專利名稱：：作為激酶抑制劑的二環(huán)酰胺的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及式I化合物及其在治療動物或人體中的用途，涉及含有式I化合物的藥物組合物以及式I化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如尤其是腫瘤疾病。
背景技術：
：蛋白激酶(PKs)是催化細胞蛋白質中特定的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白質的翻譯后修飾是調節(jié)細胞增生、激活和/或分化的分子開關。在許多疾病狀態(tài)(包括良性和惡性增生性疾病)中已經觀察到了異?；蜻^度的野生型或變異型PK活性。在許多情況中，有可能通過采用PK抑制劑治療疾病，例如增生性疾病。由于存在大量的蛋白激酶和許多的增生性及其它PK-相關疾病，所以總是存在提供用作PK抑制劑的化合物的需要以便于治療這些PK相關疾病。已經發(fā)現(xiàn)式I化合物對許多蛋白激酶具有抑制作用。式I化合物(后面會更詳細地描述)特別對下列一種或多種蛋白激酶具有抑制作用EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(如特別是B-Raf)、轉染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的生長因子受體(PDGF-Rs)以及最特別是血管內皮生長因子受體(VEGF-Rs)(例如尤其是VEGF-R2)。式I化合物也進一步抑制了所述激酶的突變。由于這些活性，式I化合物可用于治療與此類激酶(特別是上述那些激酶)特別是異常或過度的活性有關的疾病。
發(fā)明內容本發(fā)明特別涉及式I化合物或其互變異構體或其鹽(I)射&為H、鹵素、氰基、-C。-C7-0-R3、-C。-C7-NR4R5或_C(=0)-R6;R2為取代的C3-C8-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R3為H或未取代的或取代的低級烷基；尺4和RJ蟲立選自H;未取代的或取代的低級烷基；低級烷基-羰基，其中低級烷基部分為任選取代的；以及低級烷氧基-羰基，其中低級烷基部分為任選取代的；R6為H;未取代的或取代的低級烷基；低級烷氧基，其中低級烷基部分為任選取代的；或未取代的、單取代_或二取代_的氨基；A、B和X獨立選自二C(R》-或N;E、G和T獨立選自二C(Rs)-或N;R7和R8獨立選自H、鹵素和未取代的或取代的低級烷基；Y為-0-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-CH2-、-CH2_CH2-、_CH=CH-或-C三C_;Z為CH或N且Q為CrC4-亞烷基或C2_C4_亞鏈烯基，其中Q-Q-亞烷基或C2_C4_亞鏈烯基可以任選為取代的且其中所述C「Cf亞烷基或c2-c4-亞鏈烯基鏈中的一或多個碳原子可以任選被獨立選自氮、氧和硫的雜原子代替；且由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是如果Z為N時，Q不為未取代的非支鏈C「C廠亞烷基；或者Z為C且Q如上文所定義，其中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；且W不存在或為Q-Cf亞烷基。本發(fā)明還涉及治療激酶依賴性和/或增生性疾病的方法，該方法包括給溫血動物特別是人類施用式I化合物，還涉及式I化合物的用途，特別是在治療激酶依賴性疾病或障礙中的用途。本發(fā)明也涉及含有特別用于治療激酶依賴性疾病或障礙的式I化合物的藥物制劑，制備式I化合物的方法以及用于其生產的新的原料和中間體。本發(fā)明還涉及式I化合物在制備用于治療激酶依賴性疾病的藥物制劑中的用途。除非特別說明，本公開上下文中所使用的一般術語具有下列含義術語"低級"代表具有至多并包括最多7個(特別是至多并包括最多4個)碳原子的部分，所述部分為支鏈或直鏈的。低級烷基為例如正戊基、正己基或正庚基或者優(yōu)選c「c;-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。術語"C。-C廠"如上文"低級"中所定義，區(qū)別在于"C。-"中不存在碳原子。取代的低級烷基和取代的低級烷基部分為被一個或多個(優(yōu)選一個)取代基取代的低級烷基/部分，所述取代基獨立選自例如氨基』_低級烷基氨基、N，N-二_低級烷基氨基、N-低級烷酰基氨基、N，N-二-低級烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷?；⒌图壨轷；趸⑶杌?、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基-氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基-氨基甲?；㈦呋?、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素或未取代的或取代的雜環(huán)基。CrC4-亞烷基和C2_C4-亞鏈烯基可以是支鏈或非支鏈的，并分別特別為C2_C3-亞烷基和c2-c3-亞鏈烯基。在任選取代的Q-Q-亞烷基或c2-c4-亞鏈烯基中，取代基選自例如氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷酰基氨基、N，N-二-低級烷?；被?、羥基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷?；趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低級烷基-氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基和卣素或被一個或多個(優(yōu)選一個)所述取代基取代的低級烷基。單_或二_取代的氨基為被一個或兩個基團取代的氨基，所述基團彼此獨立選自例如取代的和特別是未取代的低級烷基。取代的C3_C8-環(huán)烷基特別為環(huán)丙基或環(huán)己基，并優(yōu)選為如取代的芳基中所述被取代。取代的芳基優(yōu)選為具有4-8個碳原子的芳族基團，特別是苯基，其中所述基團可以被一個或多個(優(yōu)選一個或兩個)基團所取代，該基團例如未取代的或取代的低級烷基、氨基』-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基J-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷?；趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；-低級烷基-氨基甲?；，N-二-低級烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素或未取代的或取代的雜環(huán)基。未取代的或取代的雜環(huán)基優(yōu)選為飽和的、部分飽和的或不飽和的單或二環(huán)基團，它可以是4-8元環(huán)并具有1-3個優(yōu)選選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團為未取代的或優(yōu)選如取代的芳基中所述被取代。鹵素或鹵代優(yōu)選為碘、溴、氯或氟，特別是氟、氯或溴。R^尤選為氨基、鹵素(例如特別是氯)、氰基、低級烷基-氨基(例如特別是甲氨基)、氨基_低級烷基(例如特別是氨基_甲基)、單_或二_低級烷基_氨基_低級烷基(例如特別是甲氨基-甲基或二甲氨基-甲基)、低級烷氧基-羰基(例如特別是甲氧基-羰基、乙氧基_羰基或丁氧基_羰基)、單_或二_低級烷基_氨基_羰基(例如特別是甲氨基_羰基、二甲氨基_羰基或異丙基氨基_羰基)、(2)_二甲氨基_乙基_(1)_氨基_羰基、低級烷基_羰基_氨基(例如特別是甲基羰基_氨基)、低級烷氧基_羰基_氨基(例如特別是甲氧基羰基_氨基或丁氧基羰基_氨基)、羧基、羥基_甲基、氯_甲基或甲氧基_羰基-氨基-甲基。&最優(yōu)選為氨基或甲基羰基_氨基。&優(yōu)選為環(huán)己基、苯基或吡啶基，特別是苯基，其中所述基團可以被一個或多個(特別是一個或兩個)獨立選自下列基團的取代基所取代低級烷基、環(huán)丙基、甲氧基、鹵素、鹵-低級烷基(例如特別是三氟甲基或二氟乙基)、三氟甲氧基、嗎啉基(例如特別是嗎啉_4-基)、嗎啉基_低級烷基(例如特別是嗎啉_4-基甲基)、哌嗪基_低級烷基和低級烷基_哌嗪基_低級烷基(例如特別是4-甲基哌嗪-1-基甲基)。尺2最優(yōu)選為苯基，該苯基被一個或兩個獨立選自下列基團的基團取代氟、三氟甲基和4-甲基哌嗪-l-基甲基。優(yōu)選X為二C(R》-并且A和B之一為N，而另一個為二C(R7)-，最優(yōu)選X和A均為=CH-且B為N。優(yōu)選E、G禾PT為=C(R7)-，最優(yōu)選E、G禾PT均為=CH_。R7和R8優(yōu)選為H或鹵素，最優(yōu)選R7和R8為H。Y優(yōu)選為-O-。Z優(yōu)選為N或C，最優(yōu)選為C。Q優(yōu)選為c廠c;-亞鏈烯基或c「(;-亞烷基，其中q-q-亞烷基中的一個或多個(特別是一個)碳原子被獨立選自氮、氧和硫(特別是氧)的雜原子所代替。Q特別選自-0-CH2-[Z]、-0-CH2-CH2-[Z]、-CH=CH-和-CH=CH-CH=，其中"-[Z]"表示如果具有兩種可能性時在式I中與Z相連的二價基團，最優(yōu)選Q為-CH=CH-CH=。W優(yōu)選為不存在。當采用化合物、鹽、藥物組合物、疾病等的復數(shù)形式時，也旨在包括單數(shù)形式的化合物、鹽等。由于式I化合物的游離形式和它們的鹽形式(包括可以用作中間體的那些鹽)之間的密切聯(lián)系，例如在式I化合物、互變異構體或互變異構混合物和它們的鹽的純化和鑒定過程中，如果是適當和便利并且沒有特別說明的話，在上下文中提到這些化合物時也可以理解為是指這些化合物相應的互變異構體、這些化合物的互變異構混合物、這些化合物的N-氧化物或以上任何的鹽?；プ儺悩嬻w可以例如在氨基或羥基與碳原子相連的情況下存在，所述碳原子通過雙鍵與相鄰的原子相連(例如酮_烯醇或亞胺_烯胺互變異構)。其中提到"化合物...、其互變異構體；或其鹽"等時，它是指"化合物、其互變異構體，或該化合物或互變異構體的鹽"。任選存在的式I化合物的不對稱碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)構型存在，優(yōu)選以(R)或(S)構型存在。雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式_(=Z-)或反式(=E-)形式存在。所以化合物可以以異構體的混合物存在，或者優(yōu)選以純異構體存在。鹽優(yōu)選式I化合物的藥學上可接受的鹽。形成鹽的基團為具有堿性或酸性的基團。具有至少一個堿性基團(例如氨基、未形成肽鍵的仲氨基或吡啶基)的化合物可以與例如無機酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸)或與適當?shù)挠袡C羧酸或磺酸形成酸加成鹽，所述有機羧酸或磺酸為例如脂肪族單羧酸或二羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸；或氨基酸，例如精氨酸或賴氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、2_苯氧基_苯甲酸、2_乙氧基_苯甲酸、水楊酸、4_氨基水楊酸；芳族_脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸；雜芳族羧酸，例如煙酸或異煙酸；脂肪族磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸；或芳族磺酸，例如苯磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。當存在數(shù)個堿性基團時，可以形成單或多元酸加成鹽。具有酸性基團(羧基或酚羥基)的化合物可以形成金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或適當?shù)挠袡C胺形成的銨鹽，例如叔單胺，如三乙胺或三-(2-羥乙基)_胺，或者與雜環(huán)堿形成鹽，所述雜環(huán)堿如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基哌嗪。也可能是鹽的混合物。既具有酸性也具有堿性基團的化合物可以形成內鹽。為了分離或純化的目的以及在化合物進一步用作中間體的情況下，也可能采用藥學上不接受的鹽，例如苦味酸鹽。只有藥學上可接受的、無毒的鹽才可以用作治療的目的，所以優(yōu)選采用這些鹽。術語"治療"是指預防或優(yōu)選治療性(包括但不限于減輕、治愈、癥狀緩解、癥狀減輕、激酶調節(jié)和/或激酶抑制)處理所述疾病，尤其是下面所述疾病。當在上下文中提到術語"用途"或"使用"(作為動詞或名詞)(涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途)時，如果適當和方便并且沒有特別說明時，它分別包括本發(fā)明下列實施方案中的任何一個或多個在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途，在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途，使用一種或多種式I化合物治療蛋白激酶依賴性疾病的方法，含有一種或多種式I化合物的藥物制劑在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途，一種或多種式I化合物在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途。特別的是，待治療并優(yōu)選"使用"式I化合物的疾病選自本文中所述的蛋白激酶依賴性("依賴性"不僅是指"完全依賴"也是指"支持的")疾病，特別是本文中所述增生性疾病，更特別是依賴下列一種或多種激酶的這些或其它疾病中的任何一種或多種疾病c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(例如特別是B-Raf)、轉染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的生長因子受體(PDGF-Rs)，并最特別是血管內皮生長因子受體(VEGF-Rs)(例如特別是VEGF-R2)或這些激酶的任何一種或多種突變，所以式I化合物可用于治療激酶依賴性疾病，特別是依賴于上下文中所述的一種或多種激酶的疾病，而(特別是在異常的高表達、結構性激活和/或突變的激酶的情況下)所述激酶_依賴性疾病依賴于一種或多種所述激酶的活性或它們所參與的通路。式I化合物具有有價值的藥理學性質，可用于治療蛋白激酶依賴性疾病，例如作為治療增生性疾病的藥物。作為c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑的式I化合物的效能可以如下進行證明根據(jù)Geissler等人在CancerRes.1992,52:4492-4498中所述的濾器結合試驗在96孔板中進行體外酶試驗，但對該方法進行修改。將c-Abl的His-標記的激酶域進行克隆并在Bhat等人在J.Biol.Chem.1997,272:16170-16175中所述的桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)中進行表達。將37kD(c-Abl激酶)的蛋白通過兩步方法進行純化，先經過Cobalt金屬螯合物柱，再經過陰離子交換柱，得到l-2mg/L的Sf9細胞(Bhat等人，引入?yún)⒖?。c-Abl激酶的純度為>90%，該純度通過SDS-PAGE在Coomassie藍染色法后進行測定。該試驗液含有(總體積為30iiL):c-Abl激酶(50ng)、20mMTris*HC1(pH7.5)、10mMMgCl2、10iiMNa3V04、ImMDTT和O.06iiCi/試驗[Y33P]-ATP(5iiMATP)，采用在1%DMSO存在下的30yg/mL的聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6:2:5:1(Poly-AEKY，SigmaP1152)。通過加入10iiL的250mMEDTA中止反應，將30iiL的反應混合物轉移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford,MA，USA)上，該膜預先用甲醇浸泡5分鐘，用水洗滌，然后用0.5%H3P04浸泡5分鐘并且將其填裝到斷開真空源的真空岐管上。將所有的樣品染色后，連接真空，用200PL的0.5%H3P04沖洗每一個孔。除去膜并在震蕩器上用0.5%H3P04洗滌(四次)并且用乙醇洗滌一次。在環(huán)境溫度下干燥，安裝到PackardT叩Count96孔架上并且加入10yL/孔的MicroscintTM(Packard)后，將膜計數(shù)。采用該試驗系統(tǒng)，式I化合物具有抑制IC5。值的范圍為0.001-100iiM，通常為0.05-5iiM。可以采用捕獲ELISA進行如下Bcr-Abl抑制測定自JGriffin(Bazzoni等人，J.ClinInvest.巡，521-8(1996);Zhao等人，Blood巡，4687-9(1997))得到的采用p210Bcr-Abl表達載體pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)轉染的鼠骨髓祖細胞系32Dcl3。該細胞采用固有活性的abl激酶表達融合bcr-abl蛋白并使非依賴性生長因子增殖。該細胞在RPMI1640(AMMED、cat#l-41F01)、10%胎牛血清、2慮谷氨酰胺(Gibco)("完全培養(yǎng)基")中展平，并通過在冷凍介質(95%胎牛血清、5%二甲基亞砜(SIGMA，D-2650))中凍結等分量的每小瓶2X106細胞制備工作儲備液。解凍后，在最大10-12傳代期間采用該細胞進行實驗。采用得自UpstateBiotechnology的抗體抗-ablSH3域cat.#06-466進行ELISA分析。采用抗-磷酸酪氨酸抗體AbPY20測定bcr-abl的磷酸化，所述抗體采用得自ZYMED(cat.#03-7722)的堿性磷酸酶(PY10(AP))標記。采用(N-{5-[4_(4-甲基-哌嗪子基-甲基)_苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸鹽(單甲磺酸鹽)(STI571)(商標為Gleevec⑧或Glivec⑥,Novartis)作為比較和參考化合物。在匿S0中制備10mM的儲備液并將其存放于-20°C。對于細胞試驗，將儲備液在完全培養(yǎng)基中經兩步稀釋(i:ioo和i:10)得到ioyM的起始濃度，然后在完全培養(yǎng)基中制備系列3倍稀釋液。應用該方法沒有遇到溶解度的問題。采用類似的方法處理受試的式I化合物。將200'00032D-bcr/abl細胞以每孔50yL的量接種于96孔圓底組織培養(yǎng)板中進行分析。將每孔50iiL的受試化合物的系列3倍稀釋液以3倍量加入細胞中。受試化合物的終濃度的范圍為例如5M降至0.01M。采用未處理的細胞作為對照。將化合物與細胞一起于37°C、5%C02中培養(yǎng)90分鐘，隨后于1300rpm將組織培養(yǎng)板離心(BeckmanGPR離心機)，通過小心抽吸除去上層液，小心不要移出任何沉淀的細胞。將細胞沉淀通過加入150iiL裂解緩沖液(50mMTris/HCl(pH7.4)、150mM氯化鈉、5mMEDTA、lmMEGTA，1%NP_40(非離子清潔劑，RocheDiagnosticsGmbH，Mannheim,Germany)，2mM原饑酸納、lmM苯甲基磺酰氟、50g/mL抑酶肽和80g/mL亮抑酶肽)進行溶解，可以直接用于ELISA或者冷凍存放于-2(TC直到使用。將抗-ablSH3域抗體以每孔200ng于50yLPBS中的量包被于黑色ELISA板(PackardHTRF_96blackplates,6005207)，于4。C放置過夜。采用含有0.05%Tween20(PBST)和0.5%TopBlock(Juro，Cat.#TB232010)的200iiL/孔的PBS洗滌三次后，剩余的蛋白結合位點采用200iiL/孔的PBST、3XTopBlock于室溫下封閉4小時，隨后與未處理的或用受試化合物處理的細胞(每孔20g的總蛋白)的50L裂解產物一起于fC培養(yǎng)3-4小時。洗滌三次后，以50L/孔的量加入在封閉緩沖液中稀釋至0.5yg/mL的PY20(AP)(Zymed)并培養(yǎng)過夜(4°C)。在所有的培養(yǎng)步驟中，均采用板密封器(Costar，cat.#3095)將板密封。最后，采用洗滌緩沖液將板再洗滌三次，用去離子水洗滌一次，然后以90iiL/孔的量加入含有EmeraldII的AP底物CPDStarRTU。將已經采用PackardTopSeal-—種板密封器(cat.恥005185)密封的板在黑暗中于室溫下培養(yǎng)45分鐘，米用PackardTopCountMicroplateScintillationCounter(TopCount)通過測定每秒計數(shù)(CPS)定量發(fā)光。對于最終的優(yōu)化形式的ELISA，將在96孔組織培養(yǎng)板中生長、處理和溶解的50L細胞裂解產物直接自這些板轉移到事先用得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB06-466涂布的ELISA板上?？筥磷酸酪氨酸ABPY20(AP)的濃度可以降低到O.2iig/mL。采用如上所述的方法進行洗滌、封閉并采用發(fā)光底物培養(yǎng)。采用如下的方法完成定量計算自未處理的32D-bcr/abl細胞的裂解產物得到的ELISA讀數(shù)(CPS)與試驗背景(所有的成分，但不含有細胞裂解產物)的讀數(shù)之間的差別，以這些細胞中存在的固有磷酸化的bcr-abl蛋白質的數(shù)據(jù)為100%。bcr-abl激酶活性中的化合物的活性以bcr-abl磷酸化的衰減百分比來表示。通過圖解內插法或外推法自劑量響應曲線測定IC5。的值。式I化合物在此顯示的IC5。值的范圍為20nM至20iiM。作為c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制劑的式I化合物的效能可以如下進行證明BaF3-Tel-PDGFRP和BaF3-KitD816V為BaF3鼠原B_細胞淋巴細胞衍生物[BaF3細胞系可得自GermanCollectionofMicroorganismsandCellCultures(DSMZ)，Braunschweig,Germany]，分別通過采用Tel-融合-激活的PDGFP-R野生型(GolubT.R.等人，Cell77(2):307-316，1994)或D816V-突變-激活的c-kit穩(wěn)定轉導使其成為IL-3-非依賴型。將細胞在補充有2%L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10%胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16-I)的RPMI-1640(Animed#l-14F01_I)中培養(yǎng)。野生型、未轉染的BaF3細胞保存在加有10U/mL的IL_3(鼠白介素-3，ROche#1380745)的上述培養(yǎng)基中。將細胞在新鮮的培養(yǎng)基中稀釋至終密度為3X105細胞/mL，將50L的等分量接種到96孔板(1.5X104細胞/孔)。加入50L的2X化合物溶液。通常采用激酶抑制劑PKC412作為內部對照。采用經匿SO(O.1%終濃度)處理的對照細胞作為生長參考(設置為100%的生長)。另外，通常在僅含有100iiL培養(yǎng)基不含細胞的孔中測定板的空白值。自10M開始，根據(jù)受試化合物的8個3倍系列稀釋液進行IC5。測定。將細胞于37t:和5%C02中培養(yǎng)48小時后，基本根據(jù)前面所述(0'BrienJ.等人，Eur.J.Biochem.267:5421-5426，2000)的刃天青鈉鹽染料還原試驗(商業(yè)上稱為AlamarBlue試驗)測定抑制劑對細胞生存能力的作用。每孔加入10iiL的AlamarBlue,將板于37t:和5%C02中培養(yǎng)6小時。然后，采用Gemini96孔讀板儀(MolecularDevices)測定熒光，讀板儀設置如下544nm激發(fā)和590nm發(fā)射。將得到的原始數(shù)據(jù)輸出至Excel-文檔表格中。自所有的數(shù)據(jù)點減去板空白值進行數(shù)據(jù)分析。然后計算自AlamarBlue讀數(shù)得到的化合物的抗增生性作用，以對照細胞的值的百分比作為100%。采用XLfit軟件程序測定IC5。值。式I化合物對c-Kit和PDGFP-R的ICs。值的范圍為0.0003-20iiM，特別是在O.001和0.lyM之間。采用桿狀病毒表達系統(tǒng)自昆蟲細胞純化人類序列的活化Raf激酶，例如活化B-Raf蛋白。在采用IkB-a包被并采用Superblock密封的96孔微量板中進行Raf抑制實驗。采用磷酸基-lKB-a特異性抗體(Cell518旭11叫#9246)、與抗-鼠IgG堿性磷酸酶結合的二級抗體(Pierce#31320)和堿性磷酸酶底物ATT(PH0S(Promega，#S101)測定IkB-a在絲氨酸36上的磷酸化。RET激酶抑制測定如下克隆和表達采用桿狀病毒供體載體pFB-GSTX3產生重組桿狀病毒，它表達人RET-Men2A的細胞質激酶域的氨基酸區(qū)658-1072(SwissprotNo.Q9BTB0)，該激酶域與RET(wtRET)和RET-Men2B的野生型激酶域一致，但有別于通過在活化環(huán)M918T中激活突變的wtRET。通過采用特殊的引物自cDNA庫的PCR擴增用于wtRET細胞質域的編碼序列。通過位點定向誘變導致M918T突變從而產生RET-Men2B。使擴增的DNA片段和pFB_GSTX3載體適于通過采用Sail和KpnI消化而進行連接。這些DNA片段的連接分別產生了桿狀病毒供體質粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。病毒的制備將含有激酶域的桿狀病毒供體質粒轉染到DH10Bac細胞系(GIBC0)中，將轉染的細胞平鋪到選擇性瓊脂板上。沒有融合序列插入病毒基因組(由細菌攜帶)的菌落為藍色的。收集單一、白色的菌落，通過標準質粒純化方法自細菌分離病毒DNA(桿狀病毒穿梭載體)。然后在25cm2培養(yǎng)瓶中，采用病毒DNA使用Cellfectin試劑轉染Sf9細胞或Sf21細胞(AmericanTypeCultureCollection)。在Sf9細胞中的蛋白表達在轉染的細胞培養(yǎng)物中收集含有病毒的介質，用于感染以增加其效價。經兩輪感染后得到的含有病毒的介質用于大規(guī)模蛋白表達。對于大規(guī)模蛋白表達，將100cm2圓底組織培養(yǎng)板以5X107個細胞/板接種，采用lmL的含有病毒的介質(約5M0Is)感染。3天后，將細胞自板中刮出并以500rpm離心5分鐘。將得自10-20、100cm2板的細胞沉淀重新懸浮于50ml冰冷的裂解緩沖液(25mMTris-HCl(pH7.5)、2mMEDTA、1%NP-40、lmMDTT，ImMPMSF)中。將細胞在冰上攪拌15分鐘，然后以5，OOOrpms離心20分鐘。GST標記蛋白的純化將離心的細胞裂解產物置于2mL谷胱甘肽-s印harose柱(Pharmacia)上，采用10mL的25mMTris-HCl(pH7.5)、2mMEDTA、lmMDTT、200mMNaCl洗脫三次。然后將GST-標記的蛋白質用25mMTris-HCl(pH7.5)、10mM還原谷胱甘肽、lOOmMNaCl、lmMDTT、10X甘油洗脫IO次，每次lmL，并于-70。C存放。酶活性測定在終體積為30iiL的含有15ngGSTitRET或GST-RET-Men2B蛋白、20mMTris-HCl(pH7.5)、lmMMnCl2、10mMMgCl2、lmMDTT、3iig/mL聚(Glu，Tyr)4:1、1%DMS0、2.0iiMATP(y_[33P]_ATP0.1iiCi)的溶液中用純化的GSTitRET或GST-RET-Men2B蛋白進行酪氨酸蛋白激酶試驗。在有或無抑制劑的存在下，通過測定自[Y33P]ATP摻入進聚(Glu，Tyr)4:l中的，分析活性。在96孔板中于環(huán)境溫度下在上述條件下試驗15分鐘，通過加入20iiL的125mMEDTA中止試驗。隨后將40yL的反應混合物轉移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，該膜預先用甲醇浸泡5分鐘，用水洗滌，然后用0.5%H3P04浸泡5分鐘并且將其填裝到斷開真空源的真空岐管上。將所有的樣品染色后，連接真空，用200iiL的0.5%H3P04洗滌每一個孔。移出膜并在震蕩器上用1.0%H3P04洗滌四次，用乙醇洗滌一次。在環(huán)境溫度下干燥，安裝到PackardTopCount96孔架上，加入10yL/孔的MicroscintTM(Packard)后，將膜計數(shù)。通過四種濃度(通常為O.01、0.1、1和10yM)(一式兩份)的每一化合物的抑制百分比的線性回歸分析計算ICs。值。蛋白激酶活性的一個單位定義為于37t:時每分鐘每mg蛋白自[y33P]ATP向底物蛋白轉移的lnmole的33P。式I化合物此處顯示的IC5。值的范圍在0.005和20iiM之間，特別是在0.01和1iiM之間。VEGF-R1抑制可以證明如下采用Flt_lVEGF_受體酪氨酸激酶進行試驗。詳細方法如下將在20mMTris*HC1(pH7.5)、3mM二氯化錳(MnCl2)、3mM氯化鎂(MgCl2)和3yg/mL聚(Glu，Tyr)4:1(Sigma，Buchs，Switzerland)、8iiM[33P]-ATP(0.2iiCi/批)、1%二甲亞砜中的30iiL激酶溶液(Flt-1激酶域，Shibuya等人，Oncogene旦，519-24[1990]，根據(jù)其比活性進行調整以便在沒有抑制劑的樣品中獲得4000-6000每分鐘計數(shù)[cpm]的活性)和0-50iiM的受試化合物一起于室溫下培養(yǎng)10分鐘。然后通過加入10iiL的0.25M的pH7的乙二胺四乙酸鹽(EDTA)中止反應。采用多通道分配器(LABSYSTEMS,USA)將20yL的等分量置于PVDF(二聚二氟乙烯)ImmobilonP膜(Millipore，USA)上，將其裝配到Millipore微量滴定濾器岐管上，連接真空。完全除去液體后，將膜在含有0.5%磷酸(H3P04)的浴中連續(xù)洗滌四次，每次培養(yǎng)10分鐘同時振搖，然后置于HewlettPackardTopCountManifold中，加入10iiLMicrOScint(P_閃爍計數(shù)液，PackardUSA)后測定放射性。通過3種濃度(通常為0.01、0.l和lyM)的每一化合物的抑制百分比的線性回歸分析計算ICs。值?？梢园l(fā)現(xiàn)式I化合物的ICs。值的范圍為0.01-100iiM，特別是O.01-20iiM。采用與上述實驗相似的方法，作為VEGF-R2酪氨酸激酶活性抑制劑的本發(fā)明化合物的效能可以采用VEGF受體酪氨酸激酶KDR進行實驗。在該實驗中，采用KDR激酶域(Parast等人，Biochemistry^(47)，16788-801(1998))代替Flt-l激酶域。本實驗與上述實驗的唯一不同在于聚(Glu，Tyr)4:1(8yg/mL)、MnCl2(lmM)禾PMgCl2(10mM)的濃度不同。本實例中式I化合物的IC5。值的范圍為0.0003iiM-20iiM，特別是10nM-500nM。VEGF-誘導的受體自磷酸化的抑制可以采用在細胞中的體外試驗證實，例如轉染CHO細胞，它永久性地表達人VEGF-R2(KDR)并被接種在6-孔細胞培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(含有10X胎牛血清二FCS)中，于37°〇在5%C02中培養(yǎng)直到它們顯示約80%匯合。