專利名稱：：一種注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以環(huán)孢素為活性成分的注射給藥的藥物組合物，具體涉及以環(huán)孢素為活性成分的注射液和注射用凍干粉針劑藥物組合物。
背景技術(shù)：
：環(huán)孢素是真菌代謝產(chǎn)生的含ll個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺，骨髓，小腸和肺等同種異體移植器官和組織的存活，是第三代高效免疫抑制劑。研究表明，環(huán)孢素可抑制與細(xì)胞相關(guān)的反應(yīng)，皮膚的遲發(fā)性過敏，抗宿主移植疾病和T細(xì)胞依賴性抗體的產(chǎn)生，臨床廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療器官移植和骨髓移植后的排斥反應(yīng)和移植物的抗宿主病。同其他免疫抑制劑相比，環(huán)孢素僅僅具有非常低的骨髓毒性。此外，在臨床上，環(huán)孢素還可應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病，如再生障礙性貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療，還可應(yīng)用于非血液系統(tǒng)疾病，如腎病綜合征、I型糖尿病、哮喘、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心肌頓抑、潰瘍性結(jié)腸炎、肺結(jié)節(jié)病、扁平苔蘚、巴特綜合征、貧血、獲得性血友病、眼色素層炎、嗜酸性筋膜炎以及真菌感染等疾病的治療。然而，隨著環(huán)孢素制劑在臨床上的長期使用，不得不考慮其潛在的嚴(yán)重毒副作用，特別是對腎的副作用。另外，環(huán)孢素制劑口服給藥時(shí)，其生物利用度通常較低，僅有35%左右。環(huán)孢素具有強(qiáng)的疏水性，水溶性差，難于加工成高生物利用度的口服給藥制劑，同時(shí)也難于加工成低毒副作用的靜脈注射劑。目前，上市銷售的環(huán)孢素注射液存在許多缺陷，主要缺陷是用大量的非離子表面活性劑Crem叩horEL(聚氧乙基蓖麻油)和乙醇來增溶，存在嚴(yán)重的潛在過敏反應(yīng)，在臨床應(yīng)用時(shí)，必須預(yù)先采取預(yù)防過敏反應(yīng)的措施。因此，現(xiàn)行環(huán)孢素注射液臨床用藥的順應(yīng)性和方便性均差。采用其他制劑技術(shù)制備的環(huán)孢素注射液和/或環(huán)孢素凍干制劑，往往存在穩(wěn)定不高、用臨床常用稀釋劑無法獲得符合注射劑要求的澄清透明溶液等技術(shù)問題。因此，同時(shí)解決環(huán)孢素注射劑存在的過敏反應(yīng)、穩(wěn)定性和溶解性是本領(lǐng)域的一個(gè)技術(shù)難題。針對環(huán)孢素口服給藥的不足，有許多相關(guān)的研究發(fā)明。然而，針對現(xiàn)行上市環(huán)孢素注射液存在的缺陷，相關(guān)的研究發(fā)明則較少。CN1204261公開了包含活性成分環(huán)孢素、聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸和含有一個(gè)或兩個(gè)羥基的C2CV醇的一種硬膠囊藥物組合物。CN1496742公開了包含活性成分環(huán)孢素、聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸和脂肪酸的單、二和/或三甘油酯的混合物的一種口服給藥的藥物組合物。CN1204261和CN1496742公開的發(fā)明是以環(huán)孢素口服制劑的要求，針對口服給藥生物利用度不高的缺陷，解決了相應(yīng)的問題，但是，并不符合注射劑的要求，也不能解決環(huán)孢素注射劑存在的諸如穩(wěn)定性、復(fù)溶性等許多問題。DE-OS3924207公開了一種靜脈給藥的含環(huán)孢素制劑，其中包含具有在分子上鍵合的羥基脂肪酸部分的一種或多種聚乙二醇衍生物與作為共溶劑的一種或多種醇。以聚乙二醇衍生物形式的優(yōu)選表面活性劑是聚乙二醇-600-12-羥基-硬脂酸酯。但是，該發(fā)明仍然沒有根本解決環(huán)孢素注射液存在穩(wěn)定性和復(fù)溶性問題，迄今沒能得到臨床應(yīng)用。因此，目前在臨床上獲得廣泛應(yīng)用的環(huán)孢素注射液，仍然是用大量非離子表面活性劑CremophorEL(聚氧乙基蓖麻油)和乙醇進(jìn)行增溶，存在嚴(yán)重的過敏反應(yīng)問題。近年來，針對環(huán)孢素注射液存在的諸多問題，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道采用現(xiàn)代制劑技術(shù)將其制備成納米粒、脂質(zhì)體等制劑，但這些制劑存在制備工藝復(fù)雜、成本高、穩(wěn)定性差等缺陷，還難成為市場可接受的產(chǎn)品。因此，開發(fā)毒副反應(yīng)小、生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、穩(wěn)定性高、溶解性好、貯藏運(yùn)輸方便和臨床應(yīng)用依從性高的環(huán)孢素注射劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員期待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種不含聚氧乙基蓖麻油Crem叩horEL的注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物，克服現(xiàn)有環(huán)孢素注射液存在的嚴(yán)重毒副作用等不足，解決現(xiàn)有技術(shù)無法解決的環(huán)孢素注射劑所存在的穩(wěn)定性和復(fù)溶性問題，為廣大患者提供一種毒副作用小、生產(chǎn)工藝簡單、成本較低、穩(wěn)定性高、溶解性好、儲藏運(yùn)輸方便、臨床用藥依從性高的環(huán)孢素注射劑。