專利名稱：一種硝苯地平凍干粉針的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含水不溶性硝苯地平的藥物組合物，具體地說，是涉及含有硝苯地平的冷 凍干燥藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
硝苯地平(分子式為C17H18N202，分子量為346.34)，是二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，能選 擇性作用于腦血管，具有擴張腦動脈、增加腦部血流量的作用，主要用于頑固性心絞痛、頑 固性高血壓患者持續(xù)靜滴，更適用于高血壓合并有冠心病患者靜滴。
硝苯地平口服片劑的生物利用度為60-70%,存在首過效應，且代謝后迅速失活，藥理作 用隨之下降。因此，對于頑固性心絞痛患者，注射劑型比口服劑型存在不可替代的優(yōu)勢。
硝苯地平的化學性質如下，為黃色結晶性粉末，無臭無味。溶于氯仿、丙酮，略溶于甲 醇、乙醇、乙醚，幾乎不溶于水，遇光不穩(wěn)定，熔點171.5~173.5。C。因此，對于注射劑劑型 來說，硝苯地平的水溶性差的問題一寬困擾著大家。對于注射劑型常用的助溶和穩(wěn)定的方法 中，例如，輸液中通常需要加入助溶劑(例如聚維酮等)，與硝苯地平形成絡合物，來增加硝 苯地平的溶解度。但是，這些措施的效力是有限的。通常，輸液中含有20。/。(V/V)以上的乙醇 作為溶劑，而小水針中的乙醇量則更大。如此大量的乙醇，在使用中對病人的刺激性和副作 用較大(例如，疼痛、脈管炎等)，并且與乙醇不相容的藥物不能一并加入到同一個輸液瓶中， 使用極其不便。
另外，硝苯地平對光非常不穩(wěn)定(在溶液狀態(tài)下尤其明顯)，市售注射液大多采用避光的包 裝材料(例如，采用棕色包裝瓶、瓶子外加套防光照的泡沫層)，這不但增加成本，而且使用 也不方便。通常，溶液中需要添加抗氧劑(例如亞硫酸氫鈉)以增加溶液的穩(wěn)定性。有研究表 明，含有硝苯地平的常規(guī)小水針在自然光照條件下放置約6分鐘，其含量即下降約10%，說 明小水針對光照極其不穩(wěn)定。因此，本領域非常需要將硝苯地平制成具有良好溶解性和穩(wěn)定 性的制劑。凍干制劑可以很好的解決硝苯地平溶液劑的不穩(wěn)定性，本發(fā)明中的良好的助溶手 段及制備工藝可以使產品復溶迅速澄清。

發(fā)明內容
采用冷凍干燥工藝進行粉針劑的制備，
研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)凍干劑型雖可解決制荊的穩(wěn)定性問題，但是產品中硝苯地平的溶解性能并未得到明顯改善，還需加入其他附加劑，或表面活性劑，經冷凍干燥可制得穩(wěn)定的凍干制 品，在使用時加入藥用水性稀釋劑，即可迅速重建成膠體分散體或溶液。
本發(fā)明的一個目的是提供合有磷脂的硝苯地平凍干組合物。磷脂具有兩親性，使其特別 適于配制本發(fā)明水不溶性硝苯地平，這對于改善硝苯地平的溶性和體內作用時間是非常有益 的。采用本領域常規(guī)方法，例如薄膜法、反相蒸發(fā)法或冷凍干燥法，并對磷脂的用量加以調 整，可制得含有硝苯地平的脂質體或脂質復合物，優(yōu)選為脂質復合物，然后再經冷凍干燥制 成穩(wěn)定的粉末，所得凍干制品經適量藥用水性稀釋劑后可迅速重建成膠體分散體。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有環(huán)糊精的硝苯地平凍干組合物。難溶性藥物硝苯地平經 環(huán)糊精包合物后，可顯著改善其物化特性，例如將藥物粉末化后可提高其穩(wěn)定性，增加其 溶解性。其中的包合溫度、分散力大小和攪拌速度等條件，可采用常規(guī)方法來設計選擇。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有表面活性劑的硝苯地平凍干組合物。本發(fā)明通過使用表 面活性劑(例如吐溫)增溶硝苯地平，促進了其快速溶解，同時又避免了的刺激性溶劑使用。 工藝中，優(yōu)選為吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或它們的混合體 系。可通過常規(guī)實驗確定表面活性劑的用量，以確保重建后得到澄清的溶液。有利地，硝苯 地平與表面活性劑的重量比例約1: 30-1: 500，優(yōu)選為l: 150-1: 300。
任選地，本發(fā)明藥物組合物中還可加入藥用冷凍干燥賦形劑。優(yōu)選地，所述賦形劑選自 甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物。優(yōu)選為 甘露醇。硝苯地平與賦形劑的重量比為1: 100-1: 800，優(yōu)選為l: 100-1: 300。
