專利名稱：用于治療外分泌障礙的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療外分泌障礙的組合物，具體地說，涉及用于治療包括干眼綜合征在內(nèi)的眼淚分泌減少以及包括口干燥綜合征在內(nèi)的唾液分泌減少的組合物。本發(fā)明也涉及用于治療外分泌障礙的方法以及應(yīng)用某些化合物生產(chǎn)治療外分泌障礙的藥用組合物。

背景技術(shù)：
外分泌物是直接從外分泌腺細(xì)胞排出的排出物或者通過排泄管等排出到身體表面或排進(jìn)腔中的排出物。眼淚和唾液是典型的外分泌物，也包括來自鼻粘膜或呼吸道粘膜的分泌物、來自胃或腸的分泌物、來自陰道、出汗等的排出物。由外分泌障礙引起的病癥包括身體各個(gè)部分的干燥，例如“干眼綜合征”(干眼病)、“口干燥綜合征”(口干燥)、“鼻干燥綜合征”(鼻干燥)、“皮膚干燥綜合征”(干皮病)和“陰道干燥綜合征”(癥狀為陰道干燥)；以及由于外分泌的抑制引起的慢性胰腺炎、慢性胃炎和慢性支氣管炎。
“斯耶格倫綜合征(

syndrome)”是一種自身免疫病，是各種各樣已知和未知的病因并且可以引起外分泌障礙的疾病之一。斯耶格倫綜合征的特征在于由于炎性細(xì)胞浸潤到外分泌腺的腺泡和排泄管周圍而引起的干燥病癥，所述綜合征導(dǎo)致腺泡和排泄管的上皮細(xì)胞的破壞和萎縮。典型的癥狀包括眼和口干燥，以及皮膚、鼻、咽、支氣管、外陰和陰道的干燥。例如，呼吸道干燥可以誘發(fā)肺部感染，并且有時(shí)可以引起嚴(yán)重的疾病，例如可以導(dǎo)致死亡的肺炎。另一個(gè)重要病因是衰老。雖然外分泌障礙可以引起如上所述的嚴(yán)重疾病，但是迄今為止，可有效用于所述障礙的只有癥狀療法，例如人工水合作用。因此，一直希望開發(fā)出改善外分泌抑制的基礎(chǔ)療法(fundamentaltreatment)。
由所述外分泌障礙引起的疾病之一是包括干眼綜合征在內(nèi)的眼淚分泌減少，所述疾病目前已經(jīng)是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域中極其關(guān)注的疾病。
干眼綜合征定義為無論是否存在角膜和結(jié)膜病變都具有眼淚減少或在眼淚質(zhì)量方面發(fā)生改變的病癥(Yamada等，GANKI 43，1289-1293(1992))。它包括在患有以下病癥的患者中發(fā)現(xiàn)的眼干燥病癥眼淚分泌減少、無淚、干眼病、斯耶格倫綜合征、干性角膜結(jié)膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)、眼類天皰瘡、瞼緣炎和糖尿病等；白內(nèi)障手術(shù)后眼干燥；變應(yīng)性結(jié)膜炎相關(guān)的眼干燥；以及年齡相關(guān)的干眼綜合征。此外，干眼也包括由于長時(shí)間的視頻顯示終端(VDT)操作、由于空調(diào)引起的室內(nèi)干燥等誘發(fā)的眼淚分泌減少患者中發(fā)現(xiàn)的病癥。
有各種各樣的干眼綜合征的病因，所述病因包括上述病因和尚未鑒定出的病因。然而，目前已經(jīng)有效用于干眼綜合征的只有姑息療法，包括給予人工淚液，以增加保留在結(jié)膜囊內(nèi)的眼淚量，由此緩解主觀癥狀或保護(hù)眼睛抵抗干燥。一直希望提供能夠產(chǎn)生令人滿意療法(包括改善眼淚分泌減少)的組合物。
眼淚分泌被分為基礎(chǔ)眼淚分泌和反射眼淚分泌。基礎(chǔ)眼淚分泌是在通常情況下眼瞼打開時(shí)的眼淚分泌，并且認(rèn)為是主要來自副淚腺，例如克勞澤腺(Kraus gland)和沃爾弗林腺(Wolfring gland)。另一方面，反射眼淚分泌是對角膜結(jié)膜表面、鼻粘膜等中的某些刺激應(yīng)答的眼淚分泌，或者伴隨情緒變化例如悲傷或高興的眼淚分泌。反射眼淚分泌被認(rèn)為來自主淚腺。就干眼綜合征的癥狀而論，改善基礎(chǔ)眼淚分泌即在通常情況下眼瞼打開時(shí)的眼淚分泌的減少是極其重要的。
此外，由外分泌障礙引起的疾病也包括唾液分泌減少，所述唾液分泌減少有時(shí)可以同時(shí)有口干燥綜合征(口干燥癥)。在口干燥患者中，唾液分泌量的減少引起唇和口腔的干燥，并且可以誘發(fā)渴感、口腔粘膜的干燥病、刺癢、咀嚼困難和消化不良。另外，在患有口干燥綜合征的患者中，食物可能仍保留在口腔內(nèi)，并且可以導(dǎo)致齲齒。
有各種各樣的引起口干燥綜合征的病因。例如，系統(tǒng)因素包括熱病、脫水、內(nèi)分泌病(粘液水腫、巴塞多病(Basedow’s disease、尿崩癥等)、代謝紊亂(糖尿病、尿毒癥、肝硬化等)、維生素A或維生素B缺乏、自身免疫病(斯耶格倫綜合征、進(jìn)行性硬皮病等)、貧血、出血、衰老、各種藥物(鎮(zhèn)靜藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、抗組胺藥等)。局部因素包括涎腺炎、唾液腺萎縮、放療后遺癥和畸形(外胚層發(fā)育不良等)。
如上所述，有各種各樣已知和未知的引起口干燥綜合征的病因。然而，目前已經(jīng)有效用于口干燥綜合征的只有姑息療法，例如整天少量多次地喝液體、咀嚼口香糖等、以及使用人工唾液。一直希望提供能夠產(chǎn)生基礎(chǔ)療法的組合物，使得改善唾液分泌的減少。
一般而言，一個(gè)健康正常人一天通過一對左右大唾液腺(包括腮腺、下頜下腺和舌下腺)和小唾液腺(包括唇腺、舌腺、腭腺和頰腺)排出1-1.5升唾液。排出唾液以應(yīng)答刺激物，所述刺激物可能對身體有害以稀釋刺激物或保持生理pH值；以及幫助咀嚼和吞咽食物。此外，唾液溶解食物，由此使人能品嘗食物；并且通過在人口腔內(nèi)保持濕潤狀態(tài)幫助人流利地講話。有兩種類型的唾液一種是在沒有特定刺激物時(shí)連續(xù)不斷地少量排出的連續(xù)型唾液，另一種是根據(jù)食物刺激、頜運(yùn)動(dòng)、辨味等排出的反射型唾液?？傊?，唾液分泌是基本生理功能中的其中一種，因此改善唾液分泌的減少在治療口干燥綜合征中是特別重要的。
過去，一直認(rèn)為某些脂肪酸是必需的，并且從營養(yǎng)觀點(diǎn)來看需要攝取足量的脂肪酸?，F(xiàn)在，已經(jīng)研究了各種各樣脂肪酸的生物活性并且已經(jīng)注意到亞油酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的活性。在體內(nèi)，分別是亞油酸通過二-高-γ-亞麻酸轉(zhuǎn)化成花生四烯酸；α-亞麻酸通過二十碳五烯酸(EPA)轉(zhuǎn)化成二十二碳六烯酸(DHA)；二-高-γ-亞麻酸被轉(zhuǎn)化成I型前列腺素(PG1)，花生四烯酸被轉(zhuǎn)化成II型前列腺素(PG2)或IV型白三烯(LT4)，而二十碳五烯酸被轉(zhuǎn)化成III型前列腺素或V型白三烯(LT5)。
