專(zhuān)利名稱：伊拉地平控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其是一種含有活性成分伊拉地平的單室雙層型滲透泵型給藥制劑及制備方法，該制劑能夠控制伊拉地平的釋放速度，使之以控釋的方式釋放藥物。
背景技術(shù)：
伊拉地平(Isradipine)為二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗藥，對(duì)血管的選擇性高，能舒張外周血管、冠狀血管和腦血管，對(duì)心臟的作用較小，僅抑制竇房結(jié)的自發(fā)活動(dòng)?？墒寡獕合陆担л^慢O 4周)，持續(xù)時(shí)間較久?？诜笪樟己茫诜笱帩舛确鍟r(shí)間為2小時(shí)，在血漿中與蛋白的結(jié)合率為95%，在肝中代謝。t1/2約9小時(shí)。用于高血壓、冠心病和心絞痛， 也可用于充血性心力衰竭。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)伊拉地平控釋制劑上市。滲透泵制劑具有以下特點(diǎn)①藥物以零級(jí)速度釋放，因此使血藥濃度穩(wěn)定地保持在治療濃度范圍內(nèi)，降低了峰谷現(xiàn)象，使藥物血藥濃度波動(dòng)所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降低到最小。 ②相對(duì)于普通制劑藥物恒速釋放時(shí)間明顯延長(zhǎng)，因此可減少服藥次數(shù)，方便患者。③相對(duì)于其它緩控釋制劑其釋藥速率受外界環(huán)境因素(如PH值、胃腸道蠕動(dòng)等)影響小，因此個(gè)體差異小。由于伊拉地平主要用于高血壓、冠心病和心絞痛等心腦血管疾病的治療，此類(lèi)藥物需要維持較為平穩(wěn)的血藥濃度才能更好的發(fā)揮藥效，我們將伊拉地平加入適當(dāng)?shù)妮o料制備成單室雙層型滲透泵制劑，使得伊拉地平以近似恒速的速率釋放，達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定持久、降低峰谷現(xiàn)象、減少服藥次數(shù)的目的。該制劑的特點(diǎn)是由半透膜包裹，內(nèi)含由伊拉地平及可吸收水分的無(wú)藥理活性成分組成的含藥層、由可溶脹物質(zhì)組成的助推層，藥片在吸收水分后膨脹，伊拉地平從由激光打制的小孔中釋出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用藥安全、釋藥穩(wěn)定、含活性成分伊拉地平的單室雙層滲透泵片，它具有給藥方便、作用持久、每日服藥一次的特點(diǎn)。本發(fā)明提供的伊拉地平單室雙層滲透泵片包括由含藥層和助推層組成的片芯，在片芯外包有控釋包衣膜，并在包衣膜含藥層一側(cè)表面采用機(jī)械或激光方法打一個(gè)釋藥小孔。本發(fā)明的目的還在于提供了一種伊拉地平單室雙層滲透泵片的制備方法，該方法便于生產(chǎn)，產(chǎn)品易于貯存。用于本發(fā)明制備的伊拉地平單室雙層滲透泵片其活性成分和賦形劑按下列配比組成(1)含藥層伊拉地平5mg
助懸劑30 95%
粘合劑1 50% 著色劑 0 2% 潤(rùn)滑劑 0 1%⑵助推層
高分子滲透活性物質(zhì)0 80%
滲透促進(jìn)劑5 50%
著色劑0 2%
水不溶性聚合物0 60%(3)半透膜
成膜材料5 90%
增塑劑0 30%
致孔劑0 30%
溶劑適量在本發(fā)明中，助懸劑為阿拉伯膠、果膠、黃原膠、甲基纖維素、聚氧乙烯、海藻酸 鈉、羥丙甲基纖維素的一種或多種，進(jìn)ー步優(yōu)選為聚氧乙烯、甲基纖維素、海藻酸鈉、羥丙甲 基纖維素。在本發(fā)明中，助懸劑在片芯中所占的質(zhì)量百分比進(jìn)ー步優(yōu)選為35-70 % ；粘合劑在 片芯中所占的質(zhì)量百分比進(jìn)ー步優(yōu)選為10-30%。在本發(fā)明中，水不溶性聚合物成份在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能 力，遇水后體積迅速膨脹，從而對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生推動(dòng)力，高分子滲透活性物質(zhì)進(jìn)ー步提高 水不溶性聚合物的吸水速率和吸水能力。在本發(fā)明中，滲透促進(jìn)劑多為鹽類(lèi)、酸類(lèi)或糖類(lèi)， 優(yōu)選為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、甘露醇、蔗糖的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選為氯化 鈉、氯化鉀，更進(jìn)一歩優(yōu)選為氯化鈉。在本發(fā)明中，成膜材料優(yōu)選為乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、羥丙甲基 纖維素，進(jìn)ー步優(yōu)選為醋酸纖維素。在本發(fā)明中，半透膜上至少有ー個(gè)通道孔連接含藥層和外部，使藥物能夠釋放出 來(lái)，該孔可采用機(jī)械或激光方式打孔，孔的大小能夠影響藥物的釋放速率，孔的直徑一般為 0. 2 1. 2mm,優(yōu)選為 0. 4 0. 8_。