以組合物的總重量計，活性物質硝苯地平的用量約為0.5mg-50mg，優(yōu)選為2mg-10mg。 本領域技術人員可根據臨床制劑的需求并口具體的生產設備，來調整凍干的周期。通常， 可將均勻的制劑置于IO至50ml的西林瓶中，預凍溫度-2(TC至-60°C，優(yōu)選為-3(TC至—40'C， 預凍時間2小時至8小時，優(yōu)選為3-4小時。凍干溫度一5'C至-30'C，優(yōu)選為-20'C至-25'C, 凍干時間15小時至40小時，優(yōu)選為20小時至25小時。再干燥溫度為0'C-40'C，時間為10-15 小時。凍干組合物的最終水分含量一般低于5%，優(yōu)選為1%至2%。
本發(fā)明硝苯地平凍干組合物適于臨床上應用。在使用前，可加入適量無菌藥用水性稀釋 劑(例如，注射用水、生理鹽水、葡萄糖水和其他已知的水性載體)，重建成供肌肉注射或靜 脈滴注(靜脈內給藥)用的膠體分散體或溶液制劑。
具體實施例方式
以下實施例旨在進一步說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的范圍加以限制。取硝苯地平2mg,用2ml無水乙醇，攪拌至完全溶解，另取羥丙基-D-環(huán)糊精20mg，加7ml水溶解，攪拌下將硝苯地平溶液加入到羥丙基-D-環(huán)糊精的溶液中，制備成均勻的環(huán)糊精包合物。在旋轉蒸發(fā)儀上進行減壓干燥，揮去乙醇。在攪拌條件下，加入甘露醇300mg，溶液用事先經滅茵處理過的垂熔漏斗過濾，濾液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內進行冷凍干燥，封口。即得淺黃色.淡黃色的硝苯地平粉針劑。
經X謝線衍射法確認，實施例2制得的藥物組合物為包合物形式。
實施例3:制備含表面活性劑的粉針劑
取硝苯地平2mg、 15mg吐溫一 80、 0.2g聚乙二醇一 400、聚氧乙烯蓖麻油20mg和甘露醇0.3§，加水5ml，攪拌至完全溶解.用0,22um的微孔濾膜過濾，置無菌西林瓶中，得微黃色澄清溶液，置冷凍干燥機內進行冷凍干燥，封口。即得淺黃色.淡黃色的硝苯地平粉針劑。
按照上述方法生產的硝苯地平粉針以經典恒溫閥預測本制劑的貯存期為2.4年；將西林瓶置于2000LX條件下光照射及室溫留樣放置兩年，其藥物含量、pH值、顏色等各項指標沒有發(fā)現(xiàn)異常。
動物實驗結果表明；小鼠靜脈注射LD50為4.6mg/kg，并能對抗垂體后葉素所致的小鼠心肌缺血。在0.1mg/kg時對心肌的保護率為100%， P<0.01; 0. 025mg/kg時可降低麻醉犬血壓62%、總外周壓力33.5%，增加冠脈流量51.9%、心輸出量25.9%、心臟指數34.5%，對心率無明顯影響。
權利要求
1、一種注射用凍干藥物組合物，其中包括硝苯地平和選自磷脂、環(huán)糊精及其衍生物或表面活性劑的藥用輔料，所述表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它們組成的混合體系，并且當藥用輔料為磷脂時，所述組合物是脂質體或脂質復合物。
2、 權利要求l所述的組合物，其制備的方法為，硝苯地平與藥用輔料混合溶解，加入針用活性炭攪拌放置15-20分鐘，過濾脫碳，定容，過濾除菌，灌裝，冷凍干燥，軋蓋得成品。
3、 如權利要求l的組合物，其中磷脂選自卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸以及它們的混合物。
4、 如權利要求1或3的組合物，其中硝苯地平與磷脂的重量比例l: 1-1: 100。
5、 如權利要求l的組合物，其中環(huán)糊精及其衍生物選自P-環(huán)糊精、2-羥丙基-e-環(huán)糊精、3-羥丙基-e -環(huán)糊精以及它們的衍生物。
6、 如權利要求1或5的組合物，其中硝苯地平和環(huán)糊精及其衍生物的比例l: l至l: 20。
7、 如權利要求l的組合物，其中表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆以及它們組成的混合體系。
8、 如權利要求1或7的組合物，其中硝苯地平與表面活性劑的重量比例為1: 30-1: 500。
9、 如權利要求l-8之一的組合物，還包括可藥用冷凍干燥賦形劑，所述選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物。
10、 權利要求2所述的制備方法中，冷凍干燥時的預凍溫度為-20'C-6(TC，預凍時間為2小時-8小時，升華干燥溫度為-5'C—30'C，升華干燥時間為15小時-40小時，再干燥溫度為0°C-40°C，再干燥時間為10小時-40小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了硝苯地平凍干組合物及其制備方法，得到的制品有良好的溶解性和穩(wěn)定性。適于用做安全、穩(wěn)定的注射劑型。
文檔編號A61K47/48GK101669916SQ20091008556
公開日2010年3月17日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權日2009年5月25日
發(fā)明者司成桃, 梅 薛 申請人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司