然后將受試化合物在培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，含有O.1%牛血清白蛋白)中稀釋并加入細胞中。(對照含有培養(yǎng)基但不含受試化合物)。于37t:培養(yǎng)2小時后，加入重組VEGF，使VEGF的終濃度為20ng/mL。再于37。C培養(yǎng)5分鐘后，將細胞用冰冷的PBS(磷酸緩沖鹽)洗滌兩次，立即在每孔100iiL的裂解緩沖液中溶解。然后將裂解產物離心除去細胞核，上清液中蛋白質的濃度采用商業(yè)性蛋白試驗(BIORAD)確定。然后，裂解產物可以立即使用，或者如果需要，于-2(TC存放。采用夾心ELISA方法測定VEGF-R2磷酸化作用將VEGF-R2的單克隆抗體(例如Mab1495.12.14，由H.Towbin，Novartis制備或類似的單克隆抗體)固定在黑色的ELISA板(OptiPlateHTRF-96，得自Packard)上。然后將板洗滌，剩余的游離蛋白結合位點在磷酸鹽緩沖鹽中采用3%TopBlock(Juro，Cat.#TB232010)進行飽和，所述緩沖鹽含有Tween^O(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)。然后將細胞裂解產物(每孔20iig蛋白)和與堿性磷酸酶(PY20:AP，得自Zymed)偶聯(lián)的抗磷酸化酪氨酸抗體一起在這些板中于4t:培養(yǎng)過夜。將板再次洗滌后，采用發(fā)光AP底物(CDP-Star，已準備好可隨時使用，含有EmeraldII，A卯liedBiosystems)證明抗磷酸化酪氨酸抗體與捕獲的磷酸化受體的結合。在PackardTopCountMicroplate閃爍計數(shù)儀中測定發(fā)光。陽性對照(采用VEGF剌激)的信號和陰性對照(沒有采用VEGF剌激)的信號的差別與VEGF-誘導的VEGF-R2磷酸化(=100%)是一致的。受試物質的活性以VEGF-誘導的VEGF-R2磷酸化的抑制百分比計算，其中誘導產生最大抑制的一半的物質的濃度定義為ICs。(達到50%抑制的抑制劑的劑量)。式I化合物此處顯示的IC5。的范圍為0.0003-20i！M，特別是在0.001和0.liiM之間?；谑絀化合物作為有效的VEGF受體抑制劑的性質，式I化合物特別適用于治療與失控的血管生成有關的疾病，特別是由眼部新血管形成導致的疾病，特別是視網膜病(例如糖尿病性視網膜病變或年齡相關的黃斑變性)、銀屑病、VonHippelLindau病、成血管細胞瘤、血管瘤、腎小球膜細胞增生性障礙(例如慢性或急性腎病，如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管綜合征或移植排斥反應)，或者特別是炎性腎病(例如腎小球腎炎)，特別是腎小球膜增生性腎小球腎炎、溶血性尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、纖維化障礙(例如肝硬化)、糖尿病、子宮內膜異位癥、慢性哮喘、動脈或移植術后動脈粥樣硬化、神經變性障礙，特別是腫瘤疾病(特別是實體瘤，但也包括白血病)，例如特別是乳腺癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(特別是非小細胞肺癌)、腎癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤，特別是多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、AML(急性髓性白血病)、A匪(特發(fā)性骨髓外化生)、間皮瘤、神經膠質瘤和成膠質細胞瘤。式I化合物也特別適用于預防腫瘤的轉移性擴散和微轉移的生長。在下文中所述的優(yōu)選的式I化合物的各組中，可以合理地使用上文中所述的通用定義中某些取代基的定義，例如，采用更具體的定義或者特別是優(yōu)選的定義代替更常見的定義。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為H、鹵素、-C。-C「0-R3、_C。-C「NR4R5或_C(=0)-R6;R2為取代的C3_C8-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R3為H或者為未取代的或取代的低級烷基；&和IU蟲立選自H;未取代的或取代的低級烷基；低級烷基-羰基，其中低級烷基部分任選被取代；以及低級烷氧基-羰基，其中低級烷基部分任選被取代；R6為H;未取代的或取代的低級烷基；低級烷氧基，其中低級烷基部分任選被取代；或未取代、單或二取代的氨基；A、B和X獨立選自二C(R》-或N;E、G和T獨立選自二C(Rs)-或N;R7和R8獨立選自H、鹵素以及未取代的或取代的低級烷基；Y為-0-、-S-、-S(0)_、-S(0)2_、_CH2_或_CH2-CH2_;Z為CH或N，且Q為Q-Q-亞烷基或C2_C4_亞鏈烯基，其中CrC4-亞烷基或C2_C4_亞鏈烯基可以任選被取代，且所述C「Cf亞烷基或c2-c4-亞鏈烯基鏈中一個或多個碳原子可任選被獨立選自氮、氧和硫的雜原子所代替；并且由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是如果Z為N，則Q不為未取代的非支鏈Q-Q-亞烷基；或者Z為C，且Q如上文所定義，其中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；并且W不存在或為C「Cf亞烷基。優(yōu)選下列式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為鹵素、_C0-C「NR4R5或_C(=0)-R6;R2為取代的C3_C8-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R4和R5獨立選自H、低級烷基、低級烷基_羰基和低級烷氧基_羰基；R6為低級烷基、低級烷氧基、低級烷基_氨基、二低級烷基_氨基_低級烷基_氨基或二低級烷基-氨基；A、B和X獨立選自二C(R》-或N;E、G禾口T為=C(R8)_;R7和R8獨立選自H和鹵素；Y為-0-、-S-或_CH2-，特別是-0-;Z為N，且Q為Q-Q-亞烷基或C2_C4-亞鏈烯基，其中所述Q-Q-亞烷基或C2_C4-亞鏈烯基鏈中一個或多個、特別是一個碳原子可任選被獨立選自下列的雜原子所代替氮、氧和硫，特別是氧、任選被低級烷基取代的氮；并且在式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未取代的非支鏈Q-Q-亞烷基；或者Z為C，且Q如上文所定義，其中式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；并且W為C「Cf亞烷基或者特別是不存在。特別優(yōu)選下列式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中Z為N，且Q為C2_C4-亞鏈烯基或Q-Q-亞烷基，其中Q-Q-亞烷基中一個或多個、特別是一個碳原子被獨立選自下列的雜原子所代替氮、氧和硫，特別是氧；并且在式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；或者Z為C，且Q如上文所定義，其中式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；并且其中其它取代基和符號具有如上所述的意義，特別是上述優(yōu)選的意義。特別優(yōu)選另外的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為鹵素、_C0-C「NR4R5或_C(=0)-R6;R2為環(huán)己基、苯基、吡啶基、211-吲唑基、1，3_二氫-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基團被獨立選自下列基團的一或多個取代基所取代低級烷基、任選被嗎啉基取代的C3_C8-環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、SF5、嗎啉基、嗎啉基-低級烷基、哌嗪基_低級烷基、低級烷基_哌嗪基_低級烷基和苯基，其中所述苯基任選被下列基團取代低級烷基、鹵素、二低級烷基_氨基_低級烷基、低級烷基_哌嗪基_低級烷基或嗎啉基_低級烷基；&和15獨立選自H、低級烷基、低級烷基-羰基和低級烷氧基-羰基；Re為低級烷氧基、低級烷基-氨基或二低級烷基-氨基；X為二C(R》-，且A和B之一為N，而另一個則為二C(R7)_;E、G禾口T為=C(R8)_;R7和Rs獨立選自H和鹵素；Y為-0-;Z為N，且Q為C2-C3-亞烷基或C2-C3-亞鏈烯基，其中所述C2-C3-亞烷基鏈中的一個碳原子可任選被氧所代替；并且在式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未取代的非支鏈C2_C3-亞烷基；或者Z為C，且Q為-CH=CH-CH=;并且W不存在。特別優(yōu)選下列另外的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中!^為氯、氰基、甲氨基、氨基-甲基、甲氨基-甲基、二甲氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基_羰基、丁氧基_羰基、甲氨基_羰基、二甲氨基_羰基、異丙基氨基_羰基、(2)_二甲氨基_乙基_(1)_氨基_羰基、甲基羰基_氨基、甲氧基羰基_氨基、丁氧基羰基_氨基、羧基、羥基_甲基、氯甲基或甲氧基-羰基-氨基_甲基；R2為環(huán)己基、苯基、吡啶基、211-吲唑基、1，3_二氫-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基團被獨立選自下列基團的一或多個取代基所取代甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、嗎啉-4-基環(huán)己基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、SFs、嗎啉基、嗎啉-4-基甲基、哌嗪基_甲基、4_甲基哌嗪-1_基甲基、4-乙基哌嗪-l-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基和苯基，其中所述苯基任選被下列基團取代甲基、氟、二甲氨基-甲基、嗎啉-4-基甲基、4_甲基哌嗪-l-基甲基或二甲氨基羰基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Rg為H、甲基、乙基或丙基；A和B之一為N，而另一個為二CH-;Y為-0-、-S-、_CH2-CH2-、_CH=CH_或-C三C_;W為C^或不存在。甚至更特別優(yōu)選下列式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中Z為C，且Q為-CH=CH-CH=;并且其中其它取代基和符號具有如上所述的意義，特別是上述優(yōu)選的意義。甚至更特別優(yōu)選下列另外的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且其中其它取代基和符號具有如上所述的意義，特別是上述優(yōu)選的意義。甚至更特別優(yōu)選下列另外的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中12為苯基，其被獨立選自下列基團的取代基所取代氟、三氟甲基和4_甲基哌嗪-l-基甲基；并且其中其它取代基和符號具有如上所述的意義，特別是上述優(yōu)選的意義。最優(yōu)選式I化合物或其互變異構體或其鹽(優(yōu)選其藥學上可接受的鹽)，如下面"實施例"中舉例中所述，或其在本文中所定義的用途。優(yōu)選下列另外的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為H、鹵素、-C。-C「0-R3、_C。-C「NR4R5或_C(=0)-R6;R2為取代的CfC8-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R3為H或者為未取代的或取代的低級烷基；&和IU蟲立選自H;未取代的或取代的低級烷基；低級烷基-羰基，其中低級烷基部分任選被取代；低級烷氧基-羰基，其中低級烷基部分任選被取代；R6為H;未取代的或取代的低級烷基；低級烷氧基，其中低級烷基部分任選被取代；單或二取代的氨基；A、B和X獨立選自二C(R》-或N;E、G和T獨立選自二C(Rs)-或N;R7和R8獨立選自H、鹵素和未取代的或取代的低級烷基；Y為-0-、-S-或_CH2-;Z為CH或N，且Q為Q-Q-亞烷基或C2_C4_亞鏈烯基，其中Q-Q-亞烷基或C2_C4_亞鏈烯基可以是任選取代的，且其中所述C「C廠亞烷基或c2-c4-亞鏈烯基鏈中一個或多個碳原子可以任選被獨立選自氮、氧和硫的雜原子所代替；由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是如果Z為N，則Q不為未取代的非支鏈Q-Q-亞烷基；或者Z為C，且Q如上文所定義，其中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；并且W不存在或為CrC3_亞烷基。特別優(yōu)選下列另外的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為鹵素、_C0-C「NR4R5或_C(=0)-R6;&為環(huán)己基、苯基或妣啶基，其中所述基團可以被獨立選自下列基團的一或多個取代基所取代低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、嗎啉基、嗎啉基_低級烷基和低級烷基_哌嗪基_低級烷基；R4和R5獨立選自H、低級烷基、低級烷基_羰基和低級烷氧基_羰基；R6為低級烷氧基、低級烷基_氨基或二低級烷基_氨基；X為二C(R》-，且A和B之一為N，而另一個則為二C(R7)_;E、G禾口T為=C(R8)_;R7和R8獨立選自H和鹵素；Y為-O-;Z為N，且Q為C2_C3-亞烷基或C2_C3-亞鏈烯基，其中所述C2_C3_亞烷基鏈中的一個碳原子任選被氧代替；式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未取代的非支鏈C「Cf亞烷基；或者Z為C，且Q為-CH=CH-CH=;并且W不存在。式I化合物原則上可以采用本領域中已知的與制備其它化合物相似的方法進行制備，特別是可以根據(jù)下面"實施例"中所述的方法制備。在式I化合物的制備中所采用的原料為已知的，能夠根據(jù)已知的方法進行制備，或者可商購獲得。特別的是，在制備式I化合物中作為原料的苯胺可以如WO03/099771所述的方法或類似的方法進行制備，或者可商購獲得或者可以根據(jù)已知的方法進行制備。本發(fā)明也涉及含有式I化合物的藥物組合物，涉及它們在治療性(在本發(fā)明廣義方面也包括預防)處理中的用途或治療激酶依賴性疾病、特別是上述優(yōu)選的疾病的方法，還涉及化合物的所述用途以及藥物制劑及其制備，特別是所述用途。本發(fā)明也涉及式I化合物的前藥，它們在體內轉化為此類式I化合物。因此，如果適當和方便的話，任何時候提到式I化合物時可以理解為也是指相應的式I化合物的前藥。藥理學上可接受的本發(fā)明化合物可以例如以藥物組合物制劑的形式存在或應用，所述組合物包含作為活性成分的有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種無機或有機、固體或液體的藥學上可接受的載體(載體物質)或者與該載體(載體物質)混合。本發(fā)明也涉及適合給溫血動物、特別是人類(或者是衍生自溫血動物、特別是人類的細胞或細胞系，例如淋巴細胞)施用的藥物組合物，用于治療(從本發(fā)明廣義的方面來講，它也包括預防)對蛋白激酶活性的抑制有響應的疾病，所述組合物包含一定量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽(優(yōu)選對所述抑制有效的)以及至少一種藥學上可接受的載體。本發(fā)明藥物組合物是那些用于腸道(例如鼻腔、直腸或口服)、非腸道(例如肌內或靜脈內)或局部(例如凝膠、糊劑、軟膏劑、乳膏劑或泡沫劑)施用的藥物組合物，其施用于溫血動物(特別是人類)，該組合物包含有效劑量的藥理學活性成分，可以只含有活性成分或者還含有一定量的藥學上可接受的載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體的藥物動力學數(shù)據(jù)、待治療的疾病和施用方式。本發(fā)明也涉及治療對蛋白激酶的抑制有響應的疾病和/或增生性疾病的方法，它包括給由于所述疾病之一而需要該治療的溫血動物(例如人類)施用(針對所述疾病)預防上或特別是治療上有效量的本發(fā)明的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的^!.o施用于溫血動物(例如約為70kg體重的人類)的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量優(yōu)選為每人每天約3mg至約10g，更優(yōu)選每人每天約10mg至約1.5g，最優(yōu)選每人每天約100mg至約1000mg，優(yōu)選分為1_3個單劑量，單劑量可以例如為相同的大小。通常，兒童劑量為成人劑量的一半。藥物組合物含有約1%至約95%、優(yōu)選約20%至約90%的活性成分。本發(fā)明藥物組合物可以為例如單劑量的形式，如為安瓿、小瓶、栓齊U、糖錠齊U、片劑或膠囊劑的形式。本發(fā)明藥物組合物可以通過本身已知的方法進行制備，例如，通過常規(guī)的溶解、凍干、混和、制?；虺尚偷姆椒ㄖ苽洹Ｊ絀化合物也可以與其它抗增生性藥物聯(lián)合應用。此類抗增生性藥物包括但不限于芳香酶抑制劑；抗雌激素藥物；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白脫乙?；敢种苿?；誘導細胞分化過程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；匪P抑制劑；mT0R抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑類化合物；靶向/降低蛋白或脂類激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂類磷酸酶活性的化合物；促性激素釋放素激動劑；抗雄激素類藥物；甲硫氨酰氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽類；生物反應調節(jié)劑；抗增生性抗體；乙酰肝素酶抑制劑；Ras致癌基因同種型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用于治療血液惡性病的藥物、靶向；降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑潛莫唑胺(TEMODAI^)和亞葉酸。本文中所使用的術語"芳香酶抑制劑"涉及抑制雌激素生成的化合物，即分別抑制底物雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇。該術語包括但不限于類固醇類，特別是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特別是非-類固醇類，特別是氨魯米特、羅谷亞胺(roglethimide)、吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睪內酉旨、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦可以例如以市場上出售的商標為AR0MASIN的形式施用。福美坦可以例如以市場上出售的商標為LENTAR0N的形式施用。法倔唑可以例如以市場上出售的商標為AFEMA的形式施用。阿那曲唑可以例如以市場上出售的商標為ARIMIDEX的形式施用。來曲唑可以例如以市場上出售的商標為FEMARA或FEMAR的形式施用。氨魯米特可以例如以市場上出售的商標為ORMETEN的形式施用。包含芳香酶抑制劑的化療劑的本發(fā)明的聯(lián)合特別適用于治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。本文中所使用的術語"抗雌激素藥"涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素作用的化合物。術語包括但不限于他莫西芬、氟維司群、雷洛西芬和雷洛西芬鹽酸鹽。他莫西芬可以例如以市場上出售的商標為NOLVADEX的形式施用。雷洛西芬鹽酸鹽可以例如以市場上出售的商標為EVISTA的形式施用。氟維司群可以如US4，659，516中所公開的方法進行制備或者它可以例如以市場上出售的商標為FASL0DEX的形式施用。包含抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的聯(lián)合特別適用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。本文中所用術語"抗雄激素藥物"涉及任何能夠抑制雄性激素生物學作用的物質，包括但不限于比卡魯胺(CAS0DEX)，它可以例如根據(jù)US4，636，505中公開的方法制備。本文中所用術語"促性激素釋放素激動劑"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸鹽。戈舍瑞林公開于US4，100，274并可以例如以市場上出售的商標為Z0LADEX的形式施用。阿巴瑞克可以根據(jù)例如US5，843，901所公開的方法進行制備。本文中所用術語"拓撲異構酶I抑制劑"包括但不限于拓撲替康、gimatecan、伊立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛的PNU-166148(在W099/17804中的化合物Al)。伊立替康可以例如以市場上出售的商標為CAMPT0SAR的形式施用。拓撲替康可以例如以市場上出售的商標為HYCAMTIN的形式施用。本文中所用術語"拓撲異構酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類藥物(例如多柔比星(包括脂質體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星)、蒽醌類(米托蒽醌和洛索蒽醌)和鬼臼毒素(podophillotoxines)(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷可以例如以市場上出售的商標為ET0P0PH0S的形式施用。替尼泊苷可以例如以市場上出售的商標為VM26-BRIST0L的形式施用。多柔比星可以例如以市場上出售的商標為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式施用。表柔比星可以例如以市場上出售的商標為FARMORUBICIN的形式施用。伊達比星可以例如以市場上出售的商標為ZAVEDOS的形式施用。米托蒽醌可以例如以市場上出售的商標為NOVANTRON的形式施用。術語"微管活性劑"涉及微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類(例如紫杉醇和多烯紫杉醇)、長春堿類(例如長春堿特別是硫酸長春堿、長春新堿特別是硫酸長春新堿和長春瑞濱)、discodermolides、秋水仙堿和埃博霉素(印othilones)及其衍生物(例如埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇可以例如以市場上出售的商標為TAX0L的形式施用。多烯紫杉醇可以例如以市場上出售的商標為TAX0TERE的形式施用。硫酸長春堿可以例如以市場上出售的商標為VINBLASTINR.P的形式施用。硫酸長春新堿可以例如以市場上出售的商標為FARMISTIN的形式施用。Discdermolide可以根據(jù)例如US5，010，099中公開的方法獲得。也包括公開于W098/10121、US6，194，181、W098/25929、W098/08849、W099/43653、W098/22461和W000/31247中的埃博霉素衍生物。特別優(yōu)選埃博霉素A和/或B。本文所用術語"烷化劑"包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以例如以市場上出售的商標為CYCL0STIN的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以市場上出售的商標為H0L0XAN的形式施用。術語"組蛋白脫乙酰基酶抑制劑"或"HDAC抑制劑"涉及能夠抑制組蛋白脫乙?；覆⒕哂锌乖錾钚缘幕衔铩Ｋü_于W002/22577中的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-噴哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學上可接受的鹽。它另外特別包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。術語"抗腫瘤抗代謝藥"包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化劑(例如5-氮雜胞苷和地西他濱)、甲氨蝶呤、依達曲沙和葉酸拮抗劑(例如培美曲塞)?？ㄅ嗨麨I可以例如以市場上出售的商標為XELODA的形式施用。吉西他濱可以例如以市場上出售的商標為GEMZAR的的形式施用。也包括單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，它可以例如以市場上出售的商標為HERCEPTIN的形式施用。本文所用術語"鉬類化合物"包括但不限于卡鉬、順鉬、順鉬和奧沙利鉬。卡鉬可以例如以市場上出售的商標為CARB0PLAT的形式施用。奧沙利鉑可以例如以市場上出售的商標為EL0XATIN的形式施用。本文所用術語"靶向/降低蛋白或脂類激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂類激酶抑制劑，例如a)耙向、降低或抑制成纖維細胞生長因子_受體(FGF-Rs)活性的化合物；b)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)活性的化合物，特別是抑制IGF-IR的化合物，例如W002/092599中公開的那些化合物；c)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)耙向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；f)靶向、降低或抑制下列激酶活性的化合物蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員或PI(3)激酶家族成員，或PI(3)-激酶相關的激酶家族成員，和/或細胞周期蛋白依賴性激酶激酶家族(CDK)成員，特別是公開于US5，093，330中的星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林，其它化合物的實例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO318220和R0320432、GO6976、Isis3521、LY333531/LY379196、例如WO00/09495中公開的異喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(P13K抑制劑)；g)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊馬替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選低分子量(Mr<1500)化合物或其藥學上可接受的鹽，特別是選自該化合物的亞芐基丙二腈類或S-芳基苯基丙二腈或雙基質喹啉類的化合物，更優(yōu)選任何選自下列的化合物酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制劑AG213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG490、酪氨酸磷酸化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG555、AG494、酪氨酸磷酸化抑制劑AG556、AG957和ad即hostin(4-([(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}_苯甲酸金剛烷基酯，NSC680410，ad即hostin);禾口h)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長因子家族(作為同源或異源二聚體的EGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如耙向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物特別是能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者與EGF或EGF相關配體結合的化合物、蛋白或抗體，特別是那些公開于W097/02266(例如實施例39)或者公開于EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5，747，498、W098/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983以及特別是W096/30347(例如稱為CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中的常規(guī)和特殊的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、吉非替尼(Iressa)、i矣羅替尼(Erlotinib)(Tarceva)、CI_1033、EKB_569、GW_2016、El.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及公開于WO03/013541中的7H-妣咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性機制(例如與蛋白或脂類激酶無關的機制)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。靶向、降低或抑制蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25抑制劑，例如崗田酸(okadaicacid)或其衍生物。誘導細胞分化過程的化合物為例如視黃酸、a-、Y-或S-生育酚或a_、Y_或S-生育三烯酚(tocotrienol)。本文所用術語"環(huán)氧合酶抑制劑"包括但不限于例如Cox-2抑制劑，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸，魯米考昔(lumiracoxib))。術語"mTOR抑制劑"涉及能夠抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune⑧)、依維莫司(Certican)、CCI-779和ABT578。本文所用術語"雙膦酸鹽"包括但不限于etridonicacid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。"Etridonicacid"可以例如以市場上出售的商標為DIDR0NEL的形式施用。"氯膦酸"可以例如以市場上出售的商標為B0NEF0S的形式施用。"替魯膦酸"可以例如以市場上出售的商標為SKELID的形式施用。"帕米膦酸"可以例如以市場上出售的商標為AREDIA的形式施用。"阿侖膦酸"可以例如以市場上出售的商標為FOSAMAX的形式施用。"伊班膦酸"可以例如以市場上出售的商標為BONDRANAT的形式施用。"利塞膦酸"可以例如以市場上出售的商標為ACTONEL的形式施用。"