本發(fā)明還提供了一種伊拉地平單室雙層滲透泵片的制備方法，其中包括含藥層顆粒制備避光操作，首先將主藥和輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的主藥和輔料混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，40目篩制濕顆粒， 40°C干燥4小時(shí)以上，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，即得含藥層顆粒。助推層顆粒制備首先將輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的輔料混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4小時(shí)以上，整粒， 即得助推層顆粒。壓片與包衣避光操作，在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包制半透膜衣。打孔與包防潮衣避光操作，采用機(jī)械或激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為 0. 2 1. 2mm的釋藥小孔，包制防潮衣，防潮衣增重為3 5%，即得。
四

圖1 實(shí)施例1伊拉地平累積釋放曲線。圖2 實(shí)施例1伊拉地平累積釋放速率。圖3 實(shí)施例2伊拉地平累積釋放曲線。圖4 實(shí)施例2伊拉地平累積釋放速率。圖5 實(shí)施例3伊拉地平累積釋放曲線。圖6 實(shí)施例3伊拉地平累積釋放速率。圖7 實(shí)施例4伊拉地平累積釋放曲線。圖8 實(shí)施例4伊拉地平累積釋放速率。
五具體實(shí)施例方式以下闡述詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明所實(shí)施范圍。實(shí)施例1(1)含藥層
伊拉地平聚氧乙烯
5g
85g IOg 2g Ig
羥丙甲基纖維素
氧化鐵黃硬脂酸鎂(2)助推層聚氧乙烯氯化鈉
羧甲基纖維素鈉氧化鐵紅
70g IBg 20g 2g(3)半透膜醋酸纖維素聚乙二醇丙酮
40g 4. 5g 2000ml共制成1000片制備工藝含藥層顆粒制備避光操作，首先將主藥和輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的伊拉地平、聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、氧化鐵黃混合均勻，用乙醇制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C 干燥4小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，即得含藥層顆粒。助推層顆粒制備首先將輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、羧甲基纖維素鈉、氧化鐵紅混合均勻，用乙醇溶液制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4小時(shí)，整粒，即得助推層顆粒。壓片與包衣避光操作，在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包上半透膜衣。打孔與包防潮衣避光操作，采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 6mm的釋藥小孔，采用歐巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。釋放度測(cè)定避光操作，根據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄》)第一法用溶出度測(cè)定方法第二法的裝置測(cè)定了實(shí)施例1的體外釋放度，轉(zhuǎn)速為50r/min，以0. 1% (w/v)十二烷基二甲基氧化胺的蒸餾水溶液900ml為釋放介質(zhì)，溫度為37°C，片劑放入溶出杯中，分別在 2、4、6、8、10、12、16、20、24h取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)加同溫同體積的0. 1% (w/v)十二烷基二甲基氧化胺的蒸餾水溶液。實(shí)施例2(1)含藥層伊拉地平5g
聚氧乙烯52g
海藻酸鈉20g
氧化鐵黃2g
硬脂酸鎂Ig(2)助推層
聚氧乙烯氯化鉀