前列腺素(下文稱為PG(s))是一類有機(jī)羧酸的成員，所述前列腺素在人或大多數(shù)其它哺乳動(dòng)物的組織或器官中含有并且表現(xiàn)出各種各樣的生理活性。在自然界發(fā)現(xiàn)的PGs(原始PGs)一般具有如式(A)中所示的前列腺烷酸骨架
另一方面，某些合成的類似物具有一個(gè)修飾的骨架。按照五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)，原始PGs可分為PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs；而根據(jù)碳鏈部分上的不飽和鍵的數(shù)目和位置，原始PGs還可分為以下三種類型 下標(biāo)113，14-不飽和的-15-OH 下標(biāo)25，6-和13，14-二不飽和的-15-OH 下標(biāo)35，6-、13，14-和17，18-三不飽和的-15-OH。
此外，按照位置9上的羥基構(gòu)型，將所述PGFs分為α型(羥基屬于α-構(gòu)型)和β型(羥基屬于β-構(gòu)型)。
另外，某些15-酮(即在位置15上具有一個(gè)氧代基代替羥基)前列腺素和13，14-二氫-15-酮-前列腺素被認(rèn)為是由原始PGs在體內(nèi)的代謝過程中通過酶促作用天然產(chǎn)生的物質(zhì)。在例如EP-A-0281239(對應(yīng)于JP-A-104040/89)、EP-A-0281480(對應(yīng)于JP-A-52753/89)、EP-A-0289349(對應(yīng)于JP-A-151552/89)、EP-A-0453127(JP-A-58992/95)和EP-A-0690049(對應(yīng)于JP-A-48665/96)中已經(jīng)公開了15-酮PGs。這些引用的參考文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中。
例如，當(dāng)將一種類型的原始PG諸如PGE2或PGF2α(兩種均為脂肪酸衍生物)以誘發(fā)結(jié)膜充血的刺激量滴注到眼中時(shí)，流淚與充血將同時(shí)發(fā)生。然而，以低到不誘發(fā)任何結(jié)膜充血的劑量時(shí)，關(guān)于包括PGs在內(nèi)的脂肪酸衍生物在眼淚分泌、既不受刺激物影響又不受唾液分泌影響的基礎(chǔ)眼淚分泌方面的效應(yīng)尚不了解。
發(fā)明概述 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療外分泌障礙的組合物和方法，尤其是可用于治療至少一種選自以下一種病癥的那些組合物和方法眼淚分泌減少、干眼綜合征、唾液分泌減少和口干燥綜合征。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在低到不誘發(fā)任何結(jié)膜充血的劑量時(shí)，脂肪酸衍生物可以改善眼淚分泌減少、改善不受刺激物影響的基礎(chǔ)眼淚分泌以及改善干眼病。另外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，所述脂肪酸衍生物也可以改善唾液分泌減少以及改善口干燥癥。
因此，本發(fā)明提供用于治療外分泌障礙的組合物，尤其是用于治療以下病癥的組合物眼淚分泌減少、干眼綜合征、唾液分泌減少或口干燥綜合征，所述組合物包含一種作為有效成分的脂肪酸衍生物。
本發(fā)明也提供用于治療外分泌障礙的方法，所述方法包括將一種有效量的脂肪酸給予需要所述治療的受治療者。
本發(fā)明還提供脂肪酸衍生物的應(yīng)用，用于制備治療外分泌障礙的藥用組合物。
按照本發(fā)明，術(shù)語“脂肪酸”不僅包括上述亞油酸、二-高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，而且包括包含至少一個(gè)羧酸部分的化合物，而與鏈上無論是否存在雙鍵、環(huán)基或取代基、無論鏈上的碳原子數(shù)目、雙鍵的位置或數(shù)目、或修飾無關(guān)。另外，所述脂肪酸衍生物不僅包括如上所述的脂肪酸，而且包括前列腺素樣化合物、白三烯樣化合物、血栓烷、羥基二十碳四烯酸、過氧羥基二十碳四烯酸或它們的衍生物，其中所述前列腺素樣化合物包括衍生自所述脂肪酸的PGs。
此外，在本發(fā)明中，所述脂肪酸衍生物也包括在末端碳原子上至少具有-COOH或-CH2OH或其官能衍生物(鹽、酯、醚、酰胺等)的化合物，而與鏈上是否存在雙鍵、環(huán)基或取代基、無論鏈上的碳原子數(shù)目、雙鍵的位置或數(shù)目、或修飾無關(guān)。
按照本發(fā)明，術(shù)語“前列腺素樣化合物”(下文稱為“PG樣化合物”)包括具有前列腺烷酸基本結(jié)構(gòu)的化合物的任何衍生物或取代衍生物，而與五元環(huán)的構(gòu)型、α鏈或ω鏈中的雙鍵數(shù)目、是否存在羥基和氧代基或任一其它取代基、或任一其它修飾無關(guān)。由于本發(fā)明的PG樣化合物可以具有作為PG-受體諸如EP受體、FP受體、IP受體、TP受體或DP受體的激動(dòng)劑的活性，因此本發(fā)明的“PG樣化合物”可以包括每種具有PG-受體激動(dòng)劑活性的化合物，而無論其結(jié)構(gòu)如何。
本文所用的PG樣化合物的命名原則是基于在以上式(A)中代表的前列腺烷酸的編號系統(tǒng)。
式(A)顯示了C-20的基本骨架，但是本發(fā)明中的PG樣化合物不限于具有相同碳原子數(shù)目的那些化合物。在式(A)中，構(gòu)成PG化合物基本骨架的碳原子編號始于羧酸(編號為1)，而將α-鏈中的碳原子朝五元環(huán)方向編號為2-7，所述環(huán)中的碳原子編號為8-12，而ω-鏈中的那些碳原子編號為13-20。當(dāng)α-鏈中的碳原子數(shù)目減少時(shí)，則從位置2開始按順序刪除所述號數(shù)；而當(dāng)α-鏈中的碳原子數(shù)目增加時(shí)，則將化合物命名為在位置2上具有相應(yīng)取代基代替羧基(C-1)的取代化合物。同樣，當(dāng)ω-鏈中的碳原子數(shù)目減少時(shí)，則從位置20開始按順序刪除所述號數(shù)；當(dāng)ω-鏈中的碳原子數(shù)目增加時(shí)，則將超過位置20的碳原子命名為取代基。除非另有說明，否則所述化合物的立體化學(xué)與上述式(A)的立體化學(xué)相同。
一般而言，PGD、PGE和PGF中的每個(gè)表示在位置9和/或11具有羥基的PG化合物，但在本說明書中，它們也包括在位置9和/或11具有非羥基的取代基的那些PG化合物。這樣的化合物被稱為9-脫羥基-9-取代的-PG化合物或11-脫羥基-11-取代的-PG化合物。將具有氫代替羥基的PG化合物簡稱為9-脫羥基化合物或11-脫羥基化合物。
