專利名稱：：一種環(huán)孢素a的自微乳化軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法，具體地說(shuō)是含有環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊。技術(shù)背景環(huán)孢素A(CrclosporineA,CyA)是真菌的代謝產(chǎn)物，是一種由11個(gè)氨基酸組成的高級(jí)肽化合物，為白色針狀結(jié)晶。因?yàn)樗哂酗@著的疏水性，而且在水中幾乎不溶，所以在口服后很少被人體吸收，生物利用度很低(30%或更低)。并且有報(bào)道稱人體之間的吸收差異很大4一60%，在長(zhǎng)時(shí)間給藥時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出腎毒性、肝毒性等嚴(yán)重副作用。環(huán)孢素A是一種新型的高效免疫抑制劑，由瑞士山德士藥廠首先研制開發(fā)，1983年美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)核準(zhǔn)CyA用作腎、肝和心臟移植的免疫抑制劑。它的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了器官移植的新紀(jì)元。當(dāng)前，西歐、北美、日本和我國(guó)都在對(duì)CyA進(jìn)行廣泛深入的研究，除了應(yīng)用于器官和組織移植外，還用于自身免疫疾病的治療。自環(huán)孢素A上市以來(lái)，科研人員為克服其不良的性質(zhì)，做了許多研究，并研制出了許多經(jīng)改良的藥物制劑如靜脈輸注用制劑、口服制劑等。這些研究主要集中在增加環(huán)孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性劑組成的混合溶劑系統(tǒng)，也包括微球使用吸附作用的粉末組合物制劑，包涵復(fù)合物，固體分散體等。但這些改進(jìn)還是不能克服環(huán)孢素A低生物利用度及很大的個(gè)體差異。為了提高環(huán)孢素A的生物利用度，減少個(gè)體之間生物利用度的懸殊差異等情況，經(jīng)許多研究者的努力終于有了自微乳化預(yù)濃縮液的產(chǎn)生。微乳化具有非常低的表面張力，在水中形成0.05—0.10微米的小微粒，這使得環(huán)孢素A具有高吸收和透過(guò)性質(zhì)。近年來(lái)將環(huán)孢素A制成微乳制劑的專利申請(qǐng)及文獻(xiàn)報(bào)道很多，"山德士"公司及韓美藥品工業(yè)株式會(huì)社上市的"新山地明(SandimmumNeoral)"和"因普蘭他(Implanta)"都是微乳化預(yù)濃縮的環(huán)孢素A組合物。市場(chǎng)銷售的良好業(yè)績(jī)證明微乳化是一個(gè)成功的制劑方向。近些年來(lái)，在"山德士〃原配方工藝的基礎(chǔ)上又有許多改進(jìn)發(fā)明。如中國(guó)專利98811777(公開日2001年1月17日)發(fā)明所公布的"包含環(huán)孢素A的微狀乳液預(yù)濃縮組合物"是由親脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性劑組成。中國(guó)專利99102848(公開日2000年9月13日)所公布的"一種含環(huán)孢素A的藥物組合物"也提出了一個(gè)改進(jìn)配方，除活性成份、溶劑或表面活性劑助劑、增溶劑(親水性表面活性劑)外、還選用了中長(zhǎng)鏈的飽和或不飽和脂肪酸、取代羧酸等藥用有機(jī)酸或其中一個(gè)或多個(gè)酸的混合物或魚油作為親油性組分，并可視具體情況加水或不加水。這兩個(gè)專利及其他一些專利的配方工藝雖然都做了一些改進(jìn)，但都存在著類似缺陷，即配方的組份較多，這一缺陷會(huì)引起配制過(guò)程的繁雜及相應(yīng)的產(chǎn)品成本增加。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，從而提供一種簡(jiǎn)單的配方的組份，所選用的溶劑易得、價(jià)廉；能克服環(huán)孢素A的生物利用度低，盡可能地減少個(gè)體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質(zhì)；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度；在水中快速崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經(jīng)測(cè)定微乳粒徑均勻的一種環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法本發(fā)明的主要解決方案是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數(shù)計(jì)本發(fā)明取環(huán)孢素A為812份、無(wú)水乙醇為520份、丙二醇為520份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為3080份、司盤-80為1030份和中鏈脂肪酸甘油三酯為1030份加熱使上述原輔料溶解，制成軟膠囊，經(jīng)乙醇表面處理，干燥得成品。