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物，包含(a)作為活性成份的環(huán)孢素，(b)作為增溶劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)，(c)作為助溶劑的醇類或酯類，和(d)作為溶劑的注射用水。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述活性組分環(huán)孢素與增溶劑SolutolHS15的重量比為l:550，優(yōu)選重量比為i:io30;所述活性組分環(huán)孢素與助溶劑的重量比為l:130，優(yōu)選重量比為1:220。若在其中添加其它表面活性劑(如聚山梨酯80、環(huán)糊精衍生物、PEG-400等)進(jìn)行混合增溶，則環(huán)孢素與SolutolHS15的重量比可為1:250。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述增溶劑還可以加入聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、聚乙二醇(PEG)和中鏈甘油酸酯中的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述助溶劑為甲醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇、丙二醇和乙酸乙酯的一種或兩種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80在本發(fā)明的藥物組合物中，所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-(3-環(huán)糊精、磺丁基-J3-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-(3-環(huán)糊精。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中鏈甘油酸酯為C6d2脂肪酸的甘油單、雙、三酯中的一種或多種，優(yōu)選為Cs和Cw脂肪酸的甘油三酯的一種或兩種。本發(fā)明的藥物組合物的劑型為注射液和注射用凍干粉針劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，按照注射用凍干粉針劑的要求，需要加入賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、乳糖、甘露醇的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述活性成分環(huán)孢素的用量為環(huán)孢素注射劑臨床應(yīng)用的任何有效劑量。本發(fā)明是在對環(huán)孢素的增溶問題進(jìn)行充分研究的基礎(chǔ)上，對許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑的組合進(jìn)行大量研究的結(jié)果。結(jié)果表明，聚乙二醇15-輕基硬脂酸酯(SolutolHS15)是解決環(huán)孢素增溶問題的一種優(yōu)秀增溶劑，同時(shí)參照CN1204261、CN1496742和DE-OS3924207的部分
發(fā)明內(nèi)容，按照注射劑的相關(guān)要求，針對現(xiàn)行環(huán)孢素注射劑存在的問題以及DE-OS3924207存在的不足進(jìn)行了更細(xì)致的研究，從而獲得令人驚喜的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明既解決了現(xiàn)行環(huán)孢素注射液因含大量CremophorEL而存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)的問題，又解決了原有技術(shù)無法解決的環(huán)孢素注射液所存在的穩(wěn)定性和復(fù)溶性問題，同時(shí)還避免了采用納米、脂質(zhì)體等技術(shù)帶來的制備工藝復(fù)雜、成本高等不足。本發(fā)明最獨(dú)特的特點(diǎn)之一是在DE-OS3924207的
發(fā)明內(nèi)容基礎(chǔ)上，針對其存在的穩(wěn)定性差和溶解性差的嚴(yán)重缺陷，通過大量創(chuàng)造性的研究工作，發(fā)現(xiàn)注射用水(DE-OS39242075的
發(fā)明內(nèi)容沒有水)在本發(fā)明的藥物組合物中具有非常重要的作用，注射用水是能否同時(shí)解決環(huán)孢素注射劑存在的過敏反應(yīng)、穩(wěn)定性和溶解性這一技術(shù)難題的技術(shù)關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的環(huán)孢素注射液中注射用水的添加量是影響穩(wěn)定性和溶解性的關(guān)鍵，通常注射用水與助溶劑的重量比在535%:9565%范圍內(nèi)，能夠獲得穩(wěn)定性和溶解性均良好的環(huán)孢素注射液。在上述范圍以外制成的環(huán)孢素注射液易出現(xiàn)凍結(jié)、臨床應(yīng)用時(shí)易產(chǎn)生沉淀等問題。同時(shí)，注射用水對于本發(fā)明制備成環(huán)孢素凍干粉針劑也是非常重要的，本發(fā)明的凍干前水溶液具有很良好的加工性，能方便地溶解、過濾和凍干，也賦予本發(fā)明凍干粉針劑良好的復(fù)溶性。本發(fā)明另一個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)之一是本發(fā)明的藥物組合物能通過常規(guī)的凍干制劑生產(chǎn)步驟加工成環(huán)孢素凍干粉針劑，解決了原有技術(shù)無法解決的凍干粉針劑的穩(wěn)定性和復(fù)溶性技術(shù)難題。本發(fā)明再一個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)之一是通過大量的助溶劑篩選發(fā)現(xiàn)，乙酸乙酯對本發(fā)明的藥物組合物的助溶作用顯著，是原有技術(shù)沒有公開過的。在本發(fā)明的凍干粉針劑制備過程中，乙酸乙酯和乙醇一樣發(fā)揮良好的助溶作用。利用本發(fā)明制備成的環(huán)孢素注射劑，與普通環(huán)孢素注射液和利用上述
