專利名稱：一種含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物及制備方法和由其制成的含環(huán)孢素的軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含環(huán)孢素的軟膠囊制劑技術(shù)，更具體地說，本發(fā)明涉及一種適合于配制成含環(huán)孢素的軟膠囊的囊殼組合物及制備方法和由其制成的含環(huán)孢素的軟膠囊。
背景技術(shù)：
環(huán)孢素A，是由微生物產(chǎn)生的含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，具有免疫抑制作用， 可逆地特異地作用于淋巴細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明環(huán)孢素可延長同種異體器官(皮膚、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小腸和肺)移植的存活時(shí)間，抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)(包括同種異體免疫反應(yīng)、遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎、弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主反應(yīng)和依賴T細(xì)胞的抗體生成)。環(huán)孢素尚能抑制淋巴因子(包括IL-II)的合成和釋放、阻斷淋巴細(xì)胞生長周期中的Ctl期和C1早期階段。它不抑制紅細(xì)胞生成，亦不影響吞噬細(xì)胞功能。使用環(huán)孢素患者與應(yīng)用其他免疫抑制劑患者相比感染發(fā)生率較低。臨床主要用于預(yù)防器官和組織移植后的排異反應(yīng)，也可用于自身免疫性疾病的治療，如內(nèi)源性葡萄膜炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、腎病綜合征等。環(huán)孢素為高親脂性疏水藥物，幾乎不溶于水中，但可以完全溶于有機(jī)溶劑如甲醇、 乙醇、丙二醇、丙酮、氯仿等。由于其如此低的水溶性，因此環(huán)孢素具有較高的生物利用度和個(gè)體之間的差異?，F(xiàn)有技術(shù)多使用乙醇或丙二醇等溶劑作為內(nèi)容物以增加環(huán)孢素的溶解度，但是乙醇易從膠囊的明膠殼滲出并揮發(fā)，所以在制造及貯存的過程中，內(nèi)容物中乙醇的比例會(huì)嚴(yán)重降低。同時(shí)丙二醇會(huì)從內(nèi)容物中遷移至膠囊的明膠殼中，致使內(nèi)容物中丙二醇含量也會(huì)嚴(yán)重降低。乙醇和丙二醇含量的下降會(huì)造成環(huán)孢素的結(jié)晶和環(huán)孢素溶出度的下降，造成環(huán)孢素生物利用度上的顯著差異。傳統(tǒng)環(huán)孢素軟膠囊的囊殼組合物多采用明膠、甘油、純化水三者按適當(dāng)比例配比， 再加入適量防腐劑或其他添加劑?，F(xiàn)有技術(shù)多利用改變內(nèi)容物的成分的方法試圖解決該問題，例如用油性成分代替乙醇或丙二醇作為內(nèi)容物，但是油性成分有一種使人不愉快的味道，影響口感，而且易變質(zhì)不易貯存。但從未有人利用改變軟膠囊的囊殼組合物解決該問題。專利CN94106301中選用非乙醇成分，主要是二甲基異山梨醇作為內(nèi)容物中的表面活性劑助劑。但是二甲基異山梨醇與軟膠囊的明膠殼具有反應(yīng)性，且具有揮發(fā)性，而且二甲基異山梨醇的毒性在長期給藥時(shí)也應(yīng)考慮。本發(fā)明的發(fā)明者研究開發(fā)了包含環(huán)孢素的軟膠囊制劑的囊殼組合物，該囊殼組合物可解決現(xiàn)有技術(shù)中乙醇和丙二醇揮發(fā)的問題，已證明使用該囊殼組合物能夠克服現(xiàn)有技術(shù)的問題，并由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在不改變內(nèi)容物組成的情況下，改進(jìn)傳統(tǒng)軟膠囊制劑的囊殼組合物，加入常見的輔料基質(zhì)。采用改進(jìn)的囊殼組合物制備一種含環(huán)孢素的軟膠囊制劑，從而保證內(nèi)容物中乙醇、丙二醇含量在制備后的貯存過程中不會(huì)大幅度降低。本發(fā)明的目的在于提供一種含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，該囊殼組合物提高了環(huán)孢素的藥物溶出度，大大改善了環(huán)孢素軟膠囊的藥物應(yīng)用前景。本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種由所述含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物制成的含環(huán)孢素的軟膠囊。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，包括下列組分(1)作為基質(zhì)的明膠、丙二醇及滑石粉；(2)作為增塑劑的甘油及山梨醇；(3)作為溶劑的水；(4)作為防腐劑的羥苯乙酯。