本發(fā)明環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟1、稱取處方量的無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A置于均質(zhì)乳化鍋中加熱到4(TC6(TC，加熱時(shí)間0.5-1.0h，并攪拌使藥物溶解，制成內(nèi)容物溶液；2、將上述制備好的內(nèi)容物溶液(內(nèi)容物溶液包含無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A)，用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成軟膠囊，用95%乙醇洗去表面油層，通風(fēng)干燥即得成品。通風(fēng)干燥溫度25-28°C。本發(fā)明與已有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明采用活性成分的環(huán)孢素A、溶劑的無(wú)水乙醇、丙二醇、表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油及稀釋劑的中鏈脂肪酸甘油三酯的配方所配制的自微乳化軟膠囊在水中崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經(jīng)測(cè)定微乳粒徑均勻，所選用的溶劑易得、價(jià)廉，配制工藝簡(jiǎn)單，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；能克服環(huán)孢素A的生物利用度低，盡可能地減少個(gè)體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質(zhì)；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。具體實(shí)施方式下面本發(fā)明將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步描述實(shí)施例一本發(fā)明環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數(shù)計(jì)其環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟本發(fā)明取環(huán)孢素A為10份、無(wú)水乙醇為15份、丙二醇為6份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為45份、司盤-80為19份和中鏈脂肪酸甘油三酯為25份。稱取上述處方量的無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A置于均質(zhì)乳化鍋中加熱到5(TC，加熱時(shí)間0.5h，并攪拌使藥物溶解，制成內(nèi)容物溶液；內(nèi)容物溶液(內(nèi)容物溶液包含無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A)用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成軟膠囊，并用95%乙醇進(jìn)行表面處理，洗去表面油層，通風(fēng)干燥即得成品。干燥溫度25°C。實(shí)施例二本發(fā)明環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數(shù)計(jì)其環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟本發(fā)明取環(huán)孢素A為12份、無(wú)水乙醇為10份、丙二醇為10份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為60份、司盤_80為10份和中鏈脂肪酸甘油三酯為20份。稱取上述處方量的無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A置于均質(zhì)乳化鍋中加熱到6CTC，加熱時(shí)間0.8h，并攪拌使藥物溶解，制成內(nèi)容物溶液；將上述制備好的內(nèi)容物溶液(內(nèi)容物溶液包含無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A)用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成軟膠囊，并用95%乙醇進(jìn)行表面處理，洗去表面油層，通風(fēng)干燥即得成品。干燥溫度27°C。實(shí)施例三本發(fā)明環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊其組份(處方量)的比例按份數(shù)計(jì)其環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法采用以下工藝步驟本發(fā)明取環(huán)孢素A為8份、無(wú)水乙醇為6份、丙二醇為16份、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH40為65份、司盤-80為8份和中鏈脂肪酸甘油三酯為15份。稱取上述處方量的無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A置于均質(zhì)乳化鍋中加熱到40'C，加熱時(shí)間l.Oh，并攪拌使藥物溶解，制成內(nèi)容物溶液；將上述制備好的內(nèi)容物溶液(內(nèi)容物溶液包含無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40及環(huán)孢素A)用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成軟膠囊，并用95%乙醇進(jìn)行表面處理，洗去表面油層，通風(fēng)干燥即得成品。