背景技術(shù)：
中制備的環(huán)孢素注射劑相比，具有以下顯著特點(diǎn)1、該注射劑不含CremophorEL(聚氧乙基蓖麻油)，不會產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，剌激性小，顯著提高了患者的臨床依從性。2、該注射劑具有良好的水溶性，可以用臨床常用溶媒溶解，獲得澄明注射液，具有很高的臨床醫(yī)生用藥的方便性。3、該注射劑具有很好的穩(wěn)定性，可以常溫(103(TC)儲存，而普通環(huán)孢素注射液的儲存溫度為2(TC以下。4、該注射劑可制備成含水量低于3%的凍干制劑，有利于降低儲存和運(yùn)輸成本。5、該注射劑可制備成凍干制劑，不含或含微量乙醇，顯著減少了乙醇引起的刺激性。6、該注射劑的制備工藝簡單，質(zhì)量控制簡便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)，也可大大降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。具體實(shí)施方案下面通過具體優(yōu)選實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。一種注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物，包括(a)作為活性成份的環(huán)孢素，(b)作為增溶劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)，(c)作為助溶劑的醇類或酯類，和(d)作為溶劑的注射用水。本發(fā)明注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物通過常規(guī)方法制備成注射液或凍干制劑。具體步驟包括(1)將環(huán)孢素與增溶劑和助溶劑依次混合和攪拌溶解；(2)將上述混合液制備成注射液，包括加入各種輔料(如賦形劑)，混合后加入活性炭攪拌除熱原，經(jīng)過0.8Mm濾膜脫炭后，再經(jīng)0.22pm濾膜過濾除菌，分裝；(3)將冷凍干燥前溶液經(jīng)常規(guī)冷凍干燥技術(shù)制成凍干粉針劑。本發(fā)明最終需要制備成環(huán)孢素注射液和凍干粉針劑進(jìn)行應(yīng)用，下面將根據(jù)不同的劑型，按照每1000瓶藥品計(jì)算列舉實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步說明。環(huán)孢素注射液，按照常規(guī)注射液的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾除菌、灌封等工序制備成環(huán)孢素注射液。列舉實(shí)施例1到實(shí)施例8進(jìn)行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例l:環(huán)孢素250g，SolutolHS153500g，pH值自然，用75%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至5L。實(shí)施例2:環(huán)孢素250g，SolutolHS157500g，pH值自然，用75%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。實(shí)施例3:環(huán)孢素250g，SolutolHS151250g，丙二醇200g,pH值自然，用75%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。實(shí)施例4:環(huán)孢素250g，SolutolHS157500g，丙三醇150g，pH值自然，用95%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。實(shí)施例5:環(huán)孢素250g，SolutolHS157500g，丙二醇100g，丙三醇50g，pH值自然，用65%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。實(shí)施例6:環(huán)孢素250g，SolutolHS15500g，PEG-400200g，pH值自然，用75%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。實(shí)施例7:環(huán)孢素250g，SolutolHS151600g，羥丙基-卩-環(huán)糊精50g，聚山梨酯801400g，中鏈甘油三酯50g，pH值自然，用75%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。實(shí)施例8:環(huán)孢素250g，SolutolHS15500g，甲基-|3-環(huán)糊精500g，聚山梨酯401000g，pH值自然，用75%(w/w)的乙醇注射用水溶液定容至10L。