唑來膦酸"可以例如以市場上出售的商標為ZOMETA的形式施用。本文所用術語"乙酰肝素酶抑制劑"是指能夠靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術語包括但不限于PI-88。本文所用術語"生物反應調節(jié)劑"是指淋巴因子或干擾素類，例如干擾素Y。本文所用術語"Ras致癌基因同種型抑制劑"(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras致癌基因活性的化合物，例如"法尼基轉移酶抑制劑"，如L-744832、DK8G557或Rl15777(Zarnestra)。本文所用術語"端粒酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特別是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin。本文所用術語"甲硫氨酰氨肽酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制甲硫氨酰氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酰氨肽酶活性的化合物為例如bengamide或其衍生物。本文所用術語"蛋白酶體抑制劑"是指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。耙向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。本文所用術語"基質金屬蛋白酶抑制劑"(或"匪P抑制劑")包括但不限于膠原擬肽(p印tidomimetic)和非擬肽抑制劑，四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他及其口服生物等效類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、匪I270B或AAJ996。本文所用術語"用于治療血液惡性病的藥物"包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干擾素，l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan;和ALK抑制劑，例如耙向、降低或抑制退行發(fā)育淋巴瘤激酶的化合物。術語"靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物"特別是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。本文所用術語"HSP90抑制劑"包括但不限于耙向、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物，還有能夠通過泛素蛋白酶體通路降解、靶向、降低或抑制HSP90client蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物特別是抑制HSP90ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物、其它格爾德霉素相關的化合物、根赤殼素和HDAC抑制劑。本文所用術語"抗增生性抗體"包括但不限于曲妥珠單抗(Herc印tinTM)、曲妥珠單抗-DM1、貝伐單抗(Avastin)、利妥昔單抗(RitUXan⑤)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗體?？贵w是指例如由具有需要的生物學活性的至少2種抗體和抗體片段形成的完整的單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體。對于急性髓性白血病(AML)而言，式I化合物可以與標準白血病治療聯(lián)合應用，特別是聯(lián)合應用治療AML。特別是，式I化合物可以與例如法尼基轉移酶抑制劑和/或其它用于治療AML的藥物聯(lián)合施用，所述其它藥物為例如柔紅霉素、阿霉索、Arc-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412。通過編碼號、通用名或商品名識別的活性成分的結構可以得自"TheMerckIndex"的現(xiàn)行版本的標準目錄或數(shù)據(jù)庫，例如國際專利(如頂SWorldPublications)?？梢耘c式I化合物聯(lián)合應用的上述化合物可以根據(jù)本領域中所述的方法制備和施用，例如根據(jù)以上引用的文獻中的方法。式I化合物也可以與已知的治療方法聯(lián)合應用，例如激素的施用或特別是放療。式I化合物特別是可以用作輻射敏化劑，特別是用于治療對放療敏感性較差的腫瘤。"聯(lián)合應用"是指在一個劑量單位形式中的固定聯(lián)合或者是指用于聯(lián)合施用的藥盒，其中式I化合物和聯(lián)合的另一藥物可以在同一時間獨立施用或者在某一時間間隔內分別施用，該聯(lián)合應用特別使得聯(lián)合的另一藥物具有協(xié)同(例如增效)作用，或其任何組合的作用。具體實施方式實施例下列實施例用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。溫度采用攝氏度表示。除非另外說明，反應于室溫下在^氣氛中進行。表示每一物質移動的距離與洗脫劑前沿移動的距離的比值的Rf值通過薄層色譜在硅膠薄層板(Merck，Darmstadt,Germany)上使用不同指定的溶劑系統(tǒng)進行測定。縮略語:Anal.元素分析(用于說明原子，計算值和實測值之間的差《0.4%)叫含水的鹽水飽和氯化鈉水溶液cone.濃的DEPC氰基膦酸二乙酯DIPE二異丙基醚DMAP二甲氨基吡啶DMEU1，3-二甲基-2-咪唑啉酮DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜ether乙醚Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇eq.當量Ex.實施例hHATUHPLCHVMeMeOH小時0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲酸鹽高壓液相色譜升minm.p.MPLCMS匪證pr印一HP!X甲醇分鐘熔點中壓液相色譜-Combi快速系統(tǒng):正相Si02-Gilson系統(tǒng):反相NucleosilC18(H20/CH3CN+TFA)，采用NaHC03中和后通常獲得游離堿形式的產物質譜N-甲基-嗎啉N-甲基-吡咯烷酮制備高壓液相色譜，Waters系統(tǒng)，柱反相AtlantisTM(100X19mm)，dC18OBD(H20/CH3CN+0.1%TFA)，5線經凍干后通常得到為TFA鹽的產物。丙基膦酸酐N-丙基膦酸酐，環(huán)狀三聚體[68957-94-8]，50X的DMF液Rf前沿比值(薄層色譜)rtsat.THFTFATLC三光氣sat.飽和的四氫呋喃(自Na/二苯甲酮蒸餾得到)三氟乙酸保留時間(HPLC)二(三氯甲基)碳酸酯飽和的HPLC條件:AtKet:系統(tǒng)A的保留時間[分鐘L系統(tǒng)A:線性梯度20-100%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)在13分鐘+5分鐘的100%CH3CN(0.1%TFA)中；于215nm處檢測，流速ImL/分鐘，25或30°C。柱Nucleosil120-3C18(125X3.Omm)。BtKrt:系統(tǒng)B的保留時間[分鐘]，系統(tǒng)B:線性梯度5-40%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)在9分鐘+7分鐘的40%CH3CN(0.1%TFA)中；于215nm處檢領lj，流速ImL/分鐘，25或30。C。柱Nucleosil120-3C18(125X3.Omm)。GtKet:系統(tǒng)C的保留時間[分鐘]，系統(tǒng)C:線性梯度15-100%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)在2.25分鐘+1.25分鐘100%CH3CN(0.1%TFA)中；于215nm處檢領lj，流速2mL/分鐘，25或30°C。柱CC(50X4.6mm)UptisphereUP30DB-5QS。DtKet:系統(tǒng)D的保留時間[分鐘L系統(tǒng)D:線性梯度20-100%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)在5分鐘+1分鐘100%CH3CN(0.1%TFA)中；于215nm處檢測，流速ImL/分鐘，25或30。C。柱CC(250X4.6mm)Nucleosil100_5C18。EtKet:系統(tǒng)E的保留時間[分鐘L系統(tǒng)E:線性梯度20-100%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)在14分鐘+5分鐘100%CH3CN(0.1%TFA)中；于215nm處檢領lj，流速ImL/分鐘，25或30。C。柱CC70/4(70X4.Omm)Nucleosil100_3C18。FtKrt:系統(tǒng)F的保留時間[分鐘L系統(tǒng)F:線性梯度5-100%CH3CN和H。0(0.1%TFA)在4分鐘+0.5分鐘100%CH3CN中;PDAMaxPlot檢測(210.Onm至400.Onm)，流速3mL/分鐘，35。C。柱Sunfire(4.6X20mm)C18，3.5iim。GtKet:系統(tǒng)G的保留時間[分鐘l，系統(tǒng)G:線性梯度5-100%CH3CN(0.07%甲酸)和H20(0.1%甲酸)在4分鐘+0.5分鐘100%CH3CN(0.07%甲酸)中；PDAMaxPlot檢測(210.Onm至400.Onm)，流速1.8mL/分鐘，40°C。柱:X-Terra(4.6X50mm)MSC18，5iim。用作離析物的苯胺:大多數(shù)不同的苯胺既可以是商購的也可以如W003/099771或WO05/051366中所述或根據(jù)其中列舉的衍生物的相似方法進行制備。實施例1:外消旋-5-(2-氨某-6-氯-嘧啶-4-某氧某)_4_氟_2_甲某_2,3_二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲某-苯某)-酰胺將0.68rnMo1外消旋_5_(2_氨基_6_氯-嘧啶_4_基氧基)_4_氟_2_甲基_2，3_二氫_吲哚(步驟1.2)溶于5mLTHF中。然后加入106yL(0.77mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，將溶液于室溫下攪拌1小時。濃縮并經色譜(CombiFlash，EtOAc/己烷l:9—1:1)得到標題化合物:MS:[M+l]+=482/484;HPLC:AtKet=16.4;元素分析C、H、N、Cl、F。原料制備如下歩驟1.1:5-(2-氨某-6-氯-嘧啶-4-某氧某)_4_氟_2_甲某_1H_n引哚將1.00g(6.05mMol)2-氨基_4，6_二氯-嘧啶和993mg(6.05mMol)4_氟-5-羥基-2-甲基吲哚[制備參見WO00/47212Ex.237]混懸于25mL丙酮中。然后加入12mL的INNaOH的水溶液，將混合物于7(TC的油浴中攪拌5小時。然后滴加另外的210mg2-氨基_4，6-二氯-嘧啶并再繼續(xù)攪拌4.5小時。將反應混合物部分濃縮，將結晶的標題化合物過濾并用水洗滌:m.p.:255-258。C;MS:[M+l]+=293/295;HPLC:AtKet=13.7。歩驟1.2:外消旋-5-(2-氨某-6-氯-嘧啶_4_某氧某)_4_氟_2_甲某_2,3_二氫-1H-吲哚將200mg(0.68mMol)的5_(2_氨基_6_氯-嘧啶-4-基氧基)_4_氟-2-甲基-1H-噴哚的4mL乙酸溶液冷卻至10-15°C。然后加入214mg(3.4mMol)NaBH3CN。于室溫下攪拌3小時后，加入8g冰，然后通過加入INNaOH使混合物成為堿性，用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并于室溫下真空濃縮HPLC:AtKet=9.9。實施例2:外消旋-5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)_4_氟_2_甲基_2，3_二氫-吲哚-l-甲酸(3-三氟甲某-苯某)-酰胺將230mg(0.48mMol)外消旋_5_(2_氨基_6_氯-嘧啶+基氧基)+氟_2_甲基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和75iiL(0.54mMol)Et3N的12mLTHF溶液在63mgPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，將濾液濃縮，殘留物溶于EtOAc和水中。水層用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。自EtOAc/DIPE結晶得到標題化合物:MS:[M+l]+=448;HPLC:AtKet=12.7。實施例3:5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺將492mg(2.OOmMol)的5_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_1H_噴哚(W003/099771,步驟163.1)、344mg(2.12mMol)的1，1'-羰基-二咪唑禾口6mgDMAP的7mLCH3CN的溶液于80°C攪拌8小時。冷卻至室溫后，向混懸液中加入356iiL(2.86mMol)3-三氟甲基-苯胺，然后將其于8(TC再攪拌9小時。將反應混合物過濾并用EtOAc和H20稀釋濾液。水層用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。反相MPLC(Gilson系統(tǒng))得到標題化合物MS:[M+l]+=433/435;TLC(EtOAc/CH2Cl23:97):Rf=0.15;HPLC:AtKet=16.8。實施例4:5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺于室溫下向150mg(0.35慮01)5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺的2mLDMF溶液中加入45mg(0.69mMol)NaN3。于65。C下2小時后，將含有5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的溶液冷卻至室溫。然后加入12mgPd/C(10%，Engelhard4505)，將混合物氫化1小時。濾除催化劑并將濾液真空濃縮。反相MPLC(Gilson系統(tǒng))得到標題化合物MS:[M+l]+=414;HPLC:\et=12.6。實施例5:7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(4-甲某-3-三氟甲某-苯某)-酰胺將104mg(0.35mMol)三光氣溶于13mL冰冷的CH2C12中。然后歷經8分鐘加入183mg(l.05mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和209iiL(1.5mMol)Et3N的6mL(^2<:12溶液。3分鐘后，將混合物在水浴中溫熱至室溫，然后歷經10分鐘加入244mg(1.OOmMol)6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基胺(步驟5.6)和139yL(1.OmMol)Et3N的6mLCH^l2溶液。于室溫下2.5小時后，將混合物用飽和的化20)3/11201:1和EtOAc稀釋，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并部分濃縮。加入醚和己烷得到結晶的標題化合物:MS:[M+l]+=446;TLC(EtOAc):Rf=0.30;HPLC:AtKet=12.3。原料制備如下歩驟5.1:2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙醇將30.6g(0.20Mol)2，4_二甲氧基-苯胺溶于200mLEtOAc中。然后加入14.8mL(95%，0.20Mol)的2-溴甲醇和33.6g(0.極ol)NaHC03，將混懸液于77°C加熱20小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液濃縮并經柱色譜(Si02，己烷/EtOAc3:1—2:1—1:1)得到標題化合物，為油狀物MS:[M+1]+=198;TLC(EtOAc):Rf=0.50;HPLC:BtKet=9.2。歩驟5.2:(2-溴_乙基)_(2，4-二羥基-苯基)-氨基甲酸芐基酯將22g(0.1謹01)2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙醇和125mLHBr(62%WH20溶液)于14(TC加熱15小時。將得到的黑色溶液真空濃縮。殘留物用60mL水和120mLEtOAc稀釋，在冰浴中冷卻。然后加入30mL(95X，0.20Mol)氯甲酸節(jié)基酯。在劇烈攪拌下，歷經20分鐘滴加90mLNa2C032M。于室溫下攪拌90分鐘后，將反應混合物過濾，分離濾液的水相并用30mLEtOAc萃取兩次。有機層用30mL鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，己烷/EtOAc4:1—7:3—3:2)得到標題化合物，為油狀物MS:[M+1]+=366/368;TLC(EtOAc/己烷1:1):Rf=0.34;HPLC:AtKet=12.6。歩驟5.3:7-羥基-2，3-二氫_苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸芐基酯向32g(87.4mMo1)(2-溴-乙基)-(2，4-二羥基-苯基)-氨基甲酸芐基酯的lOOmLDMF中加入16g(116mMol)K2C03。于室溫下攪拌1小時后，將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮。將得到的棕色油狀物用120mLEtOAc和50mL檸檬酸(5%的1120溶液)稀釋。分離水相并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到油狀標題化合物:MS:[M+1]+=286;TLC(EtOAc/己烷1:1):Rf=0.61;HPLC:AtKet=13.0。歩驟5.4:7_(6-氯-嘧啶_4_基氧基)_2，3_二氫_苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸芐纖向9.73g(95%，32.5mMol)7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪_4_甲酸節(jié)基酯的96mL丙酮溶液中加入4.84g(32.5mMol)4，6-二氯嘧啶。然后加入1.3g(32.5mMol)NaOH的48mL水溶液，將混合物于室溫下攪拌2小時。加入一些晶種引起標題化合物的結晶，將其過濾并用丙酮川201:l洗滌m.p.:110。C;MS:[M+1]+=398/400;HPLC:\et=16.4。自濾液中通過萃取(EtOAc、NaHCOy水和鹽水)分離并經柱色譜(Si02，己烷/EtoAc9:i—4:i—3:i)得到更多的產物。歩驟5.5:7-(6-疊氮基-嘧啶_4_基氧基)_2，3_二氫_苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸芐某酯向8.0g(20.1mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪_4-甲酸節(jié)基酯的35mLDMF溶液中加入2.61g(40.2mMol)NaN3。于7(TC加熱90分鐘后，將得到的混合物用EtOAc和水稀釋，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到標題化合物MS:[M+l]+=405;HPLC:AtKet=16.6。歩驟5.6:6-(3，4-二氫-2H-苯并「l，4l噁嗪-7-基氧基)-嘧啶_4_基胺將20.ImMol7_(6_疊氮基-嘧啶_4_基氧基)_2，3_二氫-苯并[1，4]噁嗪_4_甲酸芐基酯的500mLTHF溶液在3.5gPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，將濾液濃縮并自DIPE中結晶，得到標題化合物m.p.:140-14rC;MS:[M+1]+=245;TLC(EtOAc):Rf=0.11。實施例6:7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(4-氟-3-三氟甲某-苯某)-酰胺根據(jù)與實施例5相似的方法制備MS:[M+1]+=450;TLC(EtOAc):Rf=0.23;HPLC:AtKet=11.9。實施例7:7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(3-三氟甲某-苯某)-酰胺將120iiL(0.87mMol)3-三氟甲基-苯基-異氰酸酯的9mL乙醚溶液滴加至0.20g(0.82mMol)6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶+基胺的4.5mLTHF中。于室溫下45分鐘后，加入10mL己烷。然后將結晶的標題化合物濾出并用己烷洗滌:MS:[M+1]+=432;TLC(EtOAc):Rf=0.32;HPLC:AtKet=11.9;元素分析C、H、N、F。實施例8:7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)_2，3-二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(4-甲某-3-三氟甲某-苯某)-酰胺將73mg(0.25mMol)三光氣溶于9mL冰冷的CH2C12中。然后，歷經5分鐘加入134mg(97%，0.74mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯和146iiL(l.05mMol)Et3N的4mLCH2C12溶液。3分鐘后，將混合物于水浴中溫熱至室溫，然后，歷經5分鐘加入180mg(0.70mMol)[6-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(步驟8.2)和98iiL((O.70mMol)Et3N的4mLCH2C12溶液。于室溫下2.5小時后，將混合物用飽和的Na2C03/H201:1和EtOAc稀釋，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。自THF和己烷中結晶得到標題化合物m.p.:180_182°C;MS:[M+1]+=460;TLC(EtOAc):Rf=0.38;HPLC:BtKet=12.7。原料制備如下歩驟8.1:7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)_2，3_二氫-苯并「1，"噁嗪_4_甲酸芐某酯向1.39g(3.49mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪_4-甲酸芐基酯(步驟5.4)的8mLTHF混懸液中加入8.7mL(2M的THF溶液，17.5mMol)甲胺。于室溫下自密閉的容器內攪拌16小時后，將得到的混合物溶于EtOAc和MeOH中。然后，加入6g的SiOy將混合物真空濃縮。將得到的粉末置于Si02柱的頂端(EtOAc/己烷i:3)，將標題化合物用EtOAc/己烷1:3—1:1—2:1洗脫ms:[m+i]+=393;TLC(EtOAc/己烷1:1):Rf=0.08;HPLC:AtKet=12.1。歩驟8.2:「6-(3，4-二氫-2H-苯并「l，4l噁嗪_7_基氧基)-嘧啶_4_基1-甲某-胺將O.79g(2.0mMol)7_(6-甲氨基_嘧啶_4_基氧基)_2，3_二氫-苯并[1，4]噁嗪_4-甲酸節(jié)基酯的50mLTHF溶液在O.35gPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，濾液部分濃縮，加入己烷使標題化合物結晶m.p.:153°C;MS:[M+1]+=259;TLC(EtOAc):Rf=0.16;HPLC:BtKet=10.6。實施例9:7-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)_2，3_二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(3-三氟甲某-苯某)-酰胺根據(jù)與實施例7相似的方法制備m.p.:18(TC;MS:[M+l]+=446;TLC(EtOAc):Rf=0.47;HPLC:AtKet=12.3;元素分析C、H、N、F。實施例10:7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(3-三氟甲某-苯某)-酰胺將O.183g(0.75mMol)4-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶_2_基胺(步驟IO.2)的3mL乙腈溶液于室溫下用0.114mL(0.825mMol)l-異氰氧基-3-三氟甲基_苯處理并于室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物在Combi-FlashCompanion(IscoInc.)設備上用40g硅膠柱色譜純化，采用EtOAc作為溶劑。得到標題化合物，為無色泡沫狀物:MS:[M+l]+=432;TLC(EtOAc):Rf=0.31;HPLC:ctKet=1.88分鐘。原料制備如下歩驟10.1:7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「1，41噁嗪-4-甲酸芐某酯向5.8g(0.0203Mol)粗品7_羥基_2，3_二氫-苯并[1，4]噁嗪_4_甲酸芐基酯(步驟5.3)的30mL的DMF溶液中加入2.0g無水碳酸鉀和3.3g(0.0201Mol)2_氨基-4，6_二氯嘧啶，將得到的混合物于8(TC加熱16小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾并蒸發(fā)DMF得到深棕色油狀物。將該物質在240g硅膠柱上經快速色譜純化，采用CH2Cl2/MeOH100:0.5—100:2.5為洗脫劑。將純組分蒸發(fā)得到黃色油狀物。加入15mL的Et0Ac將產物結晶。將其濾出，用EtOAc/己烷l:l洗滌并干燥。得到標題化合物，為無色晶體m.p.:161-163。C;MS:[M+1]+=412.9;TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq350:50:1):Rf=0.76;HPLC:ctKet=2.57分鐘。歩驟10.2:4-(3，4-二氫_2H_苯并「l，4l噁嗪_7_基氧基)_嘧啶_2_基胺將2.0g(4.8mMol)7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸節(jié)基酯溶于lOOmL的THF和甲醇的1:1混合物中，于室溫下在0.5gPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，將濾液濃縮并在40mL濃碳酸氫鈉和50mLEtOAc之間分配。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。得到粗品標題化合物，為無定形物:MS:[M+l]+=245;TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq350:50:1):Rf=0.47;HPLC:ctKet=0.86分鐘。實施例11:7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「l，4l噁嗪_4_甲酸(4-嗎啉-4-某甲某-3-三氟甲某-苯某)-酰胺將0.86mL(7.13mMol)氯甲酸三氯甲酯的4mL無水THF溶液于40°C用0.51g(2.09mMol)4-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)_嘧啶_2_基胺處理。將混合物于回流下攪拌2小時，冷卻至室溫并蒸發(fā)得到棕褐色泡沫狀物。將其加到4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯胺(0.362g，1.4mMo1)的4mL乙醇溶液中。將混合物于80°C加熱并于此溫度攪拌3小時。冷卻至室溫后蒸發(fā)溶劑，將殘留物在CH2C12和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機相經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物在Combi-FlashCompanion(IscoInc.)設備上用40g硅膠柱純化，采用EtOAc洗脫10分鐘，然后用1_30%丙酮的EtOAc溶液梯度洗脫。得到標題化合物，為淺紅色泡沫狀物MS:[M+1]+=531;TLC(EtOAc):Rf=0.10;HPLC:etKet=1.32分鐘。實施例12:下列化合物可以根據(jù)與實施例10或11相似的方法獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>"TLC(EtOAc/己烷2:1);2)TLC(EtOAc)實施例13:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶_4_基氧基)-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-苯某、)-麵向冰冷的3.5g(llmMo1)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-l-甲酸的60mLDMF溶液中加入1.8m"16mMo1)匪禾口3.lmL(20mMol)DEPC，隨后加入1.5mL(12mMo1)的3-氨基-三氟甲苯。于0°C攪拌2小時、室溫下攪拌16小時后，將溶液真空濃縮。將殘留物重新溶于水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)，加入Si02后濃縮。將得到的粉末置于Si02柱的頂端(EtOAc/己烷1:9)，用Et0Ac/己烷l:9—1:l洗脫。將含有組分的部分濃縮產物結晶。過濾并用己烷洗滌得到標題化合物:m.p.:234-236。C;MS:[M+l]+=459;TLC(EtOAc/己烷1:2):Rf=0.24;HPLC:Attet=16.2。原料制備如下歩驟13.1:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸將6.56g(40mMo1)2-氨基_4，6_二氯嘧啶和7.52g(40mMol)6_羥基+萘酸的160mL丙酮和80mLINNa0Haq的混懸液于62"加熱36小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中部分濃縮，殘留物倒入1.6L冰水中。在劇烈攪拌下，滴加20mL的2NHC1(pH"4)。將混懸液攪拌30分鐘后，將標題化合物濾出并用水洗滌MS:[M+l]+=316/318;HPLC:AtKet=12.8。實施例14:6-(2-氨某-嘧啶-4-某氧某)_萘_1_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-酰胺將66011^(1.44慮01)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺的70mLTHF和0.22mL(l.58mMol)Et3N的溶液在0.4gPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，將濾液濃縮，殘留物用EtOAc和H20稀釋。