如上所述，PG樣化合物的命名原則是基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有與前列腺素相似的部分結(jié)構(gòu)的情況下，可以使用“PG”縮寫。因此，將α-鏈擴(kuò)充兩個(gè)碳原子的PG化合物；即在α-鏈中具有9個(gè)碳原子的PG化合物命名為2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-PG化合物。同樣，將在α-鏈中具有11個(gè)碳原子的PG化合物命名為2-脫羧基-2-(4-羧丁基)-PG化合物，而將在ω-鏈中具有10個(gè)碳原子的PG化合物命名為20-乙基-PG化合物。然而，也可以按照IUPAC命名法對這些化合物進(jìn)行命名。
用于本發(fā)明的PG樣化合物可以包括任何PG衍生物。因此，例如，在位置13-14上具有雙鍵以及在位置15具有羥基的PG1化合物、在位置5-6上具有另一個(gè)雙鍵的PG2化合物、在位置17-18上具有再一個(gè)雙鍵的PG3化合物、在位置15具有一個(gè)氧代基代替羥基的15-酮-PG化合物、在位置15具有一個(gè)氫原子代替羥基的15-脫羥基-PG化合物、或者其中在位置13-14上的雙鍵為單鍵的13，14-二氫-PG化合物或者其中在位置13-14上的雙鍵為三鍵的13，14-二脫氫-PG化合物。此外，取代化合物及衍生物的實(shí)例包括其中在上述化合物的α-鏈中的末端羧基被酯化的化合物、它們的生理學(xué)上可接受的鹽、其中減少或增加α-鏈或ω-鏈中碳原子數(shù)目的化合物、在α-鏈或ω-鏈上具有側(cè)鏈(例如，1-3個(gè)碳原子)的化合物、在五元環(huán)上具有取代基(例如羥基、鹵、低級烷基、羥基(低級)烷基、和氧代、或雙鍵)的化合物、在α-鏈上具有取代基(例如鹵、氧代、芳基和雜環(huán)基)的化合物、在ω-鏈上具有取代基(例如鹵、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基)的化合物、以及ω-鏈(所述ω-鏈比正常前列烷酸的ω-鏈短)末端上具有取代基(例如低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基和雜環(huán)氧基)的化合物。
式(I)代表用于本發(fā)明的一種優(yōu)選的化合物
其中W1、W2和W3為碳原子或氧原子， L、M和N為氫、羥基、鹵、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M中至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，并且所述五元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵； A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z為
其中R4和R5為氫、羥基、鹵、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級烷氧基； R1為二價(jià)飽和或不飽和低級-中級(lower-medium)脂族烴殘基，所述殘基未被取代或被以下基團(tuán)取代鹵、氧代、羥基、低級烷基、芳基或雜環(huán)基；和 Ra為基未被取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘鹵、氧代、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基。
通式(II)代表上述化合物中的一組特別優(yōu)選的化合物
其中L和M為氫、羥基、鹵、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M中至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，并且所述五元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵； A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z為
其中R4和R5為氫、羥基、鹵、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級烷氧基； X1和X2為氫、低級烷基或鹵； R1為二價(jià)飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，所述殘基未被取代或被以下基團(tuán)取代鹵、氧代、羥基、低級烷基、芳基或雜環(huán)基； R2為單鍵或低級亞烷基；和 R3為低級烷基、低級烷氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
式(III)代表用于本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物
其中Q1和Q2為氫或低級烷基，或者Q1和Q2連接在一起形成-(CH2)n-，其中n為1、2或0，并且六元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵； A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z為
其中R4和R5為氫、羥基、鹵、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時(shí)為羥基和低級烷氧基； R1為二價(jià)飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基，所述殘基未被取代或被以下基團(tuán)取代鹵、氧代、羥基、低級烷基、芳基或雜環(huán)基； Ra為未被取代或被以下基團(tuán)取代的飽和或不飽和低級-中級脂族烴殘基鹵、氧代、羥基、烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)氧基；和 所述六元環(huán)可以任選地具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵并且可以任選地包含一個(gè)共軛體系。
在上述化合物(III)中，一種優(yōu)選的化合物是六元環(huán)中的苯環(huán)類型化合物。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R1和Ra定義中的術(shù)語“不飽和的”用來包括至少一個(gè)或更多個(gè)雙鍵和/或三鍵，所述雙鍵和/或三鍵在主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間是獨(dú)立地、分開地或連續(xù)地存在。按照通用命名原則，在兩個(gè)連續(xù)位置之間的不飽和鍵由通過指示所述兩個(gè)位置中較小的數(shù)目來表示，而兩個(gè)遠(yuǎn)側(cè)位置之間的不飽和鍵通過指示所述兩個(gè)位置來表示。優(yōu)選的不飽和鍵是位置2上的一個(gè)雙鍵以及位置5上的一個(gè)雙鍵或三鍵。
