tl > 2.0 μ Μ)。但 是，如下表1所示，在化學(xué)式1的厄他培南中混合化學(xué)式2 4中之一 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑 的混合制劑，則可對(duì)結(jié)核菌表現(xiàn)出非常優(yōu)秀的抗菌力。此時(shí)，厄他培南和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合比為1 15 10 1重量比，優(yōu)選 為1 10 4 1重量比。另外，本發(fā)明提供一種用于治療結(jié)核的注射混合物，包括有效量的化學(xué)式1的厄 他培南或其藥理學(xué)上所允許的鹽，化學(xué)式2 4中之任一 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué) 上所允許的鹽及藥理學(xué)上所允許的載體。本發(fā)明混合物中，作為活性成分的化學(xué)式1的厄 他培南和化學(xué)式2 4中之任一 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑，以藥理學(xué)混合物總重量 為準(zhǔn)，包括100 50重量％，優(yōu)選為99 50重量％。本發(fā)明藥理學(xué)混合物作為注射藥物使用，溶劑采用注射用水、標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉注射用水、經(jīng)抑菌處理的注射用水或乳酸化的點(diǎn)滴溶液等。本發(fā)明混合物可包括滅菌和/或防腐劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑或乳化促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透 壓的鹽及/或緩沖劑等輔助劑及其他有益于治療的物質(zhì)，可利用常用的方法制備注射混合 物。本發(fā)明用于治療結(jié)核的混合物，對(duì)于哺乳動(dòng)物，可以2. 5 100mg/kg(體重)為標(biāo) 準(zhǔn)，優(yōu)選為5 60mg/kg (體重)標(biāo)準(zhǔn)，一日分1 4次注射為宜。下面，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。但是，如下實(shí)施例僅用于幫助理解，而 非限制本發(fā)明。實(shí)施例1厄他培南及β_內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑混合從默克公司購(gòu)入的上述化學(xué)式1的厄他培南的鈉鹽Ig及上述化學(xué)式2的 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的鈉鹽4g，制得混合制劑。實(shí)施例2混合從默克公司購(gòu)入的上述化學(xué)式1的厄他培南的鈉鹽4g及上述化學(xué)式3的 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的鈉鹽4g，制得混合制劑。實(shí)施例3混合從默克公司購(gòu)入的上述化學(xué)式1的厄他培南的鈉鹽2g及上述化學(xué)式4的 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的鈉鹽4g，制得混合制劑。比較例禾Ij用作為現(xiàn)有結(jié)核治療劑的異煙胼 (INH )。^MM 4厄他j吝南及β-內(nèi)酉糾安Sfeffl泡丨齊！丨的、混合泡丨齊Ilx寸結(jié)核If的抗菌力i式騎本發(fā)明厄他培南及β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑對(duì)結(jié)核菌的抗菌活性，利用根 據(jù)美國(guó)臨床檢查標(biāo)準(zhǔn)方法(Μ24-Α, Clinical and laboratorystandards institute)的固 體培養(yǎng)基稀釋法測(cè)量。將實(shí)施例1 3及比較例所制的各試驗(yàn)物質(zhì)及作為對(duì)照群的單獨(dú)厄他培南， 在Middlebrook 7H10培養(yǎng)基中分階段稀釋之后進(jìn)行凝固。培養(yǎng)作為結(jié)核菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的 Mycobacterium tuberculosis H37Rv并調(diào)節(jié)混濁度之后，各接種至包含和不包含試驗(yàn)物質(zhì) 的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。在37°C條件下培養(yǎng)四周之后，計(jì)算各培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的菌落數(shù)，將包 含試驗(yàn)物質(zhì)的培養(yǎng)基上的菌落數(shù)，低于不包含試驗(yàn)物質(zhì)的培養(yǎng)基上的菌落數(shù)的10%時(shí)的濃 度，定為最小抑制濃度(μ g/mL)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1所示表 1 如表1所示，本發(fā)明厄他培南及β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑，對(duì)結(jié)核菌表現(xiàn) 出0. 0625 0. 25 μ g/mL的抗菌力，同等以上于作為現(xiàn)有結(jié)核治療劑的異煙胼 的抗菌力(0. 125μ g/mL)，尤其是實(shí)施例1及實(shí)施例3中所制備的混合制劑的抗菌力，更高出異煙胼 的抗菌力。因此，本發(fā)明厄他培南及β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑，因?qū)Y(jié)核菌表現(xiàn)出優(yōu) 秀的抗菌活性，可有效地應(yīng)用于結(jié)核的治療。下面，提供將本發(fā)明厄他培南及β “內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合制劑作為有效成分的 制劑制備方法，但非限制本發(fā)明。制劑例1灃射劑在含有活性成分lOOOmg、甘露醇180mg、Na2HPO4 · 12H20 26mg的藥水瓶中，溶解經(jīng) 抑菌處理的注射用水6ml直接使用，或用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉注射用水50ml稀釋之后進(jìn)行注射。