水層用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAcl:1—EtOAc)得到標題化合物m.p.:218。C;MS:[M+l]+=425;TLC(EtOAc/己烷1:1):Rf=0.07。實施例15:6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘_1_甲酸(4_甲基_3_三氟甲基-苯向冰冷的140mg(0.50mMol)6_(2_氨基-嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸的3mLDMF溶液中加入78iiL(97%，0.53mMol)4-甲基_3_三氟甲基-苯胺、74iiL(O.67mMol)NMM和124iiL(0.83mMol)DEPC。攪拌過夜后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc4:1—1:9)并自己烷中結晶得到標題化合物MS:[M+1]+=439;TLC(EtOAc):Rf=0.49;HPLC:AtKet=12.7。原料制備如下歩驟15.1:6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘_1_甲酸將23011^(0.73慮01)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟13.1)的41mLTHF禾口lmLEt3N的溶液在0.17gPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑并濃縮濾液。將殘留物溶于EtOAc和H^中，水層用EtOAc萃取兩次。水相用2NHC1酸化(一pH3-4)使標題化合物結晶，將其濾出并用水洗滌MS:[M+l]+=282;HPLC:BtRet=13.6。實施例16:6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4-某)-酰胺將0.24mMo16_(2_氨基-嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸、43mg(0.26mMol)4_氨基-2-(三氟甲基)卩比啶[J.Med.Chem.36(1993)，733-746]、20mg(0.16mMol)DMAP和0.8mL(5.7mMol)Et3N溶于4mLDMF中。然后，加入0.6mL(ImMol)丙基膦酸酐，將混合物于室溫下攪拌3天。將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經反相色譜得到標題化合物MS:[M+1]+=426;HPLC:\et=11.9。實施例17:下列化合物可以根據(jù)與實施例15相似的方法獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>"TLC(EtOAc/己烷2:1)實施例18:6-(2-乙酰某氡某-嘧啶-4-某氣某)-萘_1_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-酰胺將170mg(0.40mMol)6_(2_氨基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)_酰胺(實施例14)的3mL吡啶溶液用2mLCH2C12稀釋。滴加0.20mL乙酰氯溶液(2.2M的CH2C12溶液，O.44mMol)，40分鐘后再加入另外的0.10mL乙酰氯。共75分鐘后，反應混合物用EtOAc和H^稀釋。將水層分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色i普(CombiFlash,己烷/EtOAc1:1—EtOAc)，部分濃縮并通過加入DIPE進行結晶，得到標題化合物m.p.:216-217°C;MS:[M+l]+=467;TLC(EtOAc):Rf=0.36;HPLC:AtKet=13.1;元素分析C、H、N、F。實施例19:6-(2-甲氣某羰某氡某-嘧啶-4-某氣某)-萘-1-甲酸(3_三氟甲某-苯某)-酰胺將200mg(0.47mMol)6_(2_氨基-嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺(實施例14)的5mL吡啶溶液用3mLCH2C12稀釋。歷經7小時分批加入7.lmL氯甲酸甲酯溶液(2.8M的CH2C12溶液，20mMol)。反應混合物用EtOAc和H20稀釋。將水層分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。在DIPE中攪拌得到標題化合物m.p.:199-200。C;MS:[M+l]+=483;HPLC:\et=13.6;元素分析:C、H、N、F。實施例20:7_(2-乙酰某氨某-嘧啶-4-某氧某)_2,3_二氡-苯并「1,4]噁嗪-4-甲酸(4-甲某-3-三氟甲某-苯某)-酰胺如實施例18所述于0。C自161mg(0.36慮01)7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)_2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(實施例12f)制備:MS:[M+1]+=488;TLC(EtOAc):Rf=0.47;HPLC:AtKet=12.9;元素分析C、H、N、F。實施例21:7-(2-甲氧基羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「1，41噁嗪-4-甲酸(4-甲某-3-三氟甲某-苯某)-酰胺如實施例19所述自150mg(0.34mMol)7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(實施例12f)制備MS:[M+1]+=504;TLC(EtOAc):Rf=0.52;HPLC:AtKet=13.3;元素分析C、H、N、F。實施例22:7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-苯并「1，41噁嗪_4_甲酸「4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基V酰胺將O.174g(0.71mMol)4-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶_2_基胺(步驟IO.2)和0.291g(0.68mMo1)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]_氨基甲酸苯酯鹽酸鹽的0.75mL的DMS0溶液溫熱至60°C。加入0.133mL(0.77mMo1)的N，N-二異丙基-乙基胺后，將混合物于6(TC攪拌1.5小時。于5(TC加入0.055g氫氧化鉀的0.lmL水溶液，將混合物快速攪拌約10分鐘。冷卻至室溫后，將混合物在EtOAc和水之間分配，有機層用鹽水洗滌。加入2g硅膠并蒸發(fā)溶劑。將得到的粉末置于Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)設備的40g硅膠柱上并用Et0Ac(A)和Me0H/NH3aq10:3(B)為洗脫劑、0%B—10%B30分鐘、然后10%B20分鐘梯度洗脫。得到標題化合物，為淡黃色泡沫狀物MS:[M+l]+=543.9;TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq350:50:1):Rf=0.36;HPLC:ctKet=1.30分鐘。原料制備如下歩驟22.1:「4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_3_三氟甲基-苯基V氨基甲酸苯酯鹽酸鹽如Synth.Commun.30(2000)，1937中所述，標題化合物可以如下制備于-25。C通過將[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基]-苯胺(1.0當量)的THF溶液滴加到氯甲酸苯酯(1.1當量)的THF溶液中，然后將混合物溫熱至室溫。實施例23:6-(2-氨基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(4_嗎啉_4_基_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺向184mg(0.65慮01)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)的5mLNMP溶液中加入214iiL(l.95mMol)匪和247mg(0.65mMol)HATU。攪拌15分鐘后，加入242mg(0.98mMo1)4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺，然后加入一些DMAP。16小時后，將混合物倒入水和Et0Ac中，將水相分離并用Et0Ac萃取兩次。有機層用飽和Na2C03/H201:1、水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc4:1—1:9)并自Et0Ac/己烷結晶，得到標題化合物MS:[M+l]+=510;TLC(Et0Ac/己烷2:1):Rf=0.17;HPLC:AtKet=12.5。實施例24:6-(2-氨某-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸順/反_(4_異丙某-環(huán)己某)-酰胺向冰冷的180mg(0.47慮01)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)的5mLDMF溶液中加入69iiL(0.63mMol)匪和118iiL(0.79mMol)DEPC，隨后加入133mg(0.9頓o1)順/反_(4-異丙基-環(huán)己基)-胺[Arzneim.Forsch.19(1969)，140]。攪拌16小時后，將混合物倒入水和Et0Ac中，將水層分離并用Et0Ac萃兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色i普(CombiFlash,CH2Cl2/EtOAc9:1—3:2)得到標題化合物，為順/反混合物MS:[M+l]+=405;TLC(CH2Cl2/EtOAcl:1):Rf=0.18;HPLC:\et=13.6。實施例25:6-(6-氨某-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯向冰冷的1201^(0.43慮01)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.3)的3mLDMF溶液中加入63iiL(O.57mMol)NMM和107iiL(O.72mMol)DEPC，隨后加入111iiL(0.86mMol)4-氟_3_三氟甲基-苯胺。將溶液于0t:攪拌1小時，于室溫下攪拌5小時。然后將其倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc4:1—1:9)并自己烷中結晶得到標題化合物m.p.:224-225。C;MS:[M+l]+=443;TLC(EtOAc):Rf=0.38;HPLC:AtKet=12.5。原料制備如下歩驟25.1:6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸將23.6g(125mMol)6-羥基-l-萘酸溶于10.7g(265mMol)Na0H的125mL水溶液中。然后，歷經30分鐘將溶于125mL丙酮中的19.8g(133mMo1)4，6-二氯-嘧啶滴加到上述溶液中。將混懸液于室溫下攪拌20小時，然后在真空中部分濃縮。將得到的殘留物用600mLEtOAc和300mL水稀釋并用4NHC1酸化至pH3。將水層分離并用EtOAc萃取三次。有機相用水和鹽水洗滌三次，干燥(Na^O》，用活性炭處理并部分濃縮。將所得混懸液用400mL醚稀釋，濾出晶體并用己烷洗滌，得到標題化合物m.p.:194-195。C;MS:[M+1]+=301。歩驟25.2:6-(6_疊氮基_嘧啶_4_基氧基)-萘-l-甲酸向1.008(3.3慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸的llmLDMF溶液加入0.43g(6.6mMol)NaN3。于6(TC攪拌2.5小時后，將反應混合物在真空下濃縮(40°C)。將殘留物溶于水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到標題化合物:MS:[M+l]+=308;HPLC:\et=13.4。用檸檬酸酸化至pH"2，可以自合并的水相中沉淀出更多的產物。歩驟25.3:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸將0.49g(l.6mMol)6-(6-疊氮基-嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸的25mLTHF溶液在O.2gPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。通過將其于4(TC溶于MeOH/EtOAc/THF的混合物中，過濾并用MeOH/CH2Cl2充分洗滌，濃縮濾液來分離部分結晶的產物m.p.:288-290°C;MS:[M+1]+=282;HPLC:AtKet=8.6。6-(6_氨某-嘧啶-4-某氧某)-萘-1-甲酸的另外的合成方法將1.008(3.3慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和0.43g(6.6mMo1)NaN3于65。C在llmLDMF中攪拌2小時。將混懸液冷卻至室溫，加入200mgPd/C(10%，Engelhard4505)，將混合物氫化16小時。濾除催化劑并將濾液真空濃縮。將殘留物重新溶于5mLDMF中，將其倒入150mL水和3mL10%擰檬酸中。過濾并用水洗滌得到標題化合物。實施例26:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸3_三氟甲基-苯基)-酰胺向11.0g(39.lmMol)6_(6-氨基_嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸、5.9mL(47mMo1)3-三氟甲基_苯胺、54mL(390mMol)Et3N和2.4g(19.6mMol)DMAP的200mLDMF溶液中滴加46mL(78mMo1)丙基膦酸酐。2小時后將混合物真空濃縮，殘留物用水和EtOAc稀釋。分離水相并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/EtOAc2:1—1:1—1:3)并自EtOAc結晶得到標題化合物m.p.:243-244°C;MS:[M+1]+=425;HPLC:AtKet=12.6;元素分析C、H、N、F。實施例27:6_(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(3_三氟甲基_苯向300mg(0.92mMol)6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟27.3)和138mg(0.92mMol)4，6-二氯嘧啶的9mL丙酮溶液中加入0.92mLNaOH叫'1N。將混合物于5(TC攪拌120分鐘并真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc和水中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc85:15—4:1)得到標題化合物MS:[M+l]+=437;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.42;HPLC:AtKet=15.9。原料制備如下歩驟27.1:1-(4-芐氧基-2-羥基-苯基)_3_(3_三氟甲基-苯基)-脲向4.44g(20.6mMol)2-氨基-5-節(jié)氧基-苯酚[制備參見WO03/045925，第146頁]的90mLTHF溶液中滴加3.01mL(21.9mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的90mLTHF溶液。于室溫下15小時后，將反應混合物在真空下部分濃縮，殘留物重新溶于水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將粗產物溶于50mL沸騰的EtOAc中。加入40mL己烷并冷卻至室溫得到結晶的標題化合物m.p.:184-185°C;MS:[M+l]+=403;HPLC:AtKet=15.3。歩驟27.2:6-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺向6.80g(16.9mMo1)的1-(4_芐氧基_2_羥基-苯基)_3_(3_三氟甲基-苯基)_脲的lOOmLDMF溶液中加入11.9mL(0.17Mol)二溴甲烷，隨后加入小份的19.3g(59mMo1)的Cs2C03。于室溫下10小時后，將反應混合物真空濃縮并將殘留物溶于EtOAc和10%檸檬酸溶液中。將分離的水相用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將深棕色油狀物溶于CH2Cl2/MeOH，然后加入28gSi02并蒸發(fā)混合物。將得到的粉末置于色譜柱上(SiOy己烷/EtOAc3:l)，用己烷/EtOAc3:1洗脫得到標題化合物，為油狀物:MS:[M+l]+=415;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.59;HPLC:AtKet=17.2。歩驟27.3:6-羥基-苯并噁唑_3_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺將1.678(4.0慮01)6-芐氧基-苯并噁唑-3_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺的60mLTHF溶液在O.9gPd/C(10%，Engelhard5125)存在下氫化。濾除催化劑，用THF洗滌，濾液用己烷稀釋。部分濃縮得到結晶的標題化合物，將其過濾并用己烷洗滌m.p.:173-174°C;MS:[M+l]+=325;HPLC:AtKet=13.3。實施例28:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(3_三氟甲基-苯將150mg(0.34慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺和45mg(0.69mMol)NaN3在2mLDMF中于60°C攪拌5小時得到6-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑_3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS:[M+l]+=444)。冷卻至室溫后，加入35mgPd/C(10%，Engelhard4505)，將混合物氫化30分鐘。濾除催化劑，用DMF洗滌，濾液真空濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc1:1—EtOAc)得到標題化合物MS:[M+1]+=418;TLC(EtOAc):Rf=0.25;HPLC:AtKet=12.0。實施例29:6-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯在密封試管中，將O.43mMol6_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的2mLTHF溶液和2mL甲基胺(2N的THF溶液)于室溫下攪拌16小時。濃縮，經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/Me0H99:1—95:5)并自己烷中結晶得到標題化合物MS:[M+l]+=432;TLC(CH2Cl2/MeOH9:1):Rf=0.34;HPLC:AtKet=12.5。實施例30:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺向冰冷的300mg(0.92mMol)6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟27.3)和151mg(0.92mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的8mLDMF溶液中加入600mg(l.84mMol)Cs2C03。然后將混合物于室溫下攪拌4小時，于4(TC攪拌1.5小時，最后真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc和水/鹽水l:1。將分離的水相用EtOAc萃取兩次。有機層用水/鹽水l:l和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash;CH2C12/Me0H99:1—95:5)得到標題化合物MS:[M+l]+=452/454;TLC(CH2Cl2/Me0H9:1):Rf=0.51;HPLC:AtKet=15.3。實施例31:6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(3_三氟甲基-苯如實施例14所述將38mg6_(2_氨基_6_氯-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺氫化得到標題化合物:MS:[M+l]+=418;HPLC:\et=12.5。實施例31A:6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺向65011^(1.90慮01)6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(4_氟_3_三氟甲基-苯基)-酰胺的15mL丙酮溶液中滴加2.5mLINNaOH叫，隨后加入325mg(2.18mMol)4，6_二氯嘧啶的5mL丙酮溶液。75分鐘后，將反應混合物真空濃縮并將殘留物溶于Et0Ac、水和鹽水中。分離水相并用Et0AC萃取兩次。有機層用2份水/鹽水1:1和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/Et0Ac97:3—9:1)得到標題化合物MS:[M+l]+=455/457;TLC(CH2Cl2/EtOAc9:1):Rf=0.26;HPLC:AtKet=16.3。原料制備如下歩驟31A.1:1-(4-芐氧基-2-羥基-苯基)_3_(4_氟_3_三氟甲基-苯基)-脲向3.01g(14mMol)2-氨基-5-節(jié)氧基-苯酚[制備參見W003/045925，第146頁]的60mLTHF溶液中滴加2.llmL(14.8mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的50mLTHF溶液。于室溫下1.5小時后，將反應混合物在真空中部分濃縮，將殘留物重新溶于水和EtOAc中。分離有機層并用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮至體積"80mL。加入50ml己烷得到結晶的標題化合物m.p.:188-191。C，MS:[M+1]+=421;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.31。歩驟31A.2:6-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4_氟_3_三氟甲基-苯基)-酰胺將12.5g(38.3mMol)Cs2C03加到4.6g(10.9mMo1)1_(4_節(jié)氧基-2-羥基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲的100mLDMF溶液中，隨后加入7.6mL(109mMo1)CH2Br2。將此深綠色混合物于室溫下攪拌13小時，于5(TC攪拌70分鐘。然后將其真空濃縮，將殘留物重新溶于EtOAc和10%檸檬酸溶液中。將分離的水相用EtOAc萃取兩次。有機層用2份水和鹽水洗滌，干燥(Na^O》，加入Si(^后濃縮。將得到的粉末置于色譜柱(Si02)的頂端，將標題化合物用己烷/EtOAc4:l洗脫m.p.:144-146。C;MS:[M-1]=431;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.57。歩驟31A.3:6-羥基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟_3_三氟甲基-苯基)-酰胺將1.69g(3.91慮01)6-芐氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟_3_三氟甲基-苯基)-酰胺的60mLTHF溶液在0.85gPd/C(10%，Engelhard5125)存在下氫化，過濾，濾液部分濃縮，用"15mL己烷稀釋并冷卻至(TC得到結晶的標題化合物m.p.:171_172°C;MS:[M-l]=341;HPLC:AtKet=13.7。實施例31B:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(4-氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺將50mg(0.llmMol)6_(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和14.3mg(0.22mMol)NaN3的1.5mLDMF溶液于6(TC攪拌5小時得到6_(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS:[M-1]=460)。冷卻至室溫后加入13mgPd/C(10%，Engelhard4505)，將混合物氫化過夜。濾除催化劑，用DMF洗滌并將濾液真空濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/EtOAc3:2—EtOAc)得到標題化合物MS:[M+l]+=436;TLC(EtOAc):Rf=0.22;HPLC:AtKet=12.5。實施例32:6-(2-氨某-6-氯-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸(3_三氟甲某-4-氯-苯某)-酰胺向冰冷的161mg(0.51慮01)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟13.1)的5mLDMF溶液中加入75iiL(0.68mMol)匪和127iiL(0.85mMol)DEPC，隨后加入0.30g(l.5mMo1)的2-氯-5-氨基-三氟甲苯和催化量的DMAP。于室溫下攪拌20小時后，將溶液倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，EtOAc/己烷2:8—3:7)，將含有組分的產物部分濃縮以結晶。過濾并用己烷洗滌得到標題化合物MS:[M+1]+=493/495;HPLC:AtKet=16.7。實施例32A:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三將231mg(0.675mMol)6_羥基-苯并噁唑_3_甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟31A.3)和122mg(0.742mMol)2_氨基-4，6-二氯嘧啶溶于7mLDMF中。然后加入440mg(l.35慮01)(:820)3，將混合物于室溫下攪拌24小時。真空濃縮后，將殘留物重新溶于EtOAc和水/鹽水1:1中。將水層分離并用EtOAc萃取兩次。有機相用水/鹽水1:1和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色i普(CombiFlash,CH2C12/THF97:3—9:1)得到標題化合物MS:[M+1]+=470/472;TLC(CH2C12/THF9:1):Rf=0.30;HPLC:AtKet=15.7。實施例32B:6-(2-氨基-嘧啶_4_基氧基)-苯并噁唑_3_甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺將59mg(0.126mMol)6_(2_氨基_6_氯-嘧啶_4_基氧基)_苯并噁唑_3_甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和0.17mL(1.2mMol)Et3N的6mLTHF溶液在25mgPd/C(Engelhard4505)存在下氫化。將混合物過濾，濾液濃縮并將殘留物重新溶于EtOAc和水中。將水層分離并用EtOAc萃取兩次。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并部分濃縮。加入DIPE得到結晶的標題化合物MS:[M+l]+=436;HPLC:AtKet=12.6。實施例33:6-(2-氨某-嘧啶-4-某氧某)-萘_1_甲酸(3_三氟甲某_4_氯-苯將100mg(0.20慮01)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-4-氯-苯基)-酰胺的10mLTHF溶液和31iiL(0.22mMol)Et3N在40mgPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，濾液濃縮并將殘留物用EtOAc和H20稀釋。水層用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經反相MPLC得到標題化合物:MS:[M+l]+=459;HPLC:AtKet=13.3。實施例34(a)-(b):根據(jù)相似的方法(參見實施例46_50)可以得到下列衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>實施例35:6_(2-氨某-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸「4_(4_甲某-哌嗪-l-某-甲某)-3-三氟甲某-苯某]-酰胺向50mg(0.178mMol)6_(2_氨基-嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸(步驟15.1)和53mg(0.19mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)_3_三氟甲基-苯胺的2mLDMF溶液中加入198iiL(l.42mMol)Et3N、156iiL(O.267mMol)丙基膦酸酐禾口lOmgDMAP。3天后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經反相色譜并自DIPE/己烷中結晶得到標題化合物MS:[M+l]+=537;TLC(EtOAc/EtOH/NH3aq80:20:1):Rf=0.38;HPLC:AtKet=9.2;元素分析C、H、N、F。實施例36:6-(2-氡某-嘧啶-4_某氣某)-萘_1-甲酸「3，4_二(三氟甲某)-苯某l-酰胺向lOOmg(O.356慮01)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟15.1)和89.6mg(0.39mMol)3，4-二(三氟甲基)_苯胺的4mLDMF溶液中加入396iiL(2.75mMol)Et3N、312iiL(O.53mMol)丙基膦酸酐和lOmgDMAP。