術(shù)語“低級-中級脂族烴”是指具有1-14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴，其中所述側(cè)鏈最好是具有1-3個(gè)碳原子。優(yōu)選的R1具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選的Ra具有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子。
術(shù)語“鹵”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“低級”是指具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)(除非另有說明)。
術(shù)語“低級烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴類，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級烷氧基”是指低級烷基-O-，其中所述低級烷基是如上所述的低級烷基。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”是指被至少一個(gè)羥基基團(tuán)取代的如上所述的烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語“低級烷酰氧基”是指由式RCO-O-表示的基團(tuán)，其中RCO-為通過如上所述的低級烷基的氧化作用生成的?；缫阴；?br> 術(shù)語“低級環(huán)烷基”是指通過如上所述的含有3個(gè)或3個(gè)以上的碳原子的低級烷基環(huán)化生成的基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷氧基”是指由式環(huán)烷基-O-表示的基團(tuán)，其中環(huán)烷基為如上所述的環(huán)烷基。
術(shù)語“芳基”包括可以被取代的芳烴環(huán)(最好是單環(huán)基)，例如，苯基、甲苯基和二甲苯基。在這種情況下取代基的的實(shí)例包括鹵和鹵取代的低級烷基，其中鹵原子和低級烷基如上所述。
術(shù)語“芳氧基”是指由式ArO-表示的基團(tuán)，其中Ar為如上所述的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括單環(huán)至三環(huán)、最好是單環(huán)的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為具有任選取代的碳原子以及1-4個(gè)、最好是1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種雜原子的5-14元環(huán)、最好是5-10元環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下取代基的實(shí)例包括鹵和鹵取代的低級烷基，其中鹵原子和低級烷基如上所述。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指由式HcO-表示的基團(tuán)，其中Hc為如上所述的雜環(huán)基。
術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽(最好是藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”的實(shí)例包括通常使用的無毒的鹽和與無機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)；堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)；銨鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、一甲基單乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)；堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)；四烷基季銨鹽等等?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法或鹽交換，從例如相應(yīng)的酸和堿制備這些鹽。
所述醚的實(shí)例包括烷基醚，例如低級烷基醚，諸如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；以及中級或高級烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鯨蠟基醚；不飽和醚，例如油基醚和亞麻基(linolenyl)醚；低級鏈烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚，例如羥乙基醚和羥異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺?；?、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低級)烷基醚，例如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
所述酯的實(shí)例包括脂族酯，例如，低級烷基酯，諸如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級鏈烯基酯，例如乙烯基酯、烯丙酯；低級炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級)烷基酯，例如羥基乙酯；和低級烷氧基(低級)烷基酯，例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯以及例如任選取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯磺酸酯、叔丁基苯酯、水楊酸酯、3，4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺苯酯；和芳基(低級)烷基酯，例如芐酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。酰胺的一個(gè)實(shí)例包括單低級烷基酰胺或二低級烷基酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺和二甲基酰胺；芳基酰胺，例如N-(某)酰苯胺和N-某?；妆桨?；和烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實(shí)例包括羥基和氧代，并且尤其是M為羥基而L為氧代，這提供了一個(gè)所謂的PGE型的五元環(huán)結(jié)構(gòu)。