上述含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物的各組分重量百分含量為明膠40 50%，甘油2 8%，山梨醇4 8%，丙二醇5 8%，水30 40%，羥苯乙酯0. 1 0. 5%，滑石粉 0. 05 0. 2%。上述含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物的各組分重量百分含量優(yōu)選為明膠40 45%，甘油2 5%，山梨醇5 8%，丙二醇6 8%，水；35 40%，羥苯乙酯0. 1 0. 3%， 滑石粉0. 05 0. 1 %。上述含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物的制備工藝為將甘油、山梨醇、丙二醇、水、羥苯乙酯、滑石粉加入化膠罐，攪拌均勻。罐內(nèi)液體溫度達(dá)50 60°C時(shí)，加入明膠，攪拌至完全溶解。抽真空排盡膠液氣泡，過濾保溫待用。由上述含環(huán)孢素的軟膠囊膠囊殼組合物制成的含環(huán)孢素的軟膠囊。所述的含環(huán)孢素的軟膠囊為自微乳化軟膠囊。本發(fā)明的含環(huán)孢素的軟膠囊采用本領(lǐng)域的通用技術(shù)制備而成。本發(fā)明的環(huán)孢素包括環(huán)孢素A、B、C、D、G等。本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果1、本發(fā)明的含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，保證軟膠囊的內(nèi)容物中乙醇、丙二醇含量在儲(chǔ)存過程中不會(huì)大幅度降低，可保證環(huán)孢素的藥物溶出，提高其生物利用度。按常規(guī)方法制備由傳統(tǒng)囊殼組合物組成的含環(huán)孢素的軟膠囊和由本發(fā)明的囊殼組合物組成的含環(huán)孢素的軟膠囊。比較兩組膠囊殼組合物制得的軟膠囊中乙醇、丙二醇含量在0月、6月、12月的變化情況，同時(shí)比較兩組軟膠囊的含量及溶出度變化。表1軟膠囊內(nèi)容物中乙醇、丙二醇含量變化
權(quán)利要求
1.一種含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，其特征在于包括下列組分(1)作為基質(zhì)的明膠、丙二醇及滑石粉；(2)作為增塑劑的甘油及山梨醇；(3)作為溶劑的水；(4)作為防腐劑的羥苯乙酯。
2.如權(quán)利要求1所述的含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，其特征在于各組分重量百分含量為明膠40 50%，甘油2 8%，山梨醇4 8%，丙二醇5 8%，水30 40%，羥苯乙酯0. 1 0.5%，滑石粉0. 05 0.2%。
3.如權(quán)利要求1或2任一權(quán)利要求所述的含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，其特征在于 各組分重量百分含量為明膠40 45 %，甘油2 5 %，山梨醇5 8 %，丙二醇6 8 %， 水；35 40%，羥苯乙酯0. 1 0.3%，滑石粉0. 05 0. 1%。
4.如權(quán)利要求1 3任一權(quán)利要求所述的含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，其制備工藝為將甘油、山梨醇、丙二醇、水、羥苯乙酯、滑石粉加入化膠罐，攪拌均勻，罐內(nèi)液體溫度達(dá) 50 60°C時(shí)，加入明膠，攪拌至完全溶解，抽真空排盡膠液氣泡，過濾保溫。
5.由權(quán)利要求1 3任一權(quán)利要求所述的含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物制成的含環(huán)孢素的軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含環(huán)孢素的軟膠囊制劑技術(shù)，更具體地說，本發(fā)明涉及一種適合于配制成含環(huán)孢素的軟膠囊的囊殼組合物及制備方法和由其制成的含環(huán)孢素的軟膠囊。取明膠、甘油、山梨醇、丙二醇、水、羥苯乙酯、滑石粉加入化膠罐加熱至完全溶解，制成囊殼，再與內(nèi)容物溶液經(jīng)軟膠囊機(jī)包裹而制成軟膠囊。本發(fā)明的含環(huán)孢素的軟膠囊囊殼組合物，保證軟膠囊的內(nèi)容物中乙醇、丙二醇含量在儲(chǔ)存過程中不會(huì)大幅度降低，可保證環(huán)孢素的藥物溶出，提高其生物利用度。所提供的膠囊殼組合物中各物料均為十分常見的品種，價(jià)廉易得，十分適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102284062SQ20101029744
公開日2011年12月21日 申請日期2010年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月21日
發(fā)明者王平, 譚岳堯 申請人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司