16小時后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,EtOAc/己烷1:1—EtOAc)得到標題化合物MS:[M+1]+=493;TLC(EtOAc):Rf=0.54;HPLC:AtKet=12.6。0429]實施例37:下列化合物可以根據(jù)與實施例35和36相似的方法獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>"T!X(EtOAc);2)T1X(己烷/EtOAc1:3)3)TLC(EtOAc/CH2Cl29:1)4)TLC(EtOAc/CH2Cl24:1)5)TLC(CH2Cl2/EtOH19:1)6)TLC(CH2Cl2/EtOH9:1);*)3-環(huán)丙基-苯胺參見Tet.Lett.43(2002)，6987;**)根據(jù)Tet.Lett.43(2002)，6987中所述相似的方法自3-溴-4-氟-苯胺制備3-環(huán)丙基-4-氟-苯胺TLC(己烷/EtOAc4:1):Rf=0.15;***)3_(a，a-二氟乙基)-苯胺參見DE2130452實施例12b實施例38:6-(6-氨某-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸(3_環(huán)丙某_4_氟-苯某)-酰胺向267mg(0.95慮01)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.3)和172mg(l.14mMol)3-環(huán)丙基-4-氟-苯胺的5mLDMF溶液中加入1.32mL(9.5mMol)Et3N、1.llmL(l.9mMo1)丙基膦酸酐和51mgDMAP。1小時后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/EtOH99:1—19:1)得到標題化合物mp.:256-257。C;元素分析C、H、N、F。實施例39:下列化合物可以根據(jù)與實施例38相似的方法獲得(最終需要較長的反應時間)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>"TLCAc/CH^lJ:2)TLC(Et0Ac/CH2Cl29:3)TLC(EtOAc/EtOH/NH34)TLC(Et0Ac/CH2Cl24:5)TLC(CH2Cl2/EtOH191);1);801);1)201);*)3-環(huán)丙基-苯胺參見Tet.Lett.43(2002)，6987;**)3-(a，a-二氟乙基)-苯胺參見DE2130452實施例12b實施例40:6-(6-甲氨某-嘧啶-4-某氧某)-萘-1-甲酸(4-嗎啉-4-某-3-tt甲某-苯某)-酰胺向295.3mg(l.00mMol)6-(6-甲氨基_嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸和295mg(l.2mMol)4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺的5mLDMF溶液中加入1.39mL(10mMo1)Et3N、l.17mL(2.OmMol)丙基膦酸酐和50mg(0.4mMol)DMAP。30分鐘后，將混合物倒入水和Et0Ac中，分離水相并用Et0Ac萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌三次，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/Et0H95:5)得到標題化合物mp.:156_157°C;MS:[M+l]+=524。原料制備如下歩驟40.1:6-(6-甲氨某-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸向8.18(27慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(步驟25.1)的lOOmLTHF溶液中加入200mL的2M甲胺的THF溶液。于室溫下3天后，將混懸液在真空中部分濃縮，濾出固體并用醚洗滌。將溶于300mL水的粗產物用活性炭處理并過濾。將濾液用INHC1酸化至pH1，濾出形成的沉淀，用水洗滌并干燥。在醚中反復攪拌并隨后過濾得到標題化合物:m.p.:267-268。C;MS:[M+l]+=296。實施例41:下列化合物可以根據(jù)與實施例40相似的方法獲得。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>"TLC(CH2Cl2/MeOH19:1);2)TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3aq90:10:1);3)TLC(CH2C12/丙酮2:1);4)TLC(CH2Cl2/EtOH19:1);*)3-環(huán)丙基_苯胺參見Tet.Lett.43(2002)，6987實施例42:6-(6-氯-嘧啶_4_某氧某)-萘_1_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-酰胺歷經20分鐘向8.38g(27.9mMol)6_(6_氯_嘧啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸(步驟25.1)、31mL(223mMol)Et3N禾Plg(8mMo1)DMAP的lOOmL冰冷的DMF溶液中滴加24.4mL(41.8mMo1)丙基膦酸酐的25mLDMF溶液，隨后加入3.83mL(30.6mMol)3-三氟甲基_苯胺的25mLDMF溶液。于室溫下90分鐘后，將混合物于4(TC真空中部分濃縮。得到的殘留物用水和EtOAc稀釋，將水層分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色i普(Si02，CH2Cl2/THF99:1—CH2Cl2/THF/Et3N98:1:1)得到標題化合物MS:[M+l]+=444;TLC(CH2C12/THF99:1):Rf=0.17;HPLC:AtKet=16.8。實施例43:6-(6-德某-嘧啶-4-某氣某)-萘_1_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-酰胺向3.38(7.4慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的80mLDMS0和20mL水的溶液中加入0.42g(3.7mMol)l，4-重氮二環(huán)并[2，2，2]辛烷和1.0g(15mMol)KCN。將混合物于55。C攪拌30分鐘，然后用水、鹽水和EtOAc稀釋。兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。將殘留物重新溶于(^2(:12中，加入5102后再次濃縮。將得到的粉末置于Si02柱的頂端。用CH^1乂EtOAc98:2—93:7洗脫，部分濃縮并通過加入己烷結晶得到標題化合物m.p.:167°C;MS:[M+1]+=435;元素分析C、H、N、F。實施例44:6-(6-氨基甲基_嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯將830mg(1.91mMol)6_(6_氰基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺的40mLTHF溶液和7.3mLNH3aq25%在0.7gRaney-Nickel(DegussaB113W)存在下氫化。自反應混合物中分離水層并用EtOAc萃取。有機相干燥(Na2S04)并濃縮。將該殘留物重新溶于EtOAc/丙酮中，加入Si02后再次濃縮。將得到的粉末置于Si02柱的頂端。用EtOAc/丙酮/Et3N80:20:o—80:20:i—60:40:i洗脫，部分濃縮并通過加入己烷結晶得到標題化合物MS:[M+l]+=439;TLC(EtOAc/丙酮2:l+NH3aq):Rf=0.35;HPLC:AtKet=12.5。實施例45:{6-「5-(3_三氟甲基_苯基氨基甲酰基)-萘_2_基氧基]-嘧啶_4_基甲某卜氨某甲酸甲酯將lOOmg(O.23慮01)6-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺、175iiL(l.2mMol)Et3N、60iiL(O.77mMol)氯甲酸甲酯和痕量DMAP在3mLTHF中的混懸液于室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc7:3—1:1)得到標題化合物MS:[M+l]+=497;TLC(EtOAc/己烷2:1):Rf=0.35;HPLC:\et=14.9。實施例46:6_「5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基]-嘧啶_4_甲酸乙酯于高壓釜中在120bar的CO氣氛下制備5.36g(12.07mMol)6_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(實施例42)、3.4mL(24mMol)Et3N和1.35gPdCl2[P(CeH》^在80mL乙醇中的混合物。然后將其于11(TC加熱30小時。冷卻至室溫后，將混合物用EtOH稀釋并過濾。殘留物用EtOH用力洗滌并將濾液濃縮。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/EtOAcl9:1—9:1)并部分濃縮得到結晶的標題化合物m.p.:194";元素分析C、H、N、F。實施例47:6-「5-(3-三氟甲基_苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基1-嘧啶_4_甲麼向溶于9mLTHF的0.36g(0.75mMol)6-[5_(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?_萘-2-基氧基]_嘧啶_4-甲酸乙酯中加入1.15mL的1MLiOH水溶液。室溫下2小時后，將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc、水和1NNaOH溶液的混合物中。將水層分離并用EtOAc萃取。有機相用稀釋的NaOH溶液洗滌并丟棄。合并的水層用2NHC1酸化并用EtOAc萃取兩次。這些有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。自DIPE結晶得到標題化合物:MS:[M+1]+=454。實施例48:6-「5-(3-三氟甲基_苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基]-嘧啶_4_甲酸二甲某ffi胺向200mg(0.435mMo1)的6_[5-(3_三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基]-嘧啶_4-甲酸鋰、612iiL(4.4mMol)Et3N、24mg(0.2mMol)DMAP和24mg(0.53mMol)Me2NH的7mLDMF溶液中加入516yL(O.88mMol)丙基膦酸酐。室溫下2.5小時后，將混合物用水和EtOAc稀釋，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,己烷/EtOAc3:2—2:3)得到標題化合物MS:[M+l]+=481;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:1):Rf=0.18;HPLC:AtKet=15.8。實施例49:6-「5-(3_三氟甲基_苯基氨基甲酰基)-萘_2_基氧基]-嘧啶_4_甲酸酰胺向207mg(0.43mMol)6_[5_(3_三氟甲基_苯基氨基甲?；?_萘_2_基氧基]-嘧啶_4-甲酸乙酯(實施例46)的12mLCH3CN和5mLTHF溶液中加入5mL的朋3(25%的水溶液)。將混合物在密閉的容器中于室溫下攪拌7小時，形成沉淀。過濾并用CH^N洗滌得到標題化合物MS:[M-1]=451;HPLC:AtKet=15.2;元素分析C、H、N、F。實施例50:6_「5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基1-嘧啶_4_甲酸甲某酰胺向200mg(0.435mMo1)的6_[5-(3_三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基]-嘧啶_4-甲酸鋰、609iiL(4.35mMol)Et3N、24mg(0.2mMol)DMAP和260iiL(2M的THF溶液，O.52mMol)MeNH2的7mLDMF溶液中加入510iiL(O.87mMol)丙基膦酸酐。于室溫下1小時后，將混合物用水和EtOAc稀釋，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經色i普(CombiFlash,CH2Cl2/EtOAc4:1)得到標題化合物:MS:[M+l]+=467;TLC(EtOAc):Rf=0.55;HPLC:AtKet=15.7。實施例51:6-「5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基1-嘧啶_4_甲酸異丙某ffi胺向197mg(0.41mMol)6_[5_(3_三氟甲基_苯基氨基甲酰基)_萘_2_基氧基]-嘧啶_4-甲酸乙酉旨(實施例46)的10mLTHF溶液中加入7iiL(O.4mMol)H20和0.7mL(8mMo1)異丙基胺。將該混合物在密閉的容器中于45t:攪拌5天。經反相色譜得到標題化合物m.p.:205-208。C;MS:[M+1]+=495;元素分析C、H、N、F。實施例52:6-(6-羥基甲基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯向1.16g(2.41mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基]-嘧啶_4-甲酸乙酯(實施例46)的40mL叔丁醇溶液中加入218mg(5.76mMol)NaBH4，將混合物于7(TC攪拌1小時。然后加入另外的109mgNaBH4并于8(TC再攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，將殘留物重新溶于EtOAc和飽和的NaHC03中。將分離的水相用EtOAc萃取兩次。有機層用飽和的NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并加入Si(^后濃縮。將該粉末置于Si02柱的頂端(CH2Cl2/EtOAc2:1—1:1—EtOAc):開始時先將副產物6-(6-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺洗脫下來{MS:[M+l]+=424;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:1):Rf=0.33;HPLC:AtKet=15.1}，然后洗脫標題化合物m.p.:183-184°C;MS:[M+l]+=440;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:1):Rf=0.13;HPLC:AtKet=14.3;元素分析C、H、N、F。實施例53:6-(6-氯甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺將1.0mL(13.9mMol)S0Cl2通過注射器加到610mg(l.39mMol)6_(6-羥基甲基-嘧啶_4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的50mLCH3CN和10mLTHF溶液中。室溫下15分鐘后，將該溶液倒入75mL飽和的NaHC03和75mL水中，然后真空中部分濃縮。將形成的沉淀濾出并用水洗滌，得到標題化合物m.p.:178-181°C;MS:[M+l]+=458/460;元素分析C、H、N、F。實施例54:6-(6-甲氨基甲基_嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯在密封的試管中，將150mg(0.328mMol)6_(6_氯甲基_嘧啶_4_基氧基)-萘-l-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、10mg(0.067mMol)Nal和0.8mL甲基胺(2M的THF溶液)在8mLTHF中的混合物于8(TC攪拌2.5小時。將反應混合物真空濃縮，殘留物重新溶于EtOAc和飽和NaHC03/H201:l中。分離的水相用EtOAc萃取兩次。有機層用飽和的NaHC(VH201:l和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,EtOAc/(THF+2%Et3N)19:1—1:1)得到標題化合物m.p.:141—143。C;MS:[M+1]+=453;元素分析C、H、N。實施例55:6-(6-二甲氨基甲基_嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯在密封的試管中，將150mg(0.328mMo1)6_(6-氯甲基-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、134mg(1.64mMo1)二甲基胺鹽酸鹽、10mg(0.067mMol)Nal、687iiL(4.9mMol)Et3N和8mLTHF的混合物于80。C攪拌4.25小時。采用如實施例54所述相似的過程得到標題化合物m.p.:180-18rC;MS:[M+1]+=467;元素分析C、H、N、F。實施例56:{6-「5-(4-氟_3_三氟甲基_苯基氨基甲?；?-萘_2_基硫烷基1-嘧瞎-4-某卜氨某甲酸叔丁某酯向冰冷的127mg(0.32mMol)6_(6-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶_4_基硫烷基)_萘-1-甲酸和86mg(0.48mMo1)4-氟-3-三氟甲基-苯胺的3mLDMF溶液中加入446iiL(3.2mMol)Et3N、0.37mL(0.63mMol)丙基膦酸酐禾口4mgDMAP。室溫下2小時后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。自沸騰的CH3CN中重結晶得到標題化合物MS:[M+l]+=559;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.47;元素分析C、H、N、F。原料制備如下歩驟56.1:6-(6-氯-嘧啶-4-基硫烷基)_萘_1_甲酸將894mg(6.OmMol)4，6_二氯-嘧啶和1021mg(5.OmMol)6-巰基-萘-1-甲酸[如J.Med.Chem.32(1989)，2493所述制備，經色譜(CombiFlash;己烷/EtOAc7:3—3:2)純化m.p.:212-213°C]混懸于16mL丙酮中。然后加入16mL的1NNaOH水溶液。室溫下5分鐘后，將得到的溶液倒入200mL的INHC1的水溶液中，用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/EtOAc1:2)并自EtOAc/己烷結晶得到標題化合物m.p.:209。C;MS:[M+1]=317。歩驟56.2:6-(6-叔丁氧基羰基氨基_嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸通過蒸發(fā)和充N2將195mg(0.61mMol)6_(6-氯-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸和495mg(l.52mMOl)Cs2C03的5mL二噁烷混懸液反復脫氣。然后依次加入10.9mg(0.019mMol)4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基貼噸、5.6mg(0.006mMol)三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0)CHCl3加合物和85.8mg(0.73mMol)氨基甲酸叔丁基酯。于11(TC攪拌4小時后，加入另外的10.9mg4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕噸和5.6mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)CHC13加合物，繼續(xù)攪拌5小時。然后將冷卻的混合物倒入EtOAc和5%檸檬酸水溶液中，將水層分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/EtOAc99:1—CH2C12/(EtOAc+l%HOAc)4:1)得到標題化合物m.p.:208-209。C;MS:[M_l]=396。實施例57:6-(6-氨某-嘧啶_4_某硫烷某)-萘_1_甲酸(4-氟_3_三氟甲某-苯向80mg(0.14mMo1){6-[5_(4_氟_3_三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基硫烷基]-嘧啶-4-基卜氨基甲酸叔丁基酯的2mL二噁烷溶液中加入2mL的2MHC1的二噁烷溶液。室溫下9小時后，將溶液用EtOAc和飽和的NaHC(VUO1:1稀釋。分離水相并用EtOAc萃取兩次。有機層用1120和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/EtOAc4:1—1:4)并自EtOAc/己烷結晶得到標題化合物m.p.:221。C;MS:[M+l]+=459;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:2):Rf=0.25。實施例58:6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-l-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺向1.65g(5.55mMol)6_(6-氨基_嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸、832iiL(6.66mMol)3-三氟甲基-苯胺、7.87mL(56.5mMol)Et3N和291mg(2.38mMol)DMAP的30mLDMF溶液中滴加6.8mL(11.6mMo1)丙基膦酸酐。室溫下1小時后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并加入S叫后濃縮。將得到的粉末置于S叫柱的頂端(CH2Cl2/EtOAc9:1)，標題化合物用CH2C12/EtOAc4:1—3:7洗脫m,p.:205。C;MS:[M+l]+=441;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:1):Rf=0.16;HPLC:AtKet=13.0。原料制備如下歩驟58.1:6-(6-氨基-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸將1.00g(7.72mMol)4-氨基-6-氯-嘧啶、1.74g(8.5mMol)6-巰基-萘-1-甲酸、10.8gK3P04和35mg(0.23mMol)Nal在50mLNMP中的混合物于ll(TC攪拌2.5小時。然后將混合物倒入230mL的5%檸檬酸水溶液中，濾出粗產物并用水洗滌。在沸騰的異丙醇中攪拌并過濾得到標題化合物m.p.:264-266°C;MS:[M+l]+=298。實施例59:6-(6-氨基-嘧啶-4-亞磺酰基)-萘-l-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺向10011^(0.227慮01)6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的3mLCH3C00H/H201:1混懸液中加入0.lmL的35%H202溶液。室溫下16小時后，加入另外的80iiL的H202，于6(TC繼續(xù)攪拌4小時。冷卻至室溫后，過濾，洗滌并干燥(HV，IO(TC)得到標題化合物MS:[M+l]+=457;HPLC:AtKet=13.3;IR:1042cm—1(S=0)。實施例60:6-(6-氨基-嘧啶-4-磺?；?_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺歷經30分鐘向llOmg(O.25慮01)6-(6-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的5mLCH3C00H溶液中滴加0.20g(l.26mMol)KMn04的7.5mLH20溶液。將混合物倒入200mL的2.5%Na2S03水溶液中。濾出沉淀的固體，用水洗滌并干燥。經色譜(CombiFlash,EtOAc/CH2Cl23:7—7:3)并自醚中結晶得到標題化合物m.p.:229-231。C;MS:[M+1]+=473;IR:1156/1125cm—1(0=S=0)。實施例61:6_(6-氨某-嘧啶-4-某硫烷某)_萘-1-甲酸(3-三氟甲氧某-苯向95mg(0.32mMol)6-(氨基-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸、85mg(0.48mMol)3-三氟甲氧基-苯胺、446iiL(3.2mMol)Et3,4mg(0.03mMol)DMAP的3mLDMF中加入0.37mL(0.63mMol)丙基膦酸酐。室溫下3小時后，將反應混合物如實施例58所述操作，得到標題化合物m.p.:197-199。C;MS:[M+l]+=457。實施例62:6-(吡啶-4-基-甲基)-萘-1-甲酸(4-氟_3_三氟甲基-苯基)-酰胺通過蒸發(fā)和充N2將22.4mg(0.lOmMol)Pd(02CCH3)2、52.6mg(0.20mMol)三苯膦、151mg(0.33mMol)6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)_酰胺和229.3mg(l.08mMol)K3P04的3mL甲苯混合物反復脫氣。然后加入59mg(0.36慮01)4-氯甲基-吡啶鹽酸鹽，將混合物于8(TC攪拌20小時，加入另外的18.5mg(0.082mMol)Pd(02CCH3)2禾口43.lmg(O.164mMol)三苯膦。于ll(TC下3小時后，將反應混合物倒入水和EtOAc中。分離水相并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜[CombiFlash，CH2C12—CH2Cl2/(MeOH+10%NH3aq)9:1]得到標題化合物MS:[M+1]+=425;HPLC:AtKet=12.7。原料制備如下歩驟62.1:三氟-甲磺酸5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基II將0.94g(5.0mMol)6-羥基_萘_1_甲酸在50mLCH2Cl2、25mL二噁烷和2.4mL(30mMol)吡啶混合物中冷卻至-78°C。然后滴加1.98mL(12mMol)三氟_甲磺酸酐的5mLCH2C12溶液，將混合物溫熱至室溫。5小時后，加入溶于5mLCH2C12中的1.43g(8.0mMol)4-氟-3-三氟-苯胺，繼續(xù)攪拌過夜。將形成的沉淀濾出并丟棄，濾液用EtOAc和飽和NaHC03/H201:1稀釋。將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，甲苯/EtOAc199:1—9:1)并部分濃縮得到結晶的標題化合物m.p.:171-172°C;MS:[M-l]=480。歩驟62.2:6_(4，4，5，5-四甲基-「1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-萘_1_甲酸(4-氟-3-三氟甲某-苯某)-酰胺通過蒸發(fā)充N2將1.203g(2.5mMo1)三氟-甲磺酸5_(4_氟_3_三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基酯、762mg(3.0mMol)4，4，5，5，4'，4'，5'，5'-八甲基-[2，2']聯(lián)[[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷]和736mg(7.5mMo1)乙酸鉀的12mLDMF混合物反復脫氣。然后加入100mg(0.12mMo1)的[l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)的二氯甲烷復合物，將混合物于8(TC攪拌3小時。將混合物用EtOAc和H20稀釋，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2C12/己烷1:1;將粗產物以在CH2C12中的溶液加到預處理柱上并用CH2C12/己烷1:1—CH2C12快速洗脫)得到標題化合物MS:[M+l]+=460;TLC(CH2C12):Rf=0.30;HPLC:\et=18.3。實施例63:6-(2-甲基-吡啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺向33111^(1.0慮01)6-羥基-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺的0.375mLDMF和1.37mLDMPU(二甲基-丙烯脲)的溶液中加入180mg(1.ImMol)4-氯-2-甲基-吡啶，隨后加入336mg(3mMo1)叔丁醇鉀。將此深色的粘稠混合物于IO(TC攪拌3天。冷卻至室溫后，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。剩余的DMPU和DMF在Kugelrohr設備(IO(TC，真空)上蒸餾除去。殘留物經快速色譜在硅膠柱上并用EtOAc洗脫。濃縮純樣品得到結晶的標題化合物:MS:[M+1]+=423;TLC(EtOAc):Rf=0.5;HPLC:EtKet=3.42。原料制備如下歩驟63.1:6-羥基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺歷經20分鐘向冰冷的17.2g(65mMo1)6-羥基-萘+甲酸禾口9.9g(65mMol)H0BT的260mL的THF溶液中滴加14.4g(70.2mMo1)DCC的45mLTHF溶液。將反應混合物于(TC攪拌15分鐘，室溫下攪拌1小時。過濾移除形成的固體，用少量冷的THF洗滌。濾液蒸發(fā)，殘留物用EtOAc/己烷4:6研磨。濾出結晶的活化酯并干燥。將9.15g的該活化酯(30mMol)溶于80mLTHF中，用3.5mL(30mMol)3-三氟甲基-苯胺處理?；亓?4小時后，加入另外的0.35mL(3mMol)3-三氟甲基-苯胺，將混合物再回流24小時。除去溶劑，殘留物經硅膠快速色譜用EtOAc/己烷4:6洗脫。將純組分蒸發(fā)，殘留物用石油醚研磨。將結晶的標題化合物過濾并干燥:MS:[M+l]+=332;TLC(EtOAc/己烷4:6):Rf=0.53;HPLC:EtKet=3.8。實施例64:4-「5-(3_三氟甲基_苯基氨基甲酰基)-萘_2_基氧基]-吡啶_2_甲酸丁某酯將99311^(3.0慮01)6-羥基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、10mL正丁醇、1.286g(7.5mMol)4-氯-卩比啶-2-甲酸甲酯、0.5mL(3.6mMo1)三乙胺禾口10mg4-二甲氨基_吡啶的混合物于回流下加熱5天。冷卻后將混合物蒸發(fā)，用EtOAc稀釋并用稀鹽酸洗滌。EtOAc相經硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物經快速色譜，在硅膠柱上用EtOAc/己烷4:6洗脫。