A基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括-COOH、及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。
在式(I)和(II)中，B最好為-CH2-CH2-，這提供了所謂的13，14-二氫型的結(jié)構(gòu)。
在式(III)中，B最好為單鍵。
在式(I)和(II)中，Z最好為＝O，這提供了所謂的酮型的結(jié)構(gòu)。
在式(III)中，Z最好為羥基。
X1和X2的優(yōu)選實(shí)例為它們中的至少一個(gè)為鹵、更優(yōu)選它們兩個(gè)都為鹵、尤其是氟，這提供了所謂的16，16-二氟型的結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的R1為含有2-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選4-8個(gè)碳原子的烴。
R1的實(shí)例包括例如以下基團(tuán) -CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-， -CH2-C≡C-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， 優(yōu)選的Ra為含有1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的烴，并且尤其是1條或2條具有含1個(gè)碳原子的側(cè)鏈的烴。
在以上式(I)中的環(huán)和α-鏈和/或ω-鏈的構(gòu)型可以與原始PGs的環(huán)和α-鏈和/或ω-鏈的構(gòu)型相同或不同。然而，本發(fā)明也包括具有原始類型構(gòu)型的化合物和非原始類型構(gòu)型的化合物的混合物。
按照本發(fā)明的典型化合物的一個(gè)實(shí)例是13，14-二氫-15-酮-16-一氟PGE化合物或13，14-二氫-15-酮-16-二氟PGE化合物或其衍生物。
當(dāng)本發(fā)明的一種15-酮-PG化合物在位置13和位置14之間具有一個(gè)飽和鍵時(shí)，該化合物可以通過在位置11上的羥基和位置15上的酮基之間形成半縮醛而處于酮-半縮醛平衡中。
如果存在如上所述的這樣的互變異構(gòu)體，則兩種互變異構(gòu)體的比例將隨該分子其余部分的結(jié)構(gòu)或所存在取代基的種類而變化。有時(shí)，在與另一種異構(gòu)體相比時(shí)，可能主要存在一種異構(gòu)體。然而，人們將認(rèn)識到，用于本發(fā)明的化合物包括這兩種異構(gòu)體。此外，雖然用于本發(fā)明的化合物可以由一種結(jié)構(gòu)式或基于酮-型的名稱來表示，而與無論是否存在所述異構(gòu)體無關(guān)，但人們將會(huì)注意到，這樣的結(jié)構(gòu)或名稱不是用來消除所述半縮醛型化合物。
在本發(fā)明中，任何異構(gòu)體例如單種互變異構(gòu)體、其混合物、或旋光異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物及其它立體異構(gòu)體都可以用于同樣的目的。
可以根據(jù)在EP-A-0281239(對應(yīng)于JP-A 64-052753)、EP-A-0284180(對應(yīng)于JP-A 01-104040)、EP-A 0289349(對應(yīng)于JP-A01-151519)、EP-A 0453127(對應(yīng)于JP-A 05-58992)、EP-A 0690049(對應(yīng)于JP-A 08-48665)或美國專利第5369127號中公開的方法，制備用于本發(fā)明的某些化合物。上述參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中?；蛘?，這些化合物可以根據(jù)與此中描述的方法類似的方法或根據(jù)本領(lǐng)域已知的任一種方法來制備。
如上所述，本發(fā)明的PG樣化合物的特征之一是一種PG-受體(例如EP-受體、FP-受體、IP-受體、TP-受體和DP-受體)激動(dòng)劑活性。因此，用于本發(fā)明的PG樣化合物包括任何具有PG-受體激動(dòng)劑活性的化合物(無論其結(jié)構(gòu)如何)。
本發(fā)明的上述脂肪酸衍生物在以下方面是有效的治療外分泌障礙、尤其是治療包括基礎(chǔ)眼淚分泌障礙在內(nèi)的眼淚分泌減少以及改善和治療干眼病(即淚液分泌減少并伴隨角膜疾病)。此外，所述化合物在改善唾液分泌減少以及改善和治療口干燥癥方面也是有效的。因此，所述組合物可用于治療外分泌障礙、尤其是包括基礎(chǔ)眼淚分泌障礙在內(nèi)的眼淚分泌減少和/或干眼病、或唾液分泌減少和/或口干燥癥。
本文所用的術(shù)語“療法”或“治療”是指任何控制受治療者的病癥的方法，包括預(yù)防、治愈、緩解所述病癥，以及阻止或緩解所述病癥的發(fā)展。
計(jì)劃用本發(fā)明的方法治療的受治療者是那些患有外分泌障礙的受治療者，所述外分泌障礙包括干燥病例如干眼綜合征(干眼病)、口干燥綜合征(口干燥癥)、鼻干燥綜合征(鼻干燥癥)、皮膚干燥綜合征(干皮病)、陰道干燥綜合征(癥狀為陰道干燥)；由于外分泌的抑制引起的慢性胰腺炎、慢性胃炎和慢性支氣管炎。尤其是患有可能誘發(fā)干眼綜合征的那些病癥的受治療者，所述病癥包括眼淚分泌減少、無淚、干眼病、斯耶格倫綜合征、干性角膜結(jié)膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、眼類天皰瘡、瞼緣炎、糖尿病、白內(nèi)障手術(shù)后和變應(yīng)性結(jié)膜炎。所述病癥還有可能由衰老、長期VDT操作、空調(diào)房的干燥誘發(fā)的干眼綜合征的那些病癥。