環(huán)孢素凍干粉針劑，按照常規(guī)凍干制劑的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾、分裝、冷凍千燥等工序制備成環(huán)孢素凍干粉針劑。列舉實(shí)施例9到實(shí)施例21進(jìn)行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例9:環(huán)孢素250g，SolutolHS153500g，無水乙醇650g，甘露醇1500g，pH值自然，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例10:環(huán)孢素250g，SolutolHS153500g，無水乙醇650g，甘露醇1000g，乳糖700g，pH值自然，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例ll:環(huán)孢素250g，SolutolHS1512500g，無水乙醇1200g，甘露醇1500g，pH值自然，注射用水溶液定容至25L。實(shí)施例12:環(huán)孢素250g，SolutolHS1512500g，無水乙醇1200g，甘露醇1000g，右旋糖酐800g，pH值自然，注射用水溶液定容至25L。實(shí)施例13:環(huán)孢素250g，無水乙醇750g，SolutolHS151600g，羥丙基-(3-環(huán)糊精50g，聚山梨酯801400g，中鏈甘油三酯50g，甘露醇2500g，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例14:環(huán)孢素250g，無水乙醇850g，SolutolHS15500g，羥丙基-|3-環(huán)糊精100g，聚山梨酯402000g，中鏈甘油三酯70g，甘露醇1500g，乳糖500g，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例15:環(huán)孢素250g，無水乙醇250g，SolutolHS152500g，羥丙基-(3-環(huán)糊精100g，聚山梨酯40800g，中鏈甘油三酯70g，甘露醇1500g，乳糖500g，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例16:環(huán)孢素250g，無水乙醇550g，SolutolHS151500g，羥丙基-[3-環(huán)糊精100g，聚山梨酯40800g，PEG4001000g，中鏈甘油三酯60g，甘露醇1500g，葡萄糖600g，pH值自然，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例17:環(huán)孢素250g，無水乙醇650g，SolutolHS152000g，磺丁基-(3-環(huán)糊精80g，聚山梨酯40800g，中鏈甘油三酯60g，甘露醇1000g，蔗糖900g，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例18:環(huán)孢素250g，乙酸乙酯550g，SolutolHS152000g，磺丁基-卩-環(huán)糊精80g，聚山梨酯40800g，中鏈甘油三酯60g，甘露醇2000g，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例19:環(huán)孢素250g，無水乙醇750g，SolutolHS151600g，羥丙基-p-環(huán)糊精50g，聚山梨酯401400g，中鏈甘油三酯50g，甘露醇1000g，山梨醇600，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例20:環(huán)孢素250g，乙酸乙酯750g，SolutolHS151600g，羥丙基-P-環(huán)糊精50g，聚山梨酯401400g，中鏈甘油三酯50g，甘露醇1000g，甘氨酸700，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。實(shí)施例21:環(huán)孢素250g，無水乙醇200g，乙酸乙酯300g，SolutolHS151500g，羥丙基-J3-環(huán)糊精100g，聚山梨酯40800g，PEG4001000g，中鏈甘油三酯60g，甘露醇1500g，葡萄糖600g，pH值自然，，注射用水溶液定容至15L。本發(fā)明對溶液pH值及pH值調(diào)節(jié)劑的種類也進(jìn)行過細(xì)致的研究，研究結(jié)果顯示，在pH值210范圍內(nèi)的環(huán)孢素的穩(wěn)定性受pH值影響較小，pH值調(diào)節(jié)劑的種類對環(huán)孢素的穩(wěn)定性影響也不顯著，本發(fā)明的藥物組合物凍干前溶液不調(diào)pH值，其pH值在67范圍內(nèi)，符合注射劑的pH值要求。本發(fā)明對環(huán)孢素的用量未明確限定，其用量為環(huán)孢素注射劑臨床應(yīng)用的任何有效劑量。根據(jù)臨床文獻(xiàn)，環(huán)孢素注射液的用量通常為250mg/瓶，因此，本發(fā)明只列舉了劑量為250mg/瓶的實(shí)施例。就本發(fā)明而言，環(huán)孢素的用量無須限定。本發(fā)明的最終目的是制備成具有臨床應(yīng)用價(jià)值的不含聚氧乙基蓖麻油CremophorEL的低過敏反應(yīng)的環(huán)孢素注射液和/或環(huán)孢素凍干制劑，下面列舉實(shí)施例22和實(shí)施例23對本發(fā)明的實(shí)施效果進(jìn)行說明。實(shí)施例22:加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。利用本發(fā)明上述優(yōu)選處方制備出的環(huán)孢素注射液和環(huán)孢素凍干粉針樣品，按照"化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。