蒸發(fā)純的樣品得到結晶的標題化合物m.p.:128-13(TC;MS:[M+1]+=509;TLC(EtOAc):Rf=0.27;HPLC:EtKet=4.57。實施例65:4-「5-(3-三氟甲基_苯基氨基甲?；?-萘_2_基氧基]-吡啶_2_甲酸甲酰胺將101mg(0.2mMo1)4_[5-(3-三氟甲基_苯基氨基甲?；?_萘_2_基氧基]-吡啶_2-甲酸丁酯和1.OmL的33%甲胺溶液在乙醇中加熱回流1小時。將混合物冷卻，濃縮，殘留物經快速色譜，在硅膠柱上用EtOAc/己烷6:4洗脫。將純的樣品蒸發(fā)得到結晶的標題化合物m.p.:175-177。C;MS:[M+l]+=466;HPLC:EtKet=4.18。采用與前面實施例相同的方法合成下列化合物實施例66:4-「5-(3_三氟甲基_苯基氨基甲酰基)-萘_2_基氧基]-吡啶_2_甲酸酰胺得到標題化合物，為固體m.p.:117-120。C;MS:[M+1]+=452;TLC(EtOAc/己烷6:4):Rf=0.3;HPLC:EtKet=3.91。實施例67:4-「5-(3_三氟甲基_苯基氨基甲酰基)-萘_2_基氧基]-吡啶_2_甲酸(2-二甲氨某-乙某)-酰胺得到標題化合物，為固體m.p.:80-82。C;MS:[M+l]+=523;TLC(二氯甲烷/乙醇9:1禾P1%濃氨水)Rf=0.3;HPLC:EtKet=3.46。實施例68:6-(2-氨基-吡啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺向60mg(0.1ImMol){4_[5_(3_三氟甲基_苯基氨基甲?；?_萘_2_基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯的lmL二噁烷溶液中加入30iiL(0.12mMol)的4N鹽酸的二噁烷溶液，將得到的溶液回流加熱8小時。將二噁烷蒸發(fā)，殘留物在EtOAc和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。水相用EtOAc萃取。合并的EtOAc相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物經快速色譜，在硅膠柱上用含有1%濃氨水的二氯甲烷/乙醇95:5洗脫。蒸發(fā)純的樣品得到結晶的標題化合物m.p.:222-224。C;MS:[M+l]+=424;TLC(二氯甲烷/乙醇95:5禾P1%濃氨水)Rf=0.3;HPLC:EtKet=3.46。原料制備如下歩驟68.1:4-「5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基V吡啶-2-甲麼將165mg(0.32mMo1)4_[5-(3-三氟甲基_苯基氨基甲?；?_萘_2_基氧基]-吡啶_2-甲酸丁基酯溶于6mL乙醇中，用0.34mL的1N氫氧化鈉溶液處理。將混懸液回流加熱2小時，冷卻并蒸發(fā)溶劑。殘留物用EtOAc研磨并過濾。固體溶于少量的水并用2N鹽酸酸化(pH5)。用Et0Ac萃取，隨后用硫酸鈉干燥Et0Ac萃取液并蒸發(fā)溶劑得到純的標題化合物:MS:[M+l]+=453;TLC(Et0Ac/己烷4:6):Rf=0.35;HPLC:EtKet=3.29。歩驟68.2:{4-「5-(3_三氟甲基-苯基氨基甲?；?_萘-2-基氧基1-吡瞎-2-某卜氨某甲酸叔丁某酯將113mg(0.25mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘_2-基氧基]_吡啶-2-甲酸、1.5mL叔丁醇、0.07mL(0.3mMo1)phosphorazidicacid二苯基酯和0.04mL(0.03mMol)三乙胺的混合物加熱回流4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于Et0Ac，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并再濃縮。殘留物經快速色譜，在硅膠柱上用Et0Ac/己烷4:6洗脫。蒸發(fā)純的樣品得到標題化合物MS:[M+l]+=524;TLC(Et0Ac/己烷4:6):Rf=0.35;HPLC:EtKet=4.07。實施例69:{4-「5-(3_三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基氧基V吡瞎-2-某卜氨某甲酸甲酯于室溫下，向42mg(0.lmMol)6-(2-氨基_吡啶_4_基氧基)-萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和16iiL(0.12mMo1)三乙胺在lmLTHF中的混合物中加入10iiL(O.12mMo1)氯甲酸甲酯。于室溫下攪拌1小時后，將混合物用Et0Ac稀釋。然后將其用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物經快速色譜，在硅膠柱上用EtOAc/己烷l:l洗脫。富集組份經二次色譜后，得到純的標題化合物，為固體m.p.:230-232°C;MS:[M+1]+=482;TLC(EtOAc/己烷1:1):Rf=0.45;HPLC:EtKet=3.69。實施例70:6-「2-(2_氨基-嘧啶_4_基)-乙基V萘_1_甲酸(3_三氟甲基-苯在12mg氧化鎂和20mg10%鈀炭的5mLTHF溶液存在下，將0.069g(0.148mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶_4_基乙炔基)_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺于室溫下氫化。48小時后，濾除催化劑，將濾液蒸發(fā)。殘留物經色譜用4g硅膠柱在Combi-FlashCompanion(IscoInc.)設備上采用梯度20%—100%EtOAc的己烷溶液為溶劑得到標題化合物，為無色固體m.p.:225-227°C;MS:[M+l]+=435;TLC(Et0Ac):Rf=0.25;HPLC:EtKet=3.43。原料制備如下歩驟70.1:三氟-甲磺酸5-(3-三氟甲某-苯某氨某甲酰某)-萘-2-某酯將1.324g(4.OmMol)6_羥基_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于7.2mL的吡啶中，將溶液冷卻至-10至_15°C。于同樣的溫度下，歷經10分鐘滴加0.824mL(5mMo1)三氟磺酸酐。然后將混合物于0t:攪拌10分鐘，再于室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入25mL的冰水中，充分攪拌數(shù)分鐘，然后用叔丁基甲基醚萃取。合并有機相并用INHC1和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮至約15-20mL。將形成的混懸液冷卻至5t:以完成結晶。過濾收集標題化合物并干燥m.p.:177-178。C;MS:[M+1]+=464;TLC(EtOAc/己烷3:7):Rf=0.34;HPLC:EtKet=4.90。歩驟70.2:6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺在氮氣下，將0.695g(1.5mMo1)三氟-甲磺酸5_(3_三氟甲基-苯基氨基甲?；?_萘-2-基酯、0.015g(0.079mMol)碘化銅(I)和17.4mg(0.0248mMol)二-(三苯膦)_二氯化鈀在Schlenk設備中混和，于室溫下用小心脫氣的0.233mL(l.65mMol)乙炔基-三甲基甲硅烷和O.225mL(1.62mMo1)三乙胺的5.6mL無水DMF溶液處理。將該澄清的黑色溶液于室溫下放置16小時，然后減壓蒸發(fā)DMF。殘留物經色譜用40g硅膠柱在Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)設備上采用梯度0%—20%EtOAc的己烷為溶劑得到標題化合物，為棕褐色固體m.p.:134-136。C;MS:[M+1]+=412;TLC(EtOAc/己烷1:4):Rf=0.28;HPLC:EtKet=5.40。歩驟70.3:6-乙炔基_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺于室溫下將O.1948(0.47慮01)6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于3.8mL甲醇中。加入0.lg(O.724mMo1)碳酸鉀后，將混合物于室溫下攪拌16小時。除去溶劑，將殘留物在10mL的EtOAc和5mL的水之間分配。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。得到標題化合物，為棕色樹脂MS:[M+1]+=340;HPLC:EtKet=4.58。歩驟70.4:6-(2_氨基_6_氯-嘧啶_4_基乙炔基)_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯將氮通過130mg(0.383mMol)6-乙炔基_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和57mg(0.348mMol)2-氨基-4，6-二氯-嘧啶的1.3mLDMF溶液。10-15分鐘后，加入3.5mg(0.0184mMo1)碘化銅(I)、17.4mg(0.0248mMo1)二_(三苯膦)_二氯化鈀和52.2iiL(O.375mMo1)三乙胺，將混合物于室溫和氮氣氣氛下攪拌16小時。減壓除去DMF，殘留物經色譜用12g硅膠柱在Combi-FlashCompanion(IscoInc.)設備上采用梯度0%—50%EtOAc的己烷為溶劑得到標題化合物，為無色固體m.p.:171_175°C;MS:[M+1]+=465、467;TLC(EtOAc/己烷1:1):Rf=0.31;HPLC:EtKet=4.74。實施例71:6-(6-氨某-嘧啶-4-某乙炔某)-萘-l-甲酸(3-三氟甲某-苯某)-酰胺在裝備有回流冷凝器、氮進氣管和磁力攪拌器的三頸燒瓶中加入12.8mL的二甲氧基-乙烷和2.2mL的水。將氮氣吹入溶液中達5分鐘，然后加入33.3mg(0.184mMo1)氯化鈀、51.lmg(O.263mMo1)碘化銅(I)和191mg(0.693mMo1)三苯膦，將混合物于40。C加熱。隨后，加入0.4128(1慮01)6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、165mg(1.25mMol)4-氨基-6-氯嘧啶和629mg(4.5mMo1)碳酸鉀，將混合物于75。C攪拌15小時。冷卻后，分離有機層，用2.5g的硅膠處理。除去溶劑，將粗產物置于硅膠上，經色譜用40g硅膠柱在Combi-FlashCompanion(lscolnc.)設備上采用梯度30%—100%Et0Ac的己烷為溶劑得到標題化合物，為棕褐色固體m.p.:217-220。C;MS:[M+1]+=433;TLC(Et0Ac/己烷1:4):Rf=0.19;HPLC:EtKet=3.36。實施例71A:6-「(Z)-2_(6-氨基-嘧啶_4_基)-乙烯基V萘_1_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺在常壓下，采用10mgLindlar催化劑將50mg(0.116mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基乙炔基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基_苯基)_酰胺在含有9.45iiL(O.14mMo1)乙二胺的lmLDMF中氫化。室溫下72小時后，除去催化劑，蒸發(fā)溶劑。殘留物經色譜用4g硅膠柱在Combi-FlashCompanion(IscoInc.)設備采用梯度60%—100%EtOAc的己烷為溶劑得到標題化合物，為無色樹脂MS:[M+1]+=435;HPLC:FtKet=3.23。實施例71B:6-「(E)-2_(6-氨基-嘧啶_4_基)-乙烯基V萘_1_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺制備CrS04溶液在氮氣氣氛下，將5g(12.7mMo1)硫酸鉻(III)氫氧化物溶于32mL水中，用1.3g的鋅粉末處理。將混合物于室溫下攪拌過夜，得到藍綠色溶液。將21.6mg(0.05慮01)6-(6-氨基-嘧啶-4-基乙炔基)-萘-1-甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺溶于2mL的DMF中，在氮氣下用180yL上述CrS04溶液處理。將混合物于室溫下攪拌40小時，然后用0.5mL的2N碳酸鈉溶液處理。將得到的混懸液過濾，蒸發(fā)濾液。將粗品產物置于硅膠上，經色譜用4g硅膠柱在Combi-FlashCompanion(IscoInc.)設備上采用梯度30%—100%EtOAc的己烷為溶劑。得到含有約20%Z-異構體的標題化合物，為無色物質:MS:[M+1]+=435;TLC(EtOAc):Rf=0.17;HPLC:EtKet=3.34。實施例72:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1!1-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯某)-ffi胺(方法A)在密封的試管中，將50mg(0.19mMol)6_(6_氨基-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚-3-甲酸、69.liiL(O.56mMol)3-氨基三氟甲苯和128.9iiL(0.93mMol)Et3N的lmLDMF溶液采用131yL(0.22mMol)的丙基膦酸酐(約50%的DMF溶液)處理并于室溫下攪拌過夜。將反應混合物直接用反相制備-HPLC(Waters系統(tǒng))純化得到標題化合物，為其TFA鹽MS:[M+l]+=414;HPLC:FtKet=1.78。原料制備如下歩驟72.1:6-羥基-1H-吲哚_3_甲酸甲酯在密封的燒瓶中，將10.08(35.6慮01)6-節(jié)氧基-111-噴哚-3-甲酸甲酯(根據(jù)文獻方法合成M.Fedouloff和al.Bioorg.Med.Chem.9，2001，2119-2128)、2.26g(35.6mMol)甲酸銨和3.78gPd/C10X在200mLEtOH中的混合物于室溫下攪拌1小時。濾除催化劑并用熱MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液得到標題化合物MS:[M+1]+=192;HPLC:FtKet=1.13。歩驟72.2:6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚_3_甲酸甲酯向6.2g(32.4慮01)6-羥基-111-吲哚-3-甲酸甲酯的50mL丙酮溶液中加入35.7mL(35.7rnMo1)INNaOH和4.8g(32.4mMol)4，6_二氯嘧啶。將反應混合物于室溫下攪拌l小時，在此期間產物沉淀。過濾反應混合物，將固體用冷的丙酮/水1:l洗滌，然后用Et20洗滌得到標題化合物(無需進一步純化可直接使用)MS:[M+l]+=304;HPLC:FtKet=1.94。歩驟72.3:6-(6-疊氮基-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚_3_甲酸甲酯將7.Og(23.OmMol)6_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚_3_甲酸甲酯和3.Og(46.ImMol)NaN3在75mLDMF中的混合物于60°C攪拌2.5小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，然后用水和鹽水洗滌。有機層經化2504干燥，過濾并蒸發(fā)。Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色譜(Si02，梯度洗脫，己烷/EtOAc8:2—4:6)得到標題化合物MS:[M+l]+=311;HPLC:FtKet=2.07。歩驟72.4:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚_3_甲酸甲酯在密封的燒瓶中，將3.4g(ll.0mMol)6-(6-疊氮基-嘧啶_4_基氧基)_1H_口引哚_3-甲酸甲酯、1.4g(22.ImMol)甲酸銨和1.2gPd/C10%在65mLEtOH中的混合物于室溫下攪拌l小時。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，用MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液得到標題化合物(無需進一步純化可直接使用):MS:[M+l]+=285;HPLC:FtKet=1.08。歩驟72.5:6-(6_氨基-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚_3_甲酸將3.38g(ll.9mMol)6_(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_1H_吲哚_3_甲酸甲酯和5.04g(118.9mMol)LiOH'H20的136mLMeOH/H205:3的混懸液于8(TC攪拌4小時。將該澄清的溶液冷卻至室溫，通過加入6.7mL(178.0mMo1)甲酸酸化，減壓濃縮。殘留物在水中稀釋，將形成的固體過濾并用水洗滌得到標題化合物:MS:[M+1]+=271;HPLC:FtKet=0.69。實施例73:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1!1-吲哚-3-甲酸(3_甲氧基-苯某)-ffi胺(方法B)將50mg(0.19mMol)6_(6-氨基_嘧啶_4_基氧基)_1H_噴哚-3-甲酸、68.Omg(O.56mMol)3-甲氧基苯基胺、102.0iiL(0.93mMol)匪和106mg(0.22mMol)HATU的lmLDMF溶液于室溫下攪拌過夜。將反應混合物直接經反相制備-HPLC(Waters系統(tǒng))純化得到標題化合物，為其TFA鹽:MS:[M+l]+=376;HPLC:FtKet=1.40。實施例74:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_1H_n引哚-3-甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯某)-酰胺(方法C)將50mg(0.19mMol)6_(6_氨基-嘧啶_4_基氧基)_1H_噴哚_3_甲酸的2mL二噁烷混懸液用134.6iiL(l.85mMol)S0C12處理并在回流下攪拌2小時。將反應混合物減壓蒸發(fā)形成粗品酰氯。向粗品酰氯的2mLNMP溶液中加入35.6yL(O.278mMol)4_氟_3_(三氟甲基)苯胺和306iiL(2.78mMol)NMM。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然后直接經反相HPLCRFtRetMS方法M+1+pr印-HPLC(Waters系統(tǒng))純化。凍干后得到標題化合物，為其TFA鹽MS:[M+l]+=432;HPLC:GtKet=2.83。實施例75:下列化合物可以根據(jù)與實施例72、73或74相似的方法獲得。56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例76:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_1_甲基_1H_吲哚_3_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺在密閉的燒瓶中，將16mg(0.038mMol)6_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_1_甲基-lH-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的lmLNMP和lmLNH40H25%的溶液于12(TC攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，殘留物經制備HPLC純化得到標題化合物，為其TFA鹽MS:[M+l]+=428;HPLC:FtKet=1.87。原料制備如下歩驟76.1:6-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚_3_甲酸甲酯向2.33g(8.28慮01)6-節(jié)氧基-111-噴哚-3-甲酸甲酯的20mLDMF溶液中加入4.05g(12.42mMol)Cs2C03和1.03mL(16.57mMol)Mel，將混合物于60。C攪拌3小時。將反應中間物用EtOAc和水稀釋，水相用EtOAc萃取三次。合并的有機部分用鹽水洗滌，然后經Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。經硅膠Combiflash色譜(梯度洗脫，己烷/叔丁基_甲基醚8:2至4:6)純化得到標題化合物，為棕色固體:MS:[M+l]+=296;HPLC:FtKet=2.58;TLC(叔丁基-甲基醚/己烷1:1):Rf=0.34。歩驟76.2:6-芐氧基-1-甲基-1H-吲哚_3_甲酸將2.06g(6.98mMol)6_節(jié)氧基-1-甲基_1H_噴哚_3_甲酸甲酉旨和2.63g(62.78mMol)Li0HH20的75mLMeOH/H202:1的混懸液于60。C攪拌過夜。將該澄清的溶液冷卻至室溫并濃縮。殘留物用水稀釋，加入2MHC1酸化。過濾收集形成的白色沉淀，用水洗滌并于4(TC高真空干燥得到標題化合物，為類白色固體MS:[M+1]+=282;HPLC:FtKet=2.12。歩驟76.3:6-羥基_1_甲基_1H_吲哚_3_甲酸在密閉的燒瓶中，將1.57g(5.58慮01)6-芐氧基-1_甲基-lH-吲哚-3-甲酸、528mg(8.37mMol)甲酸銨和594mgPd/C10X的25mLEtOH的混懸液于室溫下攪拌2小時。濾除催化劑并用熱的MeOH洗滌。將濾液蒸發(fā)得到標題化合物，為類白色固體MS:[M+l]+=192;HPLC:FtKet=0.85。歩驟76.4:6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)_1_甲基_1H_吲哚_3_甲酸向800mg(4.18mMol)6_羥基_1_甲基-lH-卩引哚-3-甲酸的20mL丙酮溶液中加入lOmL(lOmMol)INNaOH和935mg(6.28mMol)4，6-二氯嘧啶。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然后減壓濃縮。殘留物用水稀釋，用CH^l2萃取兩次。水相通過加入2NHC1酸化(—pH3-4)，將得到的漿狀物用EtOAc萃取三次。合并的有機部分經化2504干燥，過濾并蒸發(fā)得到標題化合物，為棕色固體(無需進一步純化可直接用于下一步反應)MS:[M+1]+=304;HPLC:FtKet=1.68。歩驟76.5:6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)_1_甲基_1H_n引哚-3-甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺將60mg(0.20慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-甲基-lH-吲哚-3-甲酸的2mL二噁烷混懸液用143.8iiL(l.98mMol)S0C12處理，回流下攪拌2小時。將反應混合物減壓蒸發(fā)形成粗品酰氯。向該粗品酰氯的2mLNMP溶液中加入36.9iiL(0.30mMol)3-(三氟甲基)苯胺和326.5iiL(2.96mMol)NMM。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然后直接注入制備HPLC(Waters系統(tǒng))純化。凍干后得到標題化合物:MS:[M+l]+=447;HPLC:FtKet=2.76。實施例77:下列化合物可以根據(jù)與實施例76相似的方法獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實施例78:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_1_乙基_1H_n引哚-3-甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺如實施例74所述，自50mg(0.17mMol)6_(6_氨基-嘧啶_4_基氧基)_1_乙基-1H-口引哚-3-甲酸和31.3iiL(O.25mMol)3-氨基三氟甲苯制備:[M+l]+=442;HPLC:原料制備如下歩驟78.1:6-芐氧基-1-乙基-1H-吲哚_3_甲酸甲酯如實施例76步驟76.l所述，自2.0g(7.llmMol)6_節(jié)氧基_1H_噴哚_3_甲酸甲酯禾口1.06mL(14.22mMol)溴乙烷制備:[M+l]+=310;HPLC:GtKet=3.61。歩驟78.2:6-芐氧基_1_乙基_1H_吲哚_3_甲酸如實施例76步驟76.2所述，自1.8g(7.76mMol)6_節(jié)氧基_1_乙基_1H_口引哚_3-甲酸甲酯制備[M+l]+=296;HPLC:FtKet=2.27。歩驟78.3:6-羥基_1_乙基_1H_吲哚_3_甲酸如實施例76步驟76.3所述，自1.64g(5.55mMol)6_節(jié)氧基_1_乙基_1H_口引哚_3-甲酸制備[M+l]+=206;HPLC:FtKet=1.05。歩驟78.4:6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-l-乙基_1H_吲哚_3_甲酸如實施例76步驟76.4所述，自1.21g(6.33慮01)6-羥基-1-乙基-lH-噴哚-3-甲酸禾口1.89g(12.66mMol)4，6-二氯嘧啶制備:[M+1]+=318;HPLC:FtKet=1.85。歩驟78.5:6-(6-疊氮基-嘧啶_4_基氧基)_1_乙基_1H_吲哚_3_甲酸將1.5g(4.72慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1-乙基-lH-噴哚-3-甲酸和1.23g(18.88mMol)NaN3的15mLDMF混合物于60。C攪拌2.5小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，然后用2MHC1和鹽水洗滌。有機層經化2504干燥，過濾并蒸發(fā)。經Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色譜(Si02，含有2%Ac0H的己烷/EtOAc8:2—2:8)得到標題化合物:MS:[M+l]+=325;HPLC:FtKet=1.97。歩驟78.6:6-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_1_乙基_1H_吲哚_3_甲酸如實施例72步驟72.4所述，自1.06g(3.28mMol)6_(6_疊氮基-嘧啶_4_基氧基)-l-乙基-lH-吲哚_3-甲酸、418.0mg(6.56mMol)甲酸銨和349.2mgPd/C10%制備[M+]+=299;HPLC:FtKet=1.00。實施例79:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-l-乙基-lH-吲哚-3-甲酸(4-氟_3_三如實施例78所述，自50mg(0.17mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-l-乙基-lH-吲哚-3-甲酸和32.3iiL(0.25mMol)4-氟-3-(三氟甲基)苯胺制備[M+l]+=460;HPLC:FtKet=2.00。實施例80:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)_1_異丙基_1H_n引哚-3-甲酸(3_三如實施例76所述，自18mg(0.038mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-l-異丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺制備:[M+l]+=456;HPLC:GtKet=3.14。原料制備如下歩驟80.1:6-芐氧基-1-異丙基-1!1-吲哚-3-甲酸甲酯如實施例76步驟76.1所述，自1.0g(3.56mMol)6_芐氧基_1H_吲哚_3_甲酸甲酯禾口667iiL(7.10mMol)2-溴丙烷制備:[M+1]+=324;HPLC:GtKet=3.72。歩驟80.2:6-芐氧基_1_異丙基_1H_吲哚_3_甲酸如實施例76步驟76.2所述，自1.04g(3.22mMo1)6_芐氧基_1_異丙基_1H_吲哚-3-甲酸甲酯制備[M+l]+=310;HPLC:FtKet=2.38。歩驟80.3:6-芐氧基_1_異丙基_1H_吲哚_3_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺將lOOmg(O.32mMol)6_節(jié)氧基_1_異丙基_1H_噴哚-3-甲酸的2mL二噁烷混懸液用235.2iiL(3.23mMol)S0Cl2處理，回流下攪拌2小時。將反應混合物減壓蒸發(fā)形成粗品酰氯。向該粗品酰氯的2mL畫P溶液中加入60.3iiL(0.48mMol)3-(三氟甲基)苯胺和534.2iiL(4.85mMol)NMM。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，然后用水稀釋，用叔丁基-甲基醚萃取。有機部分依次用2MHC1、2M化20)3和鹽水洗滌，然后經化2504干燥，過濾并蒸發(fā)。經Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色譜(Si02，己烷/EtOAc95:5—6:4)得到標題化合物:MS:[M+l]+=453;HPLC:FtKet=3.25。歩驟80.4:6-羥基_1_異丙基_1H_吲哚_3_甲酸(3_三氟甲基-苯基)-酰胺如實施例76步驟76.3所述，自44mg(0.097mMol)6_節(jié)氧基_1_異丙基_1H_口引哚_3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺制備:[M+l]+=363;HPLC:FtKet=2.43。歩驟80.5:6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)_1_異丙基_1H_吲哚_3_甲酸(3_三氟甲某-苯某)-ffi胺如實施例76步驟76.4所述，自34mg(0.094mMol)6_羥基_1_異丙基_1H_口引哚-3_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和14.Omg(O.094mMol)4，6-二氯嘧啶制備[M+1]+=475;HPLC:FtKet=3.00。實施例81:6-(6-乙酰基氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-l-基甲某-3-三氟甲某苯某)酰胺將4.5mL的4MHC1的二噁烷溶液加入到攪拌的520mg(0.727mMo1)4-(4-{[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基]-氨基}-2-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的4.5mL二噁烷溶液中。2小時后，將混合物用2MNaOH的水溶液中和。將沉淀的產物過濾，用水洗滌并干燥。然后將固體溶于CH2Cl2/MeOH5:1中，減壓蒸發(fā)除去CH2C12以得到混懸液，將其過濾得到標題化合物，為淺褐色固體m.p.:194-197°C。