可以引起口干燥綜合征的系統(tǒng)因素包括熱性疾病、脫水、內(nèi)分泌病(粘液水腫、巴塞多病、尿崩癥等)、代謝紊亂(糖尿病、尿毒癥、肝硬化等)、維生素A或維生素B缺乏、自身免疫病(斯耶格倫綜合征、進(jìn)行性硬皮病等)、貧血、出血、衰老、各種藥物(鎮(zhèn)靜藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、抗組胺藥等)。另外，局部因素可以包括涎腺炎、唾液腺萎縮、放療后遺癥、畸形(外胚層發(fā)育不良等)等等。
外分泌障礙是指觀察到可以由任一病因引起的異常外分泌(即分泌的減少或停止)的狀態(tài)，尤其是具有包括基礎(chǔ)眼淚分泌在內(nèi)的異常淚液分泌和異常唾液分泌的狀態(tài)。
可以通過或者口服或者胃腸外將包含一種作為有效成分的脂肪酸衍生物的組合物給予所述受治療者來實(shí)施本發(fā)明的方法。所述組合物的劑型可以為滴眼劑、眼膏、舌下片、糖錠劑、咀嚼片、漱口劑、噴霧劑、軟膏、粉劑、粒劑、片劑、膠囊、栓劑和陰道栓劑。優(yōu)選用于局部應(yīng)用的劑型，例如滴眼劑、眼膏、舌下片和軟膏劑。這些劑型可以按照常規(guī)方法中的任一種來制備。
可以將本發(fā)明的組合物與一種合適的藥學(xué)上可接受的添加劑進(jìn)行混合。所述添加劑是一種可以與本發(fā)明的不飽和脂肪酸衍生物一起使用的化合物，并且可以包括賦形劑、稀釋劑、填充劑、溶劑、潤滑劑、輔助劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、包囊化劑(cupsulating agent)、軟膏基質(zhì)、栓劑基質(zhì)、氣霧劑基質(zhì)、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、等滲劑、緩沖劑、麻醉劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、調(diào)味劑、著色劑和功能劑(例如，環(huán)狀糊精和生物可降解的聚合物)。所述添加劑可以根據(jù)藥學(xué)方面的任一參考書來選擇。
還可以將本發(fā)明的組合物與任一藥用活性劑進(jìn)行混合，只要所述活性劑應(yīng)適合于本發(fā)明的目的。
在本發(fā)明中，脂肪酸衍生物的“有效量”可以根據(jù)以下因素而變化所用的脂肪酸種類，待治療的病癥、患者的年齡和體重，劑型、治療的持續(xù)時(shí)間、所需治療效果等等。例如，當(dāng)將用于所述療法的組合物配制為滴眼劑時(shí)，可以將含有0.000001-10.0％(重量)、最好是0.00001-1.0％(重量)脂肪酸衍生物的劑型給予每只眼數(shù)滴、最好是1-4滴，每天數(shù)次、最好是每天1-6次。當(dāng)將所述組合物配制為舌下片時(shí)，可以將含有0.000001-10.0％(重量)、最好是0.00001-1.0％(重量)脂肪酸衍生物的劑型給予口腔中每天數(shù)次、最好是1-6次。此外，當(dāng)將所述組合物配制為軟膏劑時(shí)，局部給予含有0.000001-10.0％(重量)、最好是0.00001-1.0％(重量)脂肪酸衍生物的劑型每天數(shù)次、最好是1-6次，可以達(dá)到足夠的效果。
實(shí)施例 通過以下實(shí)施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。這些實(shí)施例應(yīng)不被用作本發(fā)明的任何限制。
試驗(yàn)實(shí)施例1對正常兔子的全眼淚分泌的效應(yīng) (1)試驗(yàn)動(dòng)物 使用雄性日本白化兔子(StdJW/CSK)。
(2)給藥方法 制備包含0.001％ 13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE作為本發(fā)明有效成分的眼溶液，并將其用作試驗(yàn)組合物。作為對照，使用不含所述有效成分的所述溶液的溶媒。
將每種所述組合物分別滴注8只眼，劑量為30μl/只眼。給藥后，按照以下方法檢查眼淚分泌變化的時(shí)程。
(3)檢查 全眼淚分泌 滴注之前(0小時(shí))和之后0.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和6小時(shí)，測定全眼淚分泌。
在無麻醉下，將Schirmer試驗(yàn)紙條(Showa Yakuhin Kako Co.，Ltd.，批號70080)的一個(gè)邊緣插入每個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)膜囊。1分鐘后，取出所述紙條，從所述紙條上提供的標(biāo)度讀出濕潤部分的長度，以確定全眼淚分泌的量。
(4)結(jié)果 全眼淚分泌試驗(yàn)的結(jié)果示于表1中。給藥后，在試驗(yàn)動(dòng)物和對照動(dòng)物中都沒有觀察到刺激反應(yīng)，例如眼前發(fā)紅。
同時(shí)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示這些數(shù)據(jù)。
表1
#p＜0.05 ##p＜0.01與對照組中相應(yīng)時(shí)間的所述值相比(Student’s t-檢定)。
根據(jù)以上結(jié)果，在不誘發(fā)任何刺激反應(yīng)(例如眼前發(fā)紅)的劑量下，包含本發(fā)明化合物作為有效成分的試驗(yàn)組引起全眼淚分泌量的顯著增加。因此，表明本發(fā)明的化合物具有增加眼淚分泌量的活性，而無任何刺激反應(yīng)。
試驗(yàn)實(shí)施例2在兔子干眼綜合征模型中所述化合物對全眼淚分泌減少、基礎(chǔ)眼淚分泌減少和角膜上皮病變的效應(yīng)，所述干眼綜合征由三叉神經(jīng)的去除誘發(fā)。
(1)試驗(yàn)動(dòng)物 使用15只雄性日本白化兔子(StdJW/CSK)。
(2)通過去除三叉神經(jīng)產(chǎn)生兔子干眼綜合征模型 i)操作方法 以劑量為1g/kg，將烏拉坦(ALDRICH)腹膜內(nèi)給予枕部毛已被剃掉的兔子。
對剃毛區(qū)消毒后，從額骨至耳根進(jìn)行皮膚的中線切開，然后分離骨膜、顳骨和下頜關(guān)節(jié)突周圍的肌組織。分離后，在手術(shù)顯微鏡(KONAN CAMERA R&I Inc.，PMO-50)下，利用骨鉆(URAWA KOGYOCo.，Ltd.MINITOR C-130)，在從頂骨中區(qū)至顳區(qū)的骨中產(chǎn)生一個(gè)尺寸為2×1.5cm的洞。然后，從顱骨中分離出硬膜，同時(shí)將棉球保持插入在顳骨和硬膜之間。對進(jìn)行分離直到顱底后，朝顱腔中顳骨巖部中界進(jìn)一步進(jìn)行分離，以在所述巖部中找到三叉神經(jīng)。然后，切開半月神經(jīng)節(jié)鼻側(cè)上的約1-2mm的硬膜。切開后，橫向拉出神經(jīng)束的兩個(gè)分支，即三叉神經(jīng)的第一分支(視神經(jīng))和第二分支(上頜神經(jīng))，然后用鞏膜角膜剪剪斷。手術(shù)后立即確定同側(cè)眼的瞳孔縮小，然后取出保持插入的棉花，并且用縫線將頭上的皮膚縫合。手術(shù)后，以劑量為0.1ml/kg肌內(nèi)給予抗生素(MYCILLIN