權(quán)利要求
一種用于治療結(jié)核的混合制劑，將下述化學(xué)式1的厄他培南或其藥理學(xué)上所允許的鹽和下述化學(xué)式2～4中之任一β 內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽作為有效成分，其中，在所述化學(xué)式1～4中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的金屬鹽，所述金屬為鈉、鉀、鎂或銀。[化學(xué)式1][化學(xué)式2][化學(xué)式3][化學(xué)式4]F2009102110908C0000011.tif,F2009102110908C0000012.tif,F2009102110908C0000013.tif,F2009102110908C0000014.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療結(jié)核的混合制劑，其特征在于將下述化學(xué)式1的 厄他培南或其藥理學(xué)上所允許的鹽和下述化學(xué)式2的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所 允許的鹽作為有效成分，其中，在所述化學(xué)式1 2中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的金屬鹽， 所述金屬為鈉、鉀、鎂或銀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療結(jié)核的混合制劑，其特征在于將下述化學(xué)式1的厄他培南或其藥理學(xué)上所允許的鹽和下述化學(xué)式3的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所 允許的鹽作為有效成分，其中，在所述化學(xué)式1和化學(xué)式3中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的 金屬鹽，所述金屬為鈉、鉀、鎂或銀。 [化學(xué)式1]
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療結(jié)核的混合制劑，其特征在于將下述化學(xué)式1的 厄他培南或其藥理學(xué)上所允許的鹽和下述化學(xué)式4的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所 允許的鹽作為有效成分，其中，在所述化學(xué)式1和化學(xué)式4中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的 金屬鹽，所述金屬為鈉、鉀、鎂或銀。 [化學(xué)式1]
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療結(jié)核的混合制劑，其特征在于上述厄他培南 或其藥理學(xué)上所允許的鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽的混合比為 1 15 10 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療結(jié)核的混合制劑，其特征在于上述厄他培南 或其藥理學(xué)上所允許的鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽的混合比為 1 10 4 1。
7.一種用于治療結(jié)核的注射混合物，包括有效量的化學(xué)式1的厄他培南或其藥理學(xué)上 所允許的鹽，化學(xué)式2 4中之任一 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽及藥理 學(xué)上所允許的載體，其中，在所述化學(xué)式1 4中，M為氫或藥理學(xué)上所允許的金屬鹽，所述 金屬為鈉、鉀、鎂或銀。[化學(xué)式1]
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療結(jié)核的注射混合物，其特征在于上述厄他培南 或其藥理學(xué)上所允許的鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽的混合比為 1 15 10 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療結(jié)核的注射混合物，其特征在于上述厄他培南 或其藥理學(xué)上所允許的鹽和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥理學(xué)上所允許的鹽的混合比為 1 10 4 1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種將厄他培南及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為有效成分的用于治療結(jié)核的混合制劑，本發(fā)明混合厄他培南或其鹽及各種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其鹽制備而成的混合制劑，對(duì)結(jié)核菌具有非常好的藥效，而且對(duì)耐藥性結(jié)核菌也具有很強(qiáng)的抗菌效果，可作為有效的新結(jié)核治療劑。
文檔編號(hào)A61K31/43GK101897703SQ200910211090
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者吳泰權(quán), 尹昌洙, 樸泰鎬, 李一永, 李尚澔, 金珌虎 申請(qǐng)人:韓國(guó)化學(xué)研究所