原料制備如下歩驟81.1:6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)_萘_1_碳酰氯將571iiL(6.66mMol)草酰氯的15mLCH2C12溶液加入到冰冷的lg(步驟25.1，3.33mMol)6-(6-氯-嘧啶+基氧基)_萘+甲酸禾口10iiLDMF的30mLCH2C12溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到標題化合物，為棕色固體，無需進一步純化可直接使用。歩驟81.2:4-(4-{「6-(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_萘_1_羰基1_氨基}_2_三氟甲某-芐某)-哌嗪-1-甲酸叔丁某酯將1.15g(2.89mMol)6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-l-碳酰氯的20mLCH2Cl2溶液加入到攪拌的922mg(2.51mMol)4-(4-氨基-2-三氟甲基-芐基)_哌嗪_1_甲酸叔丁基酯和878iiL(5.03mMol)二異丙基乙基胺的20mLCH2Cl2溶液中。30分鐘后，將反應混合物倒入水和(^(:12的混合物中。將水相分離并用CH^l2萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/EtOAc1:1)得到標題化合物，為棕色固體。歩驟81.3:4-(4-{「6-(6-乙?；被鵢嘧啶_4_基氧基)-萘_1_羰基1-氨某1_2-三氟甲某-芐某)-哌嗪-1-甲酸叔丁某酯將637mg(0.97mMol)4-(4-{[6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-萘-l-羰基]_氨基}_2-三氟甲基_芐基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、86mg(1.46mMol)乙酰胺、34mg(0.058mMol)(9，9-二甲基_9H_貼噸-4，5-二基)二[二苯基膦]、18mg(0.019mMol)三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀、448mg(1.36mMo1)碳酸銫在5mL無水二噁烷中的混合物于氬氣氣氛下、7(TC加熱3小時。將冷卻的混懸液用水稀釋，過濾(hyflo)，殘留物溶于EtOAc中。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到粗產物，無需進一步純化可直接用于下一步驟。實施例82:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘_1_甲酸(4_哌嗪_1_基甲基_3_三g甲某苯某)將260mg(0.39mMol)6_(6-乙?；被?嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺的2mLHC14M和2mLMeOH的溶液于50。C加熱16小時。冷卻后，將溶液用4mLNaOH2M中和，將產生的懸浮液過濾并用H20洗滌。然后將固體高真空干燥。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/EtOH/NH390:9:1)得到標題化合物，為無色固體mp.:123-128。C。實施例83:{6-「5-(4-哌嗪_1_基甲基_3_三氟甲基苯基氨基甲?；?萘_2_基氧某"密瞎-4-某}氨某甲酸甲酯該化合物可以根據(jù)實施例81的相似方法獲得，在步驟81.3中用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。淺褐色固體m.p.:138-148。C。實施例84:6-(6-乙酰基氨基_嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸「4_(4_甲基-哌嗪-l-某甲某)-3-三氟甲某-苯某V酰胺該化合物可以根據(jù)實施例81的相似方法獲得，在步驟81.2中用4-(4_甲基哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基_芐基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。淺褐色粉末力-畫R(DMS0_d6):Sppm2.11(3H，s)2.15(3H，s)2.26-2.44(8H，m)3.57(2H，s)7.45(1H，dd，J=9.2，2.4Hz)7.61(1H，s)7.64(1H，dd，J=8.0，7.2Hz)7.70(1H，d，J=8.6Hz)7.78(1H，d，J=7.0Hz)7.85(1H，d，J=2.4Hz)7.99(1H，d，J=8.8Hz)8.07(1H，d，J=8.5Hz)8.25(1H，s)8.25(1H，dd，J=5.1，4.lHz)8.48(1H，s)10.86(1H，s)10.96(1H，s)。實施例85:6-(6-氨基嘧啶_4_基氧基)_萘_1_甲酸「4_(4_甲基-哌嗪_1_基甲某)-3-三氟甲某-苯某V酰胺該化合物可以根據(jù)實施例82的相似方法獲得，用6_(6-乙?；被鵢嘧啶_4_基氧基)-萘-l-甲酸[4_(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺。無色粉末,H-NMR(DMS0-d6):Sppm2.15(3H，s)2.29-2.35(4H，m)2.36-2.43(4H，m)3.57(2H，s)5.79(1H，d，J=1.0Hz)6.86(2H，s)7.39(1H，dd，J=9.2，2.5Hz)7.62(IH，dd，J=8.1，7.lHz)7.70(1H，d，J=8.3Hz)7.76(1H，dd，J=7.3，1.3Hz)7.77(1H，d，J=2.5Hz)7.99(1H，dd，J=8.6，1.2Hz)8.06(1H，d，J=8.1Hz)8.06(1H，d，J=1.0Hz)8.23(1H，d，J=8.1Hz)8.24(1H，s)10.83(1H，s)。實施例86:(6-{5-「4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_3_三氟甲基_苯基氨基甲酰某V萘-2-某氧某}-嘧啶-4-某)-氨某甲酸甲酯該化合物可以根據(jù)實施例81的相似方法獲得，在步驟81.2中用4_(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基-節(jié)基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，在步驟81.3中用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。無色粉末,H-NMR(匿SO-de):S卯m2.15(3H，s)2.24-2.47(8H，m)3.57(2H，s)3.68(3H，s)7.38(1H，s)7.47(1H，dd，J=9.2，2.3Hz，)7.66(1H，dd，J=8.2，7.3Hz)7.72(1H，d，J=8.6Hz)7.80(1H，d，J=7.0Hz)7.88(1H，d，J=2.3Hz)8.01(1H，d，J=8.21Hz)8.09(1H，d，J=8.2Hz)8.22—8.31(m，2H)8.46(1H，s)10.86(1H，s)10.90(1H，s)。實施例87:6-(6-乙?；被鵢嘧啶_4_基氧基)萘_1_甲酸「4_(4_異丙基哌嗪-l-某甲某)-3-三氟甲某苯某]酰胺該化合物可以根據(jù)實施例81的相似方法獲得，在步驟81.2中用4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基苯胺代替4-(4-氨基_2-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。淺黃色結晶固體m.p.:210-213°C。實施例88:6-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-l-甲酸「4_(4-異丙基-哌嗪_1_基甲某)-3-三氟甲某苯某]酰胺該化合物可以根據(jù)實施例82的相似方法獲得，用6-(6_乙酰基氨基嘧啶_4_基氧基)-萘-l-甲酸[4-(4-異丙基哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺代替6-(6-乙?；被鵢嘧啶_4-基氧基)_萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺。無色粉末m.p.:185-189°C。實施例89:(6-{5-「4_(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)_3_三氟甲基_苯基氨基甲酰某V萘-2-某氧某}-嘧啶-4-某)-氨某甲酸甲酯該化合物可以根據(jù)實施例81的相似方法獲得，在步驟81.2中用4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基苯胺代替4-(4-氨基-2-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，在步驟81.3中用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。無色粉末m.p.:=175-178°C。實施例90:7_(6-乙酰基氨基_嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸「4_(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基V酰胺將300mg(0.54mMol)7_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉-4_甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺、47.7mg(0.81mMo1)乙酰胺、18.7mg(0.032mMo1)(9，9-二甲基-9H-貼噸-4，5-二基)二[二苯基膦]、10mg(0.0108mMo1)三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀、248mg(0.75mMo1)碳酸銫在3mL無水二氧六環(huán)中的混合物在氬氣氣氛下、7(TC加熱3小時。將冷卻的混懸液用水稀釋，過濾(hyflo)，將殘留物溶于EtOAc中。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到粗產物，經反相MPLC(Bilchisystem)色譜，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和后得到標題化合物，為淺褐色固體,H-NMR(DMS0-d6):S卯m2.13(3H，s)2.15(3H，s)2.33(4H，s)2.36-2.42(4H，m)3.43(1H，ddd，J=13.93，6.98，5.05Hz)3.57(2H，s)7.67(1H，d，J=0.76Hz)7.72(1H，d，J=9.16Hz)7.75(1H，dd，J=9.09，2.27Hz)7.99(1H，dd，J=8.21，1.52Hz)8.08(1H，d，J=2.46Hz)8.24(1H，d，J=1.71Hz)8.33(1H，d，J=9.16Hz)8.49(2H，d，J=0.82Hz)8.80(1H，s)9.43(1H，s)10.99(1H，s)11.OO(IH，s)。原料制備如下歩驟90.1:7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸「4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲某)-3-三氟甲某-苯某V酰胺將1.95g(5.5mMol)7-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸(步驟93.2)、1.5g(5.49mMo1)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺禾口6.42mL(46.2mMo1)三乙胺在50mL無水DMF中的混合物在氬氣氣氛下、5(TC加熱。然后加入5.4mL(8.2mMo1)丙基膦酸酐。2小時后，將反應混合物倒入NaHC03水溶液中并于0t:攪拌l小時。然后將混懸液過濾(hyflo)，將固體殘留物溶于CH^iyMeOH5:1中。減壓蒸發(fā)溶劑得到粗產物，將其經反相MPLC(Bilchi系統(tǒng))純化，用飽和的NaHC03中和后得到標題化合物，為橙色固體。實施例91:(6-{4-「4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_3_三氟甲基-苯基氨基甲酰某]—異喹啉-7-某氧某}—B密瞎-4-某)-氨某甲酸甲酯該化合物可以根據(jù)實施例90的相似方法獲得，用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺。淺褐色固體,H-NMR(DMS0-d6):S卯m2.15(3H，s)2.29-2.35(4H，m)2.36-2.43(4H，m)3.57(2H，s)3.69(3H，s)7.43(lH，d，J=1.OHz)7.72(1H，d，J=8.5Hz)7.75(1H，dd，J=9.1，2.4Hz)7.99(1H，dd，J=8.6，1.1Hz)8.09(1H，d，J=2.5Hz)8.24(1H，d，J=2.lHz)8.34(1H，d，J=9.2Hz)8.45(1H，d，J=1Hz)8.80(1H，s)9.43(1H，d，J=0.5Hz)10.86(1H，s)10.99(1H，s)。實施例92:7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸「4_(4_甲基-哌嗪-1-某甲某)-3-三氟甲某-苯某V酰胺該化合物可以根據(jù)實施例82的相似方法獲得，用7-(6-乙?；被鵢嘧啶_4_基氧基)-異喹啉-4_甲酸[4-(4_甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(實施例90)代替6-(6-乙?；被?嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(實施例81)。淺黃色粉末m.p.:119-122。C;lH-NMR(DMS0-d6):S卯m2.15(s，3H)2.23-2.46(m，8H)3.57(s，2H)5.90(s，1H)6.95(s，2H)7.67-7.77(m，2H)7.97-8.11(m，3H)8.26(s，lH)8.33(d，J=9.4Hz，1H)8.80(s，1H)9.44(s，1H)11.01(s，1H)。實施例93:7-(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸「5_叔丁基_2_(4_異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基V酰胺將49.Omg(0.089mMol)7_(6_疊氮基_嘧啶_4_基氧基)_異喹啉_4_甲酸[5_叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)_2H-吡唑-3-基]_酰胺溶于5mLMeOH中，于大氣壓、室溫下在12mgRaney-Nickel上氫化4小時。反應完成后，將反應混合物經硅藻土墊過濾并濃縮得到標題化合物:m.p.:131-133。C;MS:[M+l]+=522。原料制備如下歩驟93.1:7-羥基-異喹啉-4-甲酸將2.5g(12.3mMol)7-甲氧基-異喹啉-4-甲酸溶于10mLHBr/HOAc(33%重量)，加入0.5mLH20。將反應混合物在密封的試管中溫熱至130°C。3小時后，將其冷卻至環(huán)境溫度。減壓除去所有的揮發(fā)物，剩余的粗產物無需進一步純化可直接用于下一步驟。歩驟93.2:7_(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸將2.3g(12.3慮01)7-羥基-異喹啉-4-甲酸溶于60mL丙酮中，加入27mL的1MNaOH水溶液，隨后加入1.9g(13.2mMol)4，6-二氯嘧啶。將反應物于環(huán)境溫度下攪拌12小時，減壓除去丙酮。剩余的水溶液用1MHC1水溶液酸化。過濾分離得到黃色的產物沉淀，用冷水反復洗滌，于6(TC高真空干燥。歩驟93.3:7-(6-氯二嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_酰氯(carboxylchoride)將1.6g(5.5mMol)7_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_異喹啉_4_甲酸混懸于CH2C12中并加入0.57mL(6.6mMo1)草酰氯。然后將反應物于回流下攪拌2小時，冷卻至環(huán)境溫度并減壓濃縮。剩余的粗產物無需進一步純化可直接用于下一步驟。歩驟93.4:7_(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸「5_叔丁基_2_(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基V酰胺將0.5g(l.5mMol)7_(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_酰氯溶于4mLCH2Cl2中，于室溫下滴加溶于4mLCH2ClJ々4g5-叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)_2_H_吡唑-3-基胺(如GB0500435.3中所述，1.5mMo1)和76yL(l.7mMo1)吡啶的溶液。將反應物于室溫下攪拌1.5小時，然后減壓濃縮。殘留的粗產物經快速色譜(S叫，CH2Cl"MeOH，梯度0-8XMeOH)純化得到標題化合物，為黃色固體。歩驟93.5:7_(6-疊氮基_嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸「5_叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基V酰胺將128.Omg(O.24慮01)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸[5_叔丁基-2-(4-異丙基-苯基)_2H-吡唑-3-基]_酰胺溶于5mLDMF中，于室溫下加入一份31.Omg(O.47mMol)NaN3。將反應混合物7(TC攪拌1.5小時，然后減壓濃縮。殘留的粗產物進行快速色譜(Si02，CH2Cl2/MeOH，梯度0_5%MeOH)得到標題化合物，為黃色固體。實施例94:7_(6-氨基-嘧啶_4_基氧基)_異喹啉_4_甲酸「5_叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基V酰胺根據(jù)實施例93的相似方法，采用5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺制備標題化合物m.p.:124-126。C，MS:[M+l]+=498。實施例95:7-(6-甲氨基-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺于室溫下，將490mg(l.OmMol)的7_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺用甲基胺的EtOH(33%重量)溶液處理。將反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。然后將其減壓濃縮，剩余的粗產物進行快速色譜(Si02，CH2C12/MeOH，梯度1-8%MeOH)得到標題化合物，為黃色固體m.p.:255-257。C;MS:[M+1]+=458。原料制備如下歩驟95.1:7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-4-甲酸(4_氟_3_三氟甲基-苯根據(jù)步驟93.4的相似方法，自7-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_酰氯和4-氟-3-三氟甲基_苯胺制備標題化合物。實施例96:7-(6-甲氨基-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_4_甲酸(3_三氟甲基-苯根據(jù)實施例95的相似方法，自3-三氟甲基-苯胺制備標題化合物m.p.:205-208°C;MS:[M+1]+=440。實施例97:采用與實施例93(Q=H)或實施例95(Q=CH3)相似的方法，自6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-l-碳酰氯(步驟81.1)和適當?shù)?-氨基吡唑(如GB0500435.3所述)開始，可以獲得下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實施例98:6-(2-氯-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺向0.92g(2.90mMol)6_(2-氯-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸、436iiL(3.49mMol)3-三氟甲基-苯胺、4.12mL(29.6mMol)Et3N，P153mg(l.25mMol)DMAP的15mLDMF中滴加3.56mL(6.ImMol)丙基膦酸酐。于室溫下1小時后，將混合物倒入水和EtOAc中，將水相分離并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，加入Si(^后濃縮。將得到的粉末置于Si(^柱的頂端(己烷/EtOAc9:1)。標題化合物用己烷/EtOAc9:1—2:l洗脫并自己烷結晶MS:[M+l]+=460/462;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.21;HPLC:AtKet=17.3。原料制備如下歩驟98.1:6-(2-氯-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸將1.5g(10mMol)2，4-二氯_嘧啶、1.72g(8.4mMol)6_巰基_萘_1_甲酸[如J.Med.Chem.32(1989)，2493所述制備]混懸于27mL丙酮中。加入20mL的INNaOH的H20水溶液。于室溫下1小時后，將得到的溶液倒入300ml的INHC1的H20溶液中，用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并部分濃縮得到結晶的標題化合物MS:[M+l]=317;HPLC:AtKet=14.0。實施例99:{4-「5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘-2-基硫烷基V嘧瞎-2-某卜氨某甲酸叔丁某酯通過蒸發(fā)和充N2將770mg(1.67mMol)6_(2_氯-嘧啶_4_基硫烷基)_萘_1_甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺的10mL二噁烷溶液反復脫氣。然后依次加入818mg(2.5mMol)Cs2C03、60mg(0.10mMol)4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基貼噸、31mg(0.034mMol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和235mg(2.OmMol)氨基甲酸叔丁基酯。于11(TC攪拌2.5小時后，將混合物冷卻至室溫，加入另外的30mg4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕噸、16mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和235mg氨基甲酸叔丁基酯，繼續(xù)攪拌90分鐘。然后將冷卻的混合物倒入EtOAc和水中，分離水相并用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并與10gSi(^—起濃縮。將得到的粉末置于色譜柱頂端(Si(^，己烷/EtOAc9:l)，標題化合物用己烷/EtOAc9:1—3:2洗脫:MS:[M+l]=541;HPLC:AtKet=15.5。實施例100:6-(2-氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯將117(0.217mMo1){4_[5_(3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-萘_2_基硫烷基]-嘧啶-2-基卜氨基甲酸叔丁基酯的6mL二噁烷溶液和3.5mLHC14N的二噁烷溶液的混合物于室溫下攪拌18小時。將得到的溶液倒入Et0Ac和飽和的NaHC03中，分離水相，用Et0Ac萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,CH2Cl2/Et0Ac4:1—1:4)并自己烷中結晶得到標題化合物:MS:[M+1]+=441;TLC(CH2Cl2/Et0Ac1:2):Rf=0.34;HPLC:AtKet=12.8。實施例101:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(2，4-二氯-3，5-二甲氧某-苯某)-酰胺(A)和6-(6-氨某-嘧啶-4-某氧某)-萘-l-甲酸(2,6-二氯-3,5-二甲氧某-苯某)-ffi胺(B)將113mg(0.27慮01)6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5_二甲氧基-苯基)-酰胺(實施例39m)的3mL乙腈的混懸液冷卻至0°C。然后歷經10分鐘滴加3.lmL的O.2MS02C12的CH2C12溶液。然后將混合物倒入飽和Na2C03/H201:3禾PEtOAc中，分離水層，用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜(CombiFlash,醚一EtOAc)得到第一組分A[MS:[M+l]+=485/487;TLC(EtOAc):Rf=0.42;工H-NMR(DMS0-d6):7.43ppm(s，HC6)]，然后得到B[MS:[M+l]+=485/487;TLC(EtOAc):Rf=0.35;力-NMR(DMS0-d6):7.OOppm(s，HC4)]。實施例102:6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘_1_甲酸(2，4_二氯_3，5_二甲氧某-苯某)-酰胺(A)和6-(2-氨某-嘧啶-4-某氧某)-萘-l-甲酸(2,6-二氯-3,5-二甲氧某-苯某)-ffi胺(B)如實施例101所述，采用12mL的0.2M的S02C12將500mg(1.2mMol)6_(2_氨基-嘧啶_4-基氧基)_萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基_苯基)_酰胺(實施例371)的13mL乙腈溶液氯化得到A[MS:[M+l]+=485/487;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:9):Rf=0.37,H-NMR(DMS0-d6):7.40ppm(s，HC6)]禾PB[MS:[M+1]+=485/487;TLC(CH2Cl2/EtOAc1:9):Rf=0.25;工H-NMR(DMS0-d6):6.98ppm(s，HC4)]。實施例103:6-(6-乙?；被鵢嘧啶-4-基氧基)-異喹啉_1_甲酸(4_氟_3_三將200mg(0.43mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-l-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺、38mg(0.64mMol)乙酰胺、15mg(0.026mMol)(9，9-二甲基-9H-貼噸-4，5_二基)雙[二苯基膦]、8mg(0.008mMol)三(二亞芐基丙酮)二鈀和199mg(0.6mMol)碳酸銫的5mL無水二噁烷溶液于氬氣氣氛下、7(TC加熱5小時。將冷卻的混懸液用水稀釋，過濾(hyflo)，將殘留物溶于EtOAc中。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到粗產物，將其經柱色譜(Si02，CH2C12純)純化得到標題化合物，為黃色固體,H-NMR(DMS0-d6):S卯m2.13(s，3H)7.57(t，J=9.8Hz，1H)7.65(dd，J=9.38，2.35Hz，1H)7.70(s，1H)7.96(d，J=2.3Hz，1H)8.10(d，J=5.5Hz，1H)8.16-8.23(m，1H)8.45(dd，J=6.4，2.5Hz，1H)8.53(s，1H)8.66(d，J=5.9Hz，1H)9.01(d，J=9.4Hz，1H)11.06(s，1H)11.26(s，1H)。原料制備如下歩驟103.1:6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸將40mL(20mMo1)的0.5M甲醇鈉的MeOH溶液加入到1.9g(lOmMol)6_羥基-異喹啉-l-甲酸(CAS174299-07-1)的50mLMeOH混懸液中，超聲直到獲得溶液。蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物高真空干燥4小時，加入100mLDMF。將混懸液冷卻至l(TC，加入1.55g(lOmMol)4，6-二氯嘧啶的25mLDMF溶液。將反應混合物于室溫下攪拌14小時。蒸發(fā)除去溶劑，將混合物在40/EtOAc之間分配。萃取后，水相用1NHC1水溶液中和。混懸液用EtOAc萃取，用&0和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到淺褐色粉末,H-NMR(DMS0-d6):S卯m7.60(s，1H)7.68(dd，J=9.4，2.3Hz，1H)7.98(d，J=2.3Hz，1H)8.04(d，J=5.5Hz，1H)8.59(d，J=5.9Hz，1H)8.66(s，1H)8.68(s，1H)。歩驟103.2:6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉_1_碳酰氯將870iiL(IO.2mMo1)草酰氯的10mLCH2C12溶液力Q入冰冷的1.54g(5.1慮01)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸和10iiLDMF的75mLCH2Cl2溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑得到標題化合物，為棕色固體，無需進一步純化可直接使用。歩驟103.3:6-(6_氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_1_甲酸(4-氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺將319mg(lmMol)6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉-1-碳酰氯的20mLCH2Cl2溶液加入攪拌的127iiL(lmMol)4-氟-3-三氟甲基苯胺和316yL(l.81mMol)二異丙基乙基胺的5mLCH2C12溶液中。30分鐘后，將反應混合物倒入水和CH2C12的混合液中。