Meiji)。
只對左眼一側(cè)進(jìn)行三叉神經(jīng)的去除，而對右眼一側(cè)既不進(jìn)行三叉神經(jīng)的去除也不進(jìn)行假手術(shù)。
手術(shù)后，將處于穩(wěn)態(tài)并且顯示全眼淚分泌減少、基礎(chǔ)眼淚分泌減少和角膜上皮病變的動(dòng)物進(jìn)行以下試驗(yàn)。
(3)給藥方法 將13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE用作本發(fā)明的有效成分，以制備含0.0001％和0.001％所述化合物的試驗(yàn)滴眼劑。作為對照，使用不含所述有效成分的所述滴眼劑的溶媒。
每天將每種所述組合物以體積為30μl/只眼滴注至眼睛中，一天兩次(于10:00和18:00)，持續(xù)兩周。每個(gè)試驗(yàn)組和對照組各處理5只眼睛，然后如下檢查全眼淚分泌、基礎(chǔ)眼淚分泌和角膜上皮病變。
(4)檢查 i)全眼淚分泌(Schirmer試驗(yàn)) 開始滴注之前(0周)和開始之后1周、2周和3周，于檢查的當(dāng)天，在第1次滴注之后的2小時(shí)測定全眼淚分泌。
在無麻醉下，將Schirmer試驗(yàn)紙條(Showa Yakuhin Kako Co.，Ltd.，批號70080)的一個(gè)邊緣插入每個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)膜囊。1分鐘后，取出所述紙條，從所述紙條上提供的標(biāo)度讀出濕潤部分的長度，以確定全眼淚分泌的量。
ii)基礎(chǔ)眼淚分泌 開始滴注之前(0周)和開始之后1周、2周和3周，于檢查的當(dāng)天，在第1次滴注之后的2小時(shí)測定基礎(chǔ)眼淚分泌。
通過滴注4％利多卡因(

4％眼溶液；FujisawaPharmaceutical Co.，Ltd.)麻醉角膜結(jié)膜，約5分鐘后，擦掉眼瞼周圍的滴眼劑和眼淚，并且用Cochet-Bonnet型觸覺測量器證實(shí)角膜結(jié)膜感覺的喪失。然后，將Schirmer試驗(yàn)紙條的一個(gè)邊緣插入結(jié)膜囊中并且在結(jié)膜囊中保持5分鐘。從所述紙條上的標(biāo)度讀出濕潤部分的長度。
基礎(chǔ)眼淚分泌通過根據(jù)從5分鐘Sirmer試驗(yàn)中減去初始1分鐘數(shù)值而得到的4分鐘數(shù)值計(jì)算出的每分鐘的平均值來表示，使得可以排除結(jié)膜囊中保留的眼淚自發(fā)體積。
iii)角膜上皮病變 開始滴注之前(0周)和開始之后1周、2周和3周，于檢查的當(dāng)天，在第1次滴注之后的2小時(shí)評價(jià)角膜上皮病變。
將每只動(dòng)物放在一個(gè)不銹鋼固定架中，然后給予滴注50μl 1％玫瑰紅和1％熒光素的混合物，以將其角膜結(jié)膜上皮染色。按照表2中所示的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)所述上皮上的染色區(qū)，即異常區(qū)。
表2 (5)結(jié)果 全眼淚分泌的結(jié)果示于表3中，基礎(chǔ)眼淚分泌的結(jié)果示于表4中，角膜上皮病變的結(jié)果示于表5中。也用所述數(shù)據(jù)顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
表3 *p＜0.05 **p＜0.01與手術(shù)前的所述值相比(Student的t-檢定) +p＜0.05 ++p＜0.01與對照組中的相應(yīng)時(shí)間的所述值相比(Student的t-檢定) #p＜0.05 ##p＜0.01與每個(gè)處理組中0時(shí)間(給藥前)的所述值相比。
表4 [**]p＜0.01與手術(shù)前的所述值相比(Aspin-Welch檢定) *p＜0.05 **p＜0.01與每個(gè)組中手術(shù)前的所述值相比(Student’s t-檢定) ++p＜0.01與對照組中的相應(yīng)時(shí)間的所述值相比(Student’s t-檢定) [+]p＜0.05 [++]p＜0.01與對照組中的相應(yīng)時(shí)間的所述值相比(Aspin-Welch檢定) #p＜0.05 ##p＜0.01與每個(gè)試驗(yàn)組中0時(shí)間(給藥前)的所述值相比(Student’s t-檢定)。
表5 [*]p＜0.05 [**]p＜0.01與手術(shù)前的所述值相比(Aspin-Welch檢定) ++p＜0.01與每個(gè)組中手術(shù)前的所述值相比(Student’s t-檢定) [++]p＜0.01與對照組中的相應(yīng)時(shí)間的所述值相比(Aspin-Welch檢定) [##]p＜0.01與每個(gè)試驗(yàn)組中0時(shí)間(給藥前)的所述值相比(Aspin-Welch檢定) 根據(jù)以上結(jié)果，包含本發(fā)明化合物作為有效成分的試驗(yàn)組改善了全眼淚分泌和基礎(chǔ)眼淚分泌的減少以及在干眼綜合征模型動(dòng)物中觀察到的眼淚分泌減少伴隨的角膜結(jié)膜病變。因此，看來本發(fā)明的組合物可用于治療包括基礎(chǔ)眼淚分泌障礙在內(nèi)的眼淚分泌減少以及干眼病即眼淚分泌減少和伴隨的角膜結(jié)膜病變。
試驗(yàn)實(shí)施例3唾液分泌的提高 測定本發(fā)明的組合物對唾液分泌的效應(yīng)。
(1)試驗(yàn)動(dòng)物 使用雄性大鼠和雌性大鼠(Crj:CD品系)。每個(gè)試驗(yàn)組和對照組都包括16只動(dòng)物。
(2)給藥方法 將13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1用作本發(fā)明的有效成分，以制備含有0.2mg/ml所述化合物的試驗(yàn)溶液。
一天一次強(qiáng)迫口服給予5ml/kg所述溶液(1mg/kg所述化合物)。對于對照組的動(dòng)物，一天一次給予5ml/kg不含所述有效成分的溶媒。給藥持續(xù)進(jìn)行4周。
(3)檢查 每天目測評價(jià)試驗(yàn)組和對照組的唾液量。
(4)結(jié)果 在給予本發(fā)明的脂肪酸衍生物的動(dòng)物組中，在開始給藥之后的第10天，在16只大鼠中的8只觀察到唾液分泌提高，并且在這之后，具有唾液分泌提高的大鼠數(shù)目隨時(shí)間增加。隨后至開始后的第22天，給予所述組合物的16只大鼠中的每只都表現(xiàn)出唾液分泌提高，而在對照組中，所有動(dòng)物在整個(gè)給藥期間均保持正常唾液分泌。
