專利名稱：(3,5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1,2)二硫基(4,3-b)吡咯-5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種化合物的晶型轉(zhuǎn)變工藝，具體地說是一種(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝。
背景技術(shù)：
(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4氫-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯_5_酮能夠促進(jìn)白細(xì)胞的生成，有助于阻止和治療由細(xì)菌等微生物引起的感染(例如HIV病毒感染)和血液的紊亂(如中性白細(xì)胞減少)等相關(guān)疾??；此外，它對治療人類腫瘤細(xì)胞H460和Lcc6有很好的效果，根據(jù)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究表明它在人體內(nèi)的抗腫瘤活性高，是將來一種很有價(jià)值的抗癌的藥物分子。 但是，該化合物現(xiàn)有的精制溶劑為極性溶劑乙醇或異丙醇，所得的產(chǎn)品性狀為橙黃色棉花狀，這種性狀結(jié)構(gòu)使藥物在人體內(nèi)的吸收和利用都很困難，加之其分子本身的水溶性差，也導(dǎo)致該藥物在人體內(nèi)難以吸收利用，從而使得原有性狀的不合理性更加凸顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)技術(shù)問題，是提供一種(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝，化合物由原來棉花狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形的粉末狀或針狀結(jié)晶化合物，在人體內(nèi)的吸收和代謝上都會(huì)有所改善，有利于發(fā)揮藥物療效，并且因體積減小，使其貯存、運(yùn)輸更為簡單方便，為未來制備該化合物藥物的新劑型提供了條件。 本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題，是通過以下的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的 —種(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5_酮的晶型
轉(zhuǎn)變工藝，按照下列步驟順序進(jìn)行 a.取棉絮狀(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5_酮，加入非極性溶劑，加熱，回流，使棉絮狀(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮溶解，得液體A ;然后， b.將液體A冷卻結(jié)晶或旋出濾液，得黃色無定形的粉末狀或針狀結(jié)晶固體(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 作為本發(fā)明的一種限定，非極性溶劑為飽和脂肪烷烴或烷基取代的苯類化合物。
作為上述限定的進(jìn)一步限定，所述非極性溶劑為石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、異戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一種。 本發(fā)明所提供的上述技術(shù)方案，是利用棉花狀(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4氫-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮本身的一些物理化學(xué)性質(zhì)，將其在非極性的溶劑中加熱至回流溫度，使其形狀改變成為無定形的粉末狀或針狀結(jié)晶，從而使得藥物的性狀發(fā)生了改變。
本發(fā)明所提供的轉(zhuǎn)變工藝條件溫和、操作簡單，轉(zhuǎn)變而來的無定形粉末狀或針狀結(jié)晶化合物分散性好、體積減小，較之原來的棉花狀結(jié)構(gòu)，提高藥物在體內(nèi)的吸收及代謝速度，有利于藥物發(fā)揮療效，貯存保管更為簡單方便，為未來制備該藥的新劑型提供了條件。
下面本發(fā)明將結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例均為(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮的由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶轉(zhuǎn)變的晶型轉(zhuǎn)變工藝。實(shí)施例l一8只用于說明本發(fā)明，并不是本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑石油醚，加熱至60 90°C回流0. 5h，使棉花狀藥物全部溶解，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例2 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡
咯-5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑苯，加熱至80 85°C，回流
1.5h，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已發(fā)生了改變，部分溶解，部分雖未溶解但晶型已發(fā)生
改變，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟
甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。 實(shí)施例3 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑己烷，加熱至65 70°C，回流lh，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已溶解，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯_5_酮。
至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例4 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯-5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑庚烷，加熱至85 105。C，回流2h，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已基本溶解，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例5 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑環(huán)己烷，加熱至80 85°C，回流lh，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已基本溶解，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例6 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯-5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑異戊烷，加熱至IO(TC，減壓維持回流狀態(tài)O. 25h，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已發(fā)生了改變，部分溶解，部分雖未溶解但晶型已發(fā)生改變，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例7 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡
咯-5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑甲苯，加熱至ll(TC，回流
0. 5h，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已發(fā)生了改變，部分溶解，部分雖未溶解但晶型已發(fā)生
改變，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟
甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。 實(shí)施例8 取lg棉花狀藥物(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的單口瓶中，加入一定量的非極性溶劑二甲苯，加熱至120 140°C回流O. 5h，可觀察到容器內(nèi)的棉絮狀物質(zhì)已發(fā)生了改變，部分溶解，部分雖未溶解但晶型已發(fā)生改變，冷卻結(jié)晶或旋出濾液，即得到黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的固體態(tài)(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花狀向粉末狀無定形或針狀結(jié)晶的晶型轉(zhuǎn)變。
權(quán)利要求
一種(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝，其特征在于該轉(zhuǎn)變工藝按照下列步驟順序進(jìn)行a.取棉絮狀(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮，加入非極性溶劑，加熱，回流，使棉絮狀(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮溶解，得液體A；然后，b.將液體A冷卻結(jié)晶或旋出濾液，得黃色粉末狀無定形或針狀結(jié)晶固體(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡 咯_5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝，其特征在于所述非極性溶劑為飽和脂肪烷烴或烷基取代的苯 類化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡 咯-5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝，其特征在于所述非極性溶劑為石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、異 戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型轉(zhuǎn)變工藝，采用飽和脂肪烷烴及芳香烴等非極性溶劑處理棉絮狀的(3，5-雙三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮，通過加熱使晶型由棉絮狀變化為無定形或針狀結(jié)晶。本發(fā)明的轉(zhuǎn)變工藝條件溫和、操作簡單；通過轉(zhuǎn)變制備的粉末狀無定形或針狀結(jié)晶化合物分散性好，可提高藥物在體內(nèi)的吸收及代謝速度，為該藥物制備新的劑型提供了條件。
文檔編號(hào)A61K31/407GK101723956SQ200910175209
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者魏爽 申請人:魏爽;石家莊凱恩德科技有限公司