分離水相并用CH^l2萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經柱色譜(Si02，CH2Cl2/EtOAc9:1)得到標題化合物，為淺黃色固體,H-NMR(DMS0-cg:Sppm7.53-7.60(m，1H)7.61(d，J=0.8Hz，1H)7.69(dd，J=9.4，2.3Hz，1H)8.01(d，J=2.3Hz，1H)8.11(d，J=5.9Hz，1H)8.17-8.24(m，1H)8.45(dd，J=6.6，2.3Hz，1H)8.66-8.71(m，2H)9.03(d，J=9.38Hz，1H)11.27(s，1H)。實施例104:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉_1_甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺根據(jù)實施例82相似的方法，采用6_(6-乙?；被鵢嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺代替6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-l-甲酸(4-哌嗪-l-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺(實施例81)可以得到該化合物。無色粉末m,p.:219-222。C,H-NMR(DMS0-d6):S卯m5.92(d，J=1.0Hz，1H)6.96(s，2H)7.50-7.60(m，2H)7.83(d，J=2.4Hz，1H)8.07(d，J=5.4Hz，1H)8.1(d，J=0.82Hz，1H)8.12-8.22(m，1H)8.42(dd，J=6.5，2.5Hz，1H)8.61(d，J=5.56Hz，1H)8.96(d，J=9.3Hz，lH)11.21(s，lH)。實施例105:6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯根據(jù)實施例104相似的方法，在步驟103.3中采用6-(6-乙?；被?嘧啶-4-基氧基)_異喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基_苯基)_酰胺代替6-(6-乙?；被鵢嘧啶-4-基氧基)_異喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺并且用3-氨基三氟甲苯代替4-氟-3-三氟甲基苯胺可以得到該化合物。無色粉末m.p.:197-200。C;lH-NMR(DMSO-d6):Sppm5.92(d，J=0.8Hz，1H)6.96(s，2H)7.48(d，J=7.7Hz，1H)7.56(dd，J=9.3，2.5Hz，1H)7.62(t，J=8.0Hz，lH)7.83(d，J=2.4Hz，lH)8.03-8.14(m，3H)8.40(s，1H)8.61(d，J=5.6Hz，1H)8.93(d，J=9.3Hz，1H)11.16(s，1H)。實施例106:6-(6-乙?；被?嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸「4_(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基V酰胺根據(jù)實施例103相似的方法，在步驟103.3中采用6-(6-氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉-l-甲酸[4_(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺代替6_(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺并且用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)_3-三氟甲基-苯胺代替4-氟-3-三氟甲基苯胺可以獲得該化合物。黃色粉末,H-NMR(DMS0-d6):S卯m2.13(s，3H)2.16(s，3H)2.25-2.45(m，8H)3.58(s，2H)7.62(dd，J=9.3，2.4Hz，1H)7.68(d，J=0.7Hz，1H)7.72(d，J=8.5Hz，1H)7.93(d，J=2.3Hz，1H)8.03-8.14(m，2H)8.35(d，J=1.9Hz，1H)8.51(s，1H)8.63(d，J=5.6Hz，1H)8.95(d，J=9.3Hz，1H)11.02(s，1H)11.12(s，1H)。實施例107:(6-{1-「4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_3_三氟甲基_苯基氨基甲酰某]異喹啉-6-某氧某}-嘧啶-4-某)-氨某甲酸甲酯根據(jù)實施例106相似的方法，采用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺可以獲得該化合物。淺褐色粉末m.p.:203-205。C;lH-NMR(DMS0-d6):Sppm2.17(s，3H)2.27-2.47(m，8H)3.58(s，2H)3.70(s，3H)7.44(d，J=0.8Hz，1H)7.63(dd，J=9.3，2.5Hz，1H)7.72(d，J=8.5Hz，1H)7.93(d，J=2.4Hz，1H)8.03-8.13(m，2H)8.35(d，J=1.9Hz，1H)8.46(d，J=0.9Hz，1H)8.63(d，J=5.6Hz，1H)8.95(d，J=9.3Hz，1H)10.88(s，1H)11.12(s，1H)。實施例108:6-(6-乙?；被鵢嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_1_甲酸「4-(4_異丙基_哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基V酰胺根據(jù)實施例103相似的方法，在步驟103.3中采用6_(6_氯-嘧啶_4_基氧基)_異喹啉-1-甲酸[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺代替6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺并且用4-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替4-氟-3-三氟甲基苯胺可以獲得該化合物。淺褐色粉末,H-NMR(DMS0-d6):S卯m0.96(d，J=6.5Hz，6H)2.13(s，3H)2.34-2.48(m，8H)2.60(s印t.，J=6.5Hz，1H)3.56(s，2H)7.62(dd，J=9.3，2.5Hz，1H)7.68(d，J=0.9Hz，1H)7.73(d，J=8.5Hz，1H)7.93(d，J=2.5Hz，1H)8.03-8.13(m，2H)8.35(d，J=2.lHz，1H)8.51(d，J=1.OHz，1H)8.63(d，J=5.6Hz，1H)8.95(d，J=9.3Hz，1H)11.02(s，1H)11.12(s，1H)。實施例109:(6-U-「4-(4_異丙基-哌嗪-1-基甲基)_3_三氟甲基_苯基氨基甲ffi某]異喹啉-6-某氧某}-嘧瞎-4-某)-氨某甲酸甲酯根據(jù)實施例108相似的方法，采用氨基甲酸甲酯代替乙酰胺可以獲得該化合物。淺褐色粉末,H-NMR(DMS0-d6):S卯m0.96(d，J=6.5Hz，6H)2.35-2.48(m，8H)2.60(s印t.，J=6.5Hz，1H)3.56(s，2H)3.70(s，3H)7.44(d，J=0.9Hz，1H)7.63(dd，J=9.3，2.5Hz，1H)7.73(d，J=8.3Hz，1H)7.93(d，J=2.4Hz，1H)8.03-8.13(m，2H)8.35(d，J=2.lHz，1H)8.46(d，J=0.9Hz，1H)8.63(d，J=5.6Hz，1H)8.95(d，J=9.2Hz，1H)10.88(s，1H)11.12(s，1H)。實施例110:6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉_1_甲酸(4_氟_3_三氟甲某-苯某)-ffi胺將27mg(0.042mMol)6_(2_氨基_6_氯-嘧啶_4_基氧基)-異喹啉_1_甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的3mLTHF溶液和60iiL(O.42mMol)Et3N在15mgPd/C(10%，Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，濾液濃縮并重新溶于EtOAc和水中。將分離的水層用EtOAc萃取兩次。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經反相色譜得到標題化合物MS:[M+1]+=444;HPLC:AtKet=13.6。原料制備如下歩驟IIO.1:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-l-甲酸(4-氟-3-三向80mg(0.423mMol)6_羥基-異喹啉_1_甲酸的lmL甲醇混懸液中加入157iiL(0.85mMo1)的5.4MNaOCH3的甲醇溶液。超聲處理得到澄清的溶液，將其真空濃縮，最后于50。C干燥3小時。然后向殘留物中加入4mL的DMEU，隨后加入154mg(0.94mMo1)的2_氨基_4，6-二氯-嘧啶。于室溫下攪拌3天得到6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-異喹啉-l-甲酸{MS:[M-1]=315}。然后依次加入590iiL(4.24mMol)Et3N、23mg(0.19mMol)DMAP、70iiL(O.544mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺和490iiL(O.85mMol)丙基膦酸酐。于室溫下16小時后，將混合物用EtOAc和水稀釋。分離的水層用EtOAc萃取兩次。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經色譜[CombiFlash,己烷/EtOAc4:1—1:1]得到標題化合物MS:[M+l]+=478;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.37;HPLC:AtKet=17.8。實施例111:根據(jù)相似的方法可以制備下列異喹啉甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實施例112:6-「(6-氨基嘧啶-4-基)氧基1_N-「4-(4-嗎啉_4_基環(huán)己基)苯某Vl-萘酰胺歩驟112.1:4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪-2-基6-羥基-l-萘甲酸酯將21.4g(0.llmol)的6_羥基_1_萘酸力B到450mL乙腈中，然后加入33.2g(0.12mol)的4-(4，6-二甲氧基-[l，3，5]三嗪_2-基)-4_甲基-嗎啉-4-鎗氯化物，于室溫下攪拌過夜。加入165mL水，攪拌5分鐘，過濾，用150mL水洗滌濾餅。真空箱中室溫干燥得到4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基6-羥基-1-萘甲酸酯27.22g(72.9%)。歩驟112.2:4_(4-嗎啉_4_基-環(huán)己基)-苯胺a)1-(4-硝基苯基)_4_氧代_1，3_環(huán)己烷二甲酸二甲酯向2000mL反應器中加入156.9g的4_硝基苯基乙酸乙酯。加入443g四氫呋喃。將溶液攪拌并冷卻至-10°C。加入一份15.58g的TritonB[40%(w/w)三甲基芐基氫氧化銨的甲醇溶液]，然后歷經45分鐘加入161.4g丙烯酸甲酯的221.5g的四氫呋喃溶液，保持反應溫度低于-l(TC。歷經15分鐘將混合物溫熱至5t:。于5t:攪拌混合物直到4-硝基苯基乙酸乙酯消耗完全。繼續(xù)攪拌，歷經90分鐘通過滴液漏斗緩慢加入540.6g的30X(w/w)甲醇鈉的甲醇溶液。于5t:將反應物攪拌1小時，然后歷經1小時將混合物溫熱至22°C并將混合物攪拌16小時。將反應物冷卻至0-5°C。向分離燒瓶中加入1500g的去離子水。將內容物冷卻至0-5t:。在劇烈攪拌下，向該冷卻的水中加入冷卻的反應混合物。在30-60分鐘內完成加入，同時保持溫度在5-l(TC。用136g甲醇洗滌反應器。保持混合物在冷卻狀態(tài)(<10°C)，通過控制加入577.2g的6NHC1酸化至pH1-2。于5-10。C將混合物攪拌2小時。過濾固體。用水(3X600mL)洗滌濾餅。于45_50°C/"30mbar干燥產物(18小時)。收率235.6g。b)4-(4-硝基苯基)-環(huán)己酮向2000mL反應器中加入80.48g的1_(4_硝基苯基)_4_氧代_1，3_環(huán)己烷二甲酸二甲酯、98.Og乙酸鈉三水合物和440.4g二甲亞砜。攪拌該混合物，加入27.0g去離子水。將混合物溫熱至130°C。將反應物于13(TC保持2小時。將反應物溫熱至150°C。將浴保持150-155°C2.5小時。將反應物冷卻至22°C。攪拌反應混合物，自滴液漏斗中加入溶于1320mL去離子水的80.6g碳酸氫鈉溶液，加入的速度應保持反應溫度在25-3(TC之間。將得到的黑色漿狀物攪拌2小時。過濾固體并用160g去離子水洗滌濾餅，然后用2X120g去離子水洗滌。于45-50°C/"30mbar干燥產物(18小時)。收率為41.9g。純度76.4%。該產物可直接用于下一步驟。c)反式-4-[4-(4-硝基苯基)環(huán)己基]嗎啉鹽酸鹽向充入氮氣的裝配有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和加料漏斗的1L、4-頸圓底燒瓶中加入50.0g(0.228mo1)的4-(4-硝基苯基)-環(huán)己酮和541g(600mL)乙酸乙酯。攪拌并加熱混懸液至回流。將反應物保持回流30分鐘。將混合物冷卻至5(TC，過濾固體。用45g(50mL)的乙酸乙酯洗滌燒瓶和濾餅。將洗滌液與濾液合并，轉移到裝配有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和加料漏斗的干凈的2L反應器中。將混合物于25t:攪拌。加入19.9g(0.228mol)嗎啉和6.8g(6.5mL)冰醋酸。歷經15分鐘分5批加入67.7g(0.319mol)三乙酰氧基硼氫化鈉，在加入過程中保持反應溫度在22t:。將混合物于25t:攪拌直到4-(4-硝基苯基)-環(huán)己酮消耗完(3小時)。歷經30分鐘小心加入500mL水。轉移到充有氮氣的裝配有頂端攪拌器、氮氣入口和出口、熱電偶和pH探針的3L、4-頸圓底燒瓶中。用12N鹽酸("50mL)調節(jié)pH至1.5-2.0，同時保持反應溫度在20_25°C。攪拌15分鐘，分離各相。用2X125mL的2N鹽酸溶液萃取有機相。分離各相并合并水性萃取液(pH=0.8)。向合并的水性萃取液中加入350mL的乙酸乙酯。攪拌并加入50%氫氧化鈉("82mL)調節(jié)pH至8.5。攪拌15分鐘，分離各相。通過玻璃纖維濾紙過濾凈化有機相。真空蒸餾溶劑(30°C/40mbar)。向殘留物中加入500mL的200強度(proof)的乙醇。真空蒸餾溶劑(30°C/40mbar)。向殘留物中加入650mL的200強度的乙醇。攪拌并歷經2-3分鐘加入115.OmL的甲醇鈉(25%w/w的甲醇溶液)。將混合物加熱至回流并保持回流6小時。將混合物冷卻至22°C。攪拌，歷經15分鐘加入6N鹽酸溶液(145mL)直到pH<2.5。加入180g水，攪拌15分鐘。通過9cmXlcm的FilterCel墊過濾。用60mL的乙醇的30mL水溶液洗滌濾餅，將洗滌液和濾液合并。因此得到的產物的乙醇/水的溶液可直接用于下一步驟。d)4-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-苯胺通過用氮氣加壓至50psig(4.5barabs)將Mettler-ToledoRC1反應量熱器凈化，然后減壓至Opsig。重復該加壓/減壓循環(huán)四次。加入6.71g的10%鈀炭(含50%水)。如上所述用氮氣凈化5次。加入前一步驟制備的反式-4-[4-(4-硝基苯基)環(huán)己基]嗎啉鹽酸鹽的乙醇水溶液。在latm氮氣壓下，以500rpm的轉速攪拌容器中的反應混合物，歷經30分鐘將其加熱至50°C。于50°C、轉速550rpm時使批次溫度達到平衡并且撤去攪拌器。通過用H2加壓至50psig(4.5barabs)用H2置換清空頂端的N2，然后減壓至Opsig，重復該加壓/減壓循環(huán)四次。最后減壓后，將反應器壓力設定為50psig(4.5barabs)，以550rpm的攪拌速度開始反應。該反應為放熱反應。繼續(xù)氫化直到氫氣的攝取達到平衡。將反應物冷卻至25°C。采用氮氣凈化5次。自RC1除去反應混合物。用250mL水洗滌反應器，合并各批洗滌液。過濾各批次，蒸餾(35±5°C，35mbar)除去乙醇。向殘留物中加入500mL的乙酸乙酯。攪拌并通過加入氫氧化鈉50%的水溶液("35g，22mL)將pH調節(jié)至9.5±0.5。分離各相。用250mL的乙酸乙酯萃取水相一次，合并有機萃取液。用150mL水洗滌有機相，再用150mL鹽水洗滌一次，濃縮至固體殘留物。將粗產物經色譜在硅膠上用乙酸乙酯/三乙胺(100:1)作為流動相，得到產物(31g，酮的總校正收率為68X)，為黃色固體。m.p.161-163°C。歩驟112.3:6-羥基-^「4-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)苯基Vl_萘酰胺將4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪-2-基6-羥基-l-萘甲酸酯(3.44g，10.5mmo1)、4-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)-苯胺(2.74g，10.5mmo1)和50mLN-甲基吡咯烷酮混和，攪拌，保持55t:達5.5小時。冷卻至室溫，用150mL水和50mL乙酸乙酯淬滅。過濾并在真空箱中于65。C干燥得到6-羥基-N-[4-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)苯基萘酰胺2.34g(52%)。歩驟112.4:6-「(6-氨基嘧啶-4-基)氧基VN_「4_(4-嗎啉_4_基環(huán)己基)苯某Vl-萘酰胺向100mL燒瓶中加入6-羥基-N-[4-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)苯基]-l-萘酰胺(2.34g，5.9mmo1)、4-氨基-6-氯嘧啶(0.80g，6.2mmo1)、氫氧化鉀(0.418g，7.45mmo1)、碘化鉀(0.979g，5.9mmo1)和N-甲基吡咯烷酮(45mL)。保持135。C達13小時。冷卻至50°C，緩慢加入水(90mL)并保持5(TC達30分鐘。冷卻至室溫，過濾并用水洗滌。于65"C真空箱中干燥得到粗品6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氧基]-N-[4-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)苯基]-l-萘酰胺2.19g(收率71%，純度88.5%)。粗產物經色譜在硅膠上純化，采用CH2Cl2/MeOH/Et3N=95/5/1洗脫。MS.[M+l]+=524。實施例113:6-「(2-氨基嘧啶-4-基)氧基VN-「4-(4-嗎啉_4_基環(huán)己基)苯某Vl-萘酰胺在裝配有磁力攪拌器、熱電偶和冷浴的充有氮氣的50mL、4-頸圓底燒瓶中，混懸有l(wèi).0g(3.55咖01)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和O.97g(3.73,1)4-(4-嗎啉-4-基-環(huán)己基)_苯胺的10mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液。攪拌該混懸液并加入1.5mL(10.65,1)三乙胺得到棕色溶液(21°C)。加入O.52g(4.26,1)的N，N-二甲氨基吡啶并冷卻至4t:。滴加2.72g(4.26mmol)1-丙烷磷酸環(huán)酐(50wt.%的乙酸乙酯溶液)，同時在加入過程中保持該批次溫度《l(TC。移除冷浴，歷經15分鐘使反應混合物溫熱至20°C。將反應混合物于2(TC攪拌30分鐘，通過HPLC監(jiān)測反應的6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸消失。將反應混合物倒入快速攪拌的20mL水和20mL鹽水的溶液中(形成濃稠的沉淀物)。將得到的混懸液攪拌15分鐘。通過聚丙烯濾紙過濾固體，用50mL冰水洗滌濾餅，將固體于5(TC、50mbar干燥16小時。磨碎固體，將其轉移到充有氮氣的裝配有磁力攪拌器、熱電偶和加熱套的50mL、4-頸圓底燒瓶中。加35mL甲醇。攪拌該混懸液，將其加熱至65t:。將該懸浮液于此溫度下保持1小時，歷經30分鐘將其冷卻至25t:，保持30分鐘。通過聚丙烯濾紙過濾固體，用5mL的冷(4°C)甲醇洗滌濾餅，將固體于50°C、50mbar干燥得到1.6g的6_[(2-氨基嘧啶_4_基)氧基]-N_[4_(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)苯基]-l-萘酰胺(86%的收率)。實施例114:干法填充膠囊5000粒膠囊制備如下，每粒含有作為活性成分的0.25g上面實施例所述的式I化合物的一種活性成分1250g滑石粉180g小麥淀粉120g硬脂酸鎂80g乳糖20g制備方法將上述物質研碎，壓過孔徑為0.6mm的篩。用膠囊填充機將每份0.33g的混合物灌裝到明膠膠囊中。實施例115:軟膠囊5000粒軟明膠膠囊如下制備，每粒囊含有作為活性成分的0.05g上面實施例所述的式I化合物的一種成分活性成分250gPEG4001升Tween801升制備方法將活性成分研碎，混懸于PEG400(Mr為約380至約420的聚乙二醇，F(xiàn)luka，Switzerland)和Tween⑧80(聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，AtlasChem.Ind.Inc.，USA，F(xiàn)luka，Switzerland提供)中，在潤濕的粉碎機中研磨至粒徑約為1_3ym。用膠囊填充機將每份0.43g的混合物灌裝到軟明膠膠囊中。權利要求式I化合物或其互變異構體或其鹽其中R1為H、鹵素、氰基、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；R2為取代的C3-C8-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R3為H或未取代的或取代的低級烷基；R4和R5獨立選自H；未取代的或取代的低級烷基；低級烷基-羰基，其中低級烷基部分為任選取代的；以及低級烷氧基-羰基，其中低級烷基部分為任選取代的；R6為H；未取代的或取代的低級烷基；低級烷氧基，其中低級烷基部分為任選取代的；或未取代的、單-或二-取代的氨基；A、B和X獨立選自＝C(R7)-或N；E、G和T獨立選自＝C(R8)-或N；R7和R8獨立選自H、鹵素和未取代的或取代的低級烷基；Y為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z為CH或N且Q為C1-C4-亞烷基或C2-C4-亞鏈烯基，其中C1-C4-亞烷基或C2-C4-亞鏈烯基可以任選為取代的且其中所述C1-C4-亞烷基或C2-C4-亞鏈烯基鏈中的一或多個碳原子可以任選被獨立選自氮、氧和硫的雜原子代替；并且由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是如果Z為N時，Q不為未取代的非支鏈C1-C4-亞烷基；或者Z為C且Q如上文所定義，其中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；且W不存在或為C1-C3-亞烷基。2.權利要求1的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為鹵素、_C。-C7-NR4R5或-C(=0)-R6;R2為取代的CfC8-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R4和R5獨立選自H、低級烷基、低級烷基-羰基和低級烷氧基_羰基；R6為低級烷基、低級烷氧基、低級烷基_氨基、二低級烷基_氨基_低級烷基_氨基或二低級烷基-氨基；A、B和X獨立選自二C(R》-或N;E、G和T為二C(R8)_;R7和Rs獨立選自H和卣素;Y為-0-、-S-或-CH2-，特別是-0-;Z為N，且Q為Q-Q-亞烷基或C2-C4-亞鏈烯基，其中所述Q-Q-亞烷基或C2-C4-亞鏈烯基鏈中一個或多個、特別是一個碳原子可任選被獨立選自下列的雜原子所代替氮、氧和硫，特別是氧、任選被低級烷基取代的氮；并且在式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未取代的非支鏈C「C廠亞烷基；或者Z為C，且Q如上文所定義，其中式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵；并且W為C「Cf亞烷基或者特別是不存在。3.權利要求1或2的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中Z為N，且Q為C2-C4-亞鏈烯基或Q-Q-亞烷基，其中C「Cf亞烷基中一個或多個、特別是一個碳原子被獨立選自下列的雜原子所代替氮、氧和硫，特別是氧；并且在式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；或者Z為C，且Q如上文所定義，其中式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為雙鍵。4.權利要求1的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中&為鹵素、_C。-C7-NR4R5或-C(=0)-R6;R2為環(huán)己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、l，3-二氫-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基團被獨立選自下列基團的一或多個取代基所取代低級烷基、任選被嗎啉基取代的C3_C8-環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、SF5、嗎啉基、嗎啉基-低級烷基、哌嗪基_低級烷基、低級烷基_哌嗪基_低級烷基和苯基，其中所述苯基任選被下列基團取代低級烷基、鹵素、二低級烷基_氨基_低級烷基、低級烷基_哌嗪基_低級烷基或嗎啉基-低級烷基；R4和R5獨立選自H、低級烷基、低級烷基-羰基和低級烷氧基_羰基；R6為低級烷氧基、低級烷基-氨基或二低級烷基-氨基；乂為=C(R》-，且A和B之一為N，而另一個則為二C(R7)_;E、G和T為二C(Rs)-;R7和Rs獨立選自H和卣素;Y為-0-;Z為N，且Q為C2-C3-亞烷基或C2-C3-亞鏈烯基，其中所述C2-C3-亞烷基鏈中的一個碳原子可任選被氧所代替；并且在式I中由點線所代表的Q和Z之間的鍵為單鍵；條件是Q不為未取代的非支鏈C2_C3-亞烷基；或者Z為C，且Q為-CH=CH-CH=;并且W不存在。5.權利要求1的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中尺1為氯、氰基、甲氨基、氨基_甲基、甲氨基_甲基、二甲氨基_甲基、甲氧基-羰基、乙氧基_羰基、丁氧基_羰基、甲氨基_羰基、二甲氨基_羰基、異丙基氨基_羰基、(2)-二甲氨基_乙基_(1)_氨基_羰基、甲基羰基_氨基、甲氧基羰基_氨基、丁氧基羰基_氨基、羧基、羥基_甲基、氯甲基或甲氧基_羰基_氨基_甲基；R2為環(huán)己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、l，3-二氫-2-苯并呋喃基或吡唑基，其中所述基團被獨立選自下列基團的一或多個取代基所取代甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、嗎啉-4-基環(huán)己基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、SFs、嗎啉基、嗎啉-4-基甲基、哌嗪基-甲基、4-甲基哌嗪-1_基甲基、4-乙基哌嗪-l-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基和苯基，其中所述苯基任選被下列基團取代甲基、氟、二甲氨基-甲基、嗎啉-4-基甲基、4_甲基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R9為H、甲基、乙基或丙基；A和B之一為N，而另一個為二CH-;Y為-0-、-S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-Cec-;W為C^或不存在。6.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其互變異構體或其鹽，其中Z為C且Q為-CH=CH-CH=。7.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1-6中任一項的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。8.權利要求1-6中任一項的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，用于治療動物或人體、特別是用于治療蛋白激酶依賴性疾病。9.權利要求8的化合物，其中待治療的蛋白激酶依賴性疾病為依賴于任何一種或多種下列蛋白激酶的蛋白激酶依賴性疾病，特別是增生性疾病EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf、RET、PDGF-R和/或VEGF-R，特別是VEGF-R。10.權利要求1-6中任一項的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途。11.權利要求1-6中任一項的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途。12.權利要求10或11的用途，其中蛋白激酶依賴性疾病為依賴于任何一種或多種下列蛋白激酶的蛋白激酶依賴性疾病，特別是增生性疾病EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf、RET、PDGF-R和/或VEGF-R，特別是VEGF-R。13.治療對蛋白激酶的抑制有響應的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的溫血動物如人類施用預防上或特別是治療上有效量的權利要求1-6中任一項的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及作為激酶抑制劑的二環(huán)酰胺。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其在治療動物或人體中的用途，涉及含有式I化合物的藥物組合物以及式I化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如特別是腫瘤疾病。文檔編號A61K31/506GK101693709SQ20091020586公開日2010年4月14日申請日期2005年9月14日優(yōu)先權日2004年9月15日發(fā)明者A·J·利特爾伍德-埃萬斯,A·弗勒斯海默,A·沃佩爾,C·施內爾,C·皮索特索德曼,F·熱西耶,G·博爾德,G·卡拉瓦蒂,H-G·卡普拉羅,J·S·鮑伊瓦,P·K·卡帕,P·W·曼雷,P·菲雷,姜興龍申請人:諾瓦提斯公司;