試驗(yàn)實(shí)施例4唾液分泌的提高 測定本發(fā)明的組合物對唾液分泌的效應(yīng)。
(1)試驗(yàn)動(dòng)物 使用雄性大鼠(SD品系)。每個(gè)試驗(yàn)組和對照組都包括8只動(dòng)物。
(2)給藥方法 將13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1用作本發(fā)明的有效成分，以制備含有0.2mg/ml所述化合物的試驗(yàn)溶液。
一天一次強(qiáng)迫口服給予5ml/kg所述溶液(1.0mg/kg所述化合物)。對于對照組的動(dòng)物，一天一次給予5ml/kg 1％聚山梨醇酯。給藥持續(xù)進(jìn)行10天。
(3)檢查 第10天，在給藥后1小時(shí)測量試驗(yàn)組和對照組的唾液量。在下牙齦和下頜骨之間插入紙濾器(Schirmer試驗(yàn)紙條，Showa Yakuhin KakoCo.，Ltd.)的邊緣。3分鐘之后，取出紙濾器，根據(jù)以下公式計(jì)算出唾液重量。
唾液重量＝(包括唾液的紙濾器重量)-(紙濾器重量) (4)結(jié)果 唾液分泌的結(jié)果示于表6中。
表6 *p＜0.05，與對照組相比(Mann-Whitney的U-檢定) 在給予本發(fā)明的脂肪酸衍生物的動(dòng)物組中，與對照組相比，顯著增加唾液分泌。
試驗(yàn)實(shí)施例5對正常兔子的全眼淚分泌的影響 (1)試驗(yàn)動(dòng)物 使用雄性日本白化兔子。
(2)給藥方法 制備包含本發(fā)明有效成分的眼溶液，并將其用作試驗(yàn)組合物。
以劑量為30μl/只眼，將每種所述組合物單次滴注至眼中。
(3)檢查 眼淚分泌的量 滴注之前(0小時(shí))和滴注后2小時(shí)，測定全眼淚分泌。
在無麻醉下，將Schirmer試驗(yàn)紙條(Showa Yakuhin Kako Co.，Ltd.)的一個(gè)邊緣插入每個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)膜囊中。1分鐘后，取出所述紙條，從所述紙條上提供的標(biāo)度讀出濕潤部分的長度，以確定全眼淚分泌的量。
與滴注之前(0小時(shí))相比，在滴注后2小時(shí)時(shí)計(jì)算出全眼淚分泌量增加的比率(％)。
(4)結(jié)果 全眼淚分泌試驗(yàn)的結(jié)果示于表7中。除該表中的數(shù)據(jù)外，在給予試驗(yàn)化合物后，沒有觀察到刺激反應(yīng)，例如眼前發(fā)紅。
表7 化合物115-脫羥基-13，14-二氫-14，15-脫氫-16-酮-17，17-二氟-PGE1-甲酯 化合物213，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1 化合物32-脫羧基-2-(2-羧乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1 化合物413，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGF2α-甲酯 化合物511-脫羥基-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1 化合物613，14-二氫-15-酮-PGE1 化合物72-脫羧基-2-(2-羧乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1-異丙酯 化合物813，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE權(quán)利要求
1.由通式(II)表示的前列腺素樣化合物在制備用于治療外分泌障礙的藥物組合物中的用途
其中L和M為氫、羥基或氧代，其中L和M中至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，并且所述五元環(huán)可以具有至少一個(gè)雙鍵；
A為-COOH或其藥學(xué)上可接受的鹽、醚、酯或酰胺；
B為-CH2-CH2-或-CH2-CH＝CH-；
Z為
其中R4和R5為氫或羥基；
X1和X2為氫或鹵；
R1為二價(jià)飽和或不飽和包含2-10個(gè)碳原子的烴基；
R2為單鍵或低級亞烷基；和
R3為低級烷基，
其中所述外分泌障礙為干眼綜合征或眼淚分泌減少。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述外分泌障礙是干眼綜合征。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述外分泌障礙是眼淚分泌減少。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述組合物適合于眼給藥。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自
13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1、
15-脫羥基-13，14-二氫-14，15-脫氫-16-酮-17，17-二氟-PGE1-甲酯、
13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1、
2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1、
13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGF2α-甲酯、
11-脫羥基-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1、
13，14-二氫-15-酮-PGE1、
2-脫羧基-2-(2-羧乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1-異丙酯及
13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE2。
6.權(quán)利要求1的用途，其中所述組合物被配制為滴眼劑。
7.權(quán)利要求1的用途，其中X1和X2中至少一個(gè)為鹵。
8.權(quán)利要求1的用途，其中Z是氧代。
全文摘要
文檔編號A61P1/00GK101695495SQ200910205219
公開日2010年4月21日 申請日期2000年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月14日
發(fā)明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司