加速試驗(yàn)(40°C)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)(25°C)6個(gè)月，測定其優(yōu)選的環(huán)孢素注射液實(shí)施例1和環(huán)孢素凍干粉針實(shí)施例9的含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果見表1表4所示。表1.加速試驗(yàn)結(jié)果(環(huán)孢素注射液)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(環(huán)孢素注射液)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(環(huán)孢素凍干粉針)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>\\表1表4結(jié)果顯示，利用本發(fā)明制備的環(huán)孢素注射液和環(huán)孢素凍干粉針均具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例23:刺激性試驗(yàn)研究利用本發(fā)明最優(yōu)選處方制備出的環(huán)孢素注射液和環(huán)孢素凍干粉針樣品，按照"化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"，對全身用藥的過敏性、溶血性、血管刺激性等進(jìn)行了試驗(yàn)研究，以市售環(huán)孢素注射液為對照。結(jié)果表明本發(fā)明制備出的環(huán)孢素注射液和環(huán)孢素凍千粉針對全身用藥無溶血性、無血管刺激性和無過敏反應(yīng)。權(quán)利要求1、一種注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物，其特征在于，包括(a)作為活性成份的環(huán)孢素，(b)作為增溶劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)，(c)作為助溶劑的醇類或酯類，和(d)作為溶劑的注射用水。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性組分環(huán)孢素與增溶劑SolutolHS15的重量比為1:550;所述活性組分環(huán)孢素與助溶劑的重量比為1:130。3、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性組分環(huán)孢素與增溶劑SolutolHS15的重量比為1:1030;所述活性組分環(huán)孢素與助溶劑的重量比1:220。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑還包括聚山梨酯、環(huán)糊精衍生物、聚乙二醇(PEG)和中鏈甘油酸酯中的一種或多種，則環(huán)孢素與SolutolHS15的重量比可為1:250;所述助溶劑為甲醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇和丙二醇的一種或兩種。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，還包括(e)賦形劑。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80;所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-卩-環(huán)糊精、磺丁基-(3-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為輕丙基-P-環(huán)糊精；所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400;所述中鏈甘油酸酯為QCu脂肪酸的甘油單、雙、三酯中的一種或多種，優(yōu)選為Q和d。月旨肪酸的甘油三酯的一種或兩種。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、乳糖、甘露醇的一種或多種。全文摘要一種注射給藥的環(huán)孢素藥物組合物，包括作為活性成份的環(huán)孢素、作為增溶劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、作為助溶劑的醇類或酯類和作為溶劑的注射用水。該藥物組合物可制備成注射液或凍干制劑。本發(fā)明既解決了現(xiàn)行環(huán)孢素注射液因含大量CremophorEL而存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)的問題，不會產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，刺激性??；又解決了原有技術(shù)無法解決的環(huán)孢素注射液所存在的穩(wěn)定性和復(fù)溶性問題，同時(shí)還避免了采用納米、脂質(zhì)體等技術(shù)帶來的制備工藝復(fù)雜、成本高等不足；而且解決了原有技術(shù)無法解決的凍干粉針劑的穩(wěn)定性和復(fù)溶性技術(shù)難題，具有穩(wěn)定性好和溶解性良的特點(diǎn)；該注射劑的制備工藝簡單，質(zhì)量控制簡便，生產(chǎn)成本較低，可大大降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。文檔編號A61K47/40GK101502641SQ20091010324公開日2009年8月12日申請日期2009年2月23日優(yōu)先權(quán)日2009年2月23日發(fā)明者姚定全申請人:姚定全