干燥溫度28。C。采用上述三個(gè)組份分別制備的環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植抗宿主反應(yīng)。本品常與腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效。近年來(lái)有報(bào)道試用于治療眼色素層炎、重型再生障礙性貧血及難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、銀屑病、難治性狼瘡腎炎等。用本發(fā)明配方配制的微乳粒徑均勻，經(jīng)本公司實(shí)驗(yàn)中心檢測(cè)證明，其加水后的粒徑集中分布在0.05—0.10微米間(見表1)。為確定在使用條件下微乳的穩(wěn)定性，特進(jìn)行以下條件試驗(yàn)微乳的穩(wěn)定性試驗(yàn)。模擬使用條件的依據(jù)環(huán)孢素口服劑量為0.6—1.1ml/kg，按體重60Kg計(jì)算，每次用0.36—0.66ml，按每次用0.5ml，稀釋體積約為25ml。試驗(yàn)方法取口服液lml，加水50ml，稀釋溶解，分別在零時(shí)刻、2小時(shí)、4小時(shí)，進(jìn)行粒徑分布測(cè)定和環(huán)孢素含量測(cè)定，結(jié)果見表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從以上的試驗(yàn)可以得出結(jié)論本發(fā)明的配方穩(wěn)定性好。而且本發(fā)明的藥物配制重量比例(優(yōu)選)按藥典要求而設(shè)計(jì)，不需要修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此可以簡(jiǎn)化補(bǔ)充申請(qǐng)的報(bào)批手續(xù)，便于在生產(chǎn)中的應(yīng)用。而且所用的溶劑易得、價(jià)廉，可以適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。表l:當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用CremophorRH40時(shí)，浙江大學(xué)理學(xué)院化學(xué)實(shí)驗(yàn)中心微粒檢測(cè)報(bào)告本發(fā)明采用的設(shè)備為常規(guī)設(shè)備，使用的原材料為市場(chǎng)所購(gòu)。權(quán)利要求1、一種環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊，其組份比例按份數(shù)計(jì)其特征是取環(huán)孢素A為8～12份、無(wú)水乙醇為5～20份、丙二醇為5～20份、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40為30～80份、司盤-80為10～30份和中鏈脂肪酸甘油三酯為10～30份加熱溶解，制成軟膠囊，經(jīng)乙醇表面處理，干燥得成品。2、一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法，其特征是采用以下工藝步驟(1)、稱取處方量的無(wú)水乙醇、丙二醇、司盤-80、中鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40和環(huán)孢素A置于均質(zhì)乳化鍋中加熱至4(TC6(rC，加熱時(shí)間0.5-1.0h，并攪拌使藥物溶解，制成內(nèi)容物溶液；(2)、將上述制備好的內(nèi)容物溶液，用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成軟膠囊，用乙醇表面處理，洗去表面油層，通風(fēng)干燥即得成品。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊的制備方法，其特征在于所述的通風(fēng)干燥溫度25-28°C。全文摘要本發(fā)明涉及一種環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊及其制備方法，具體地說(shuō)是含有環(huán)孢素A的自微乳化軟膠囊。取環(huán)孢素A、無(wú)水乙醇、丙二醇為、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40、司盤-80和中鏈脂肪酸甘油三酯置于均質(zhì)乳化鍋中加熱溶解，制成軟膠囊，經(jīng)乙醇表面處理，通風(fēng)干燥得成品。本發(fā)明所配制的自微乳化軟膠囊在水中崩解后均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經(jīng)測(cè)定微乳粒徑均勻，所選用的溶劑易得、價(jià)廉，配制工藝簡(jiǎn)單，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；能克服環(huán)孢素A的生物利用度低，盡可能地減少個(gè)體之間生物利用度的懸殊差異等不良性質(zhì)；大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。文檔編號(hào)A61P37/00GK101130059SQ20071002613公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2007年8月16日優(yōu)先權(quán)日2007年8月16日發(fā)明者賈祥波,陸繼好申請(qǐng)人:江蘇信孚藥業(yè)有限公司