聚乙烯吡咯烷酮氧化鐵紅(3)半透膜醋酸纖維素 40g聚乙二醇4.5g丙酮2000ml共制成1000片制備工藝含藥層顆粒制備避光操作，首先將主藥和輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的伊拉地平、聚氧乙烯、海藻酸鈉、氧化鐵黃混合均勻，用乙醇制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4 小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，即得含藥層顆粒。助推層顆粒制備首先將輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鉀、聚乙烯吡咯烷酮、氧化鐵紅混合均勻，用乙醇溶液制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4小時(shí)，整粒，即得助推層顆粒。壓片與包衣避光操作，在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包上半透膜衣。打孔與包防潮衣避光操作，采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 8mm的釋藥小孔，采用歐巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。釋放度測(cè)定同實(shí)施例1。實(shí)施例3(1)含藥層
75g 15g 30g 2g
7伊拉地平聚氧乙烯氧化鐵黃硬脂酸鎂(2)助推層
聚氧乙烯氯化鈉
聚乙烯吡咯烷酮氧化鐵紅(3)半透膜醋酸纖維素 40g聚乙二醇4. 5g丙酮2000ml共制成1000片制備工藝含藥層顆粒制備避光操作，首先將主藥和輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的伊拉地平、聚氧乙烯、氧化鐵黃混合均勻，用乙醇制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4小時(shí)，整粒， 加入硬脂酸鎂，混合均勻，即得含藥層顆粒。助推層顆粒制備首先將輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、氧化鐵紅混合均勻，用乙醇溶液制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4小時(shí)，整粒，即得助推層顆粒。壓片與包衣避光操作，在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，在片芯外包上半透膜衣。打孔與包防潮衣避光操作，采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 8mm的釋藥小孔，采用歐巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。釋放度測(cè)定同實(shí)施例1。實(shí)施例4(1)含藥層
IOg 125g 2g Ig
80g 18g 25g 2g伊拉地平IOg
聚氧乙烯95g
甲基纖維素35g
氧化鐵黃2g
硬脂酸鎂Ig(2)助推層
聚氧乙烯66g
氯化鈉18g
羧甲基纖維素鈉30g
氧化鐵紅2g(3)半透膜醋酸纖維素 40g聚乙ニ醇4. 5g丙酮2000ml共制成1000片制備エ藝含藥層顆粒制備避光操作，首先將主藥和輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的伊拉地 平、聚氧乙烯、甲基纖維素、氧化鐵黃混合均勻，用乙醇制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥 4小吋，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，即得含藥層顆粒。助推層顆粒制備首先將輔料過(guò)100目篩，稱取處方量的聚氧乙烯、氯化鈉、羧甲 基纖維素鈉、氧化鐵紅混合均勻，用乙醇溶液制軟材，40目篩制濕顆粒，40°C干燥4小吋，整 粒，即得助推層顆粒。壓片與包衣避光操作，在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層 片芯，在片芯外包上半透膜衣。打孔與包防潮衣避光操作，采用激光打孔，在含藥層ー側(cè)打ー個(gè)孔徑為0. 8mm的 釋藥小孔，采用歐巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重為3%，即得。
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權(quán)利要求
1.一種伊拉地平雙層控釋片及其制備方法，其中包含由含藥層和助推層組成的雙層片芯，半透膜，釋藥孔及防潮衣層，釋藥小孔在半透膜上含藥層一側(cè)，藥物從該釋藥小孔釋放。
2.權(quán)利要求1中所述的含藥層由活性成分伊拉地平和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，其中，所述的賦形劑由占含藥層質(zhì)量比為30 95%的助懸劑、1 50%的粘合劑、0 2%的著色劑、0 的潤(rùn)滑劑等組成。
3.權(quán)利要求1中所述的助推層至少包括占助推層質(zhì)量比為10 80%的高分子滲透活性物質(zhì)、5 50%的滲透促進(jìn)劑、0 60%的水不溶性聚合物、0 2%的著色劑及其他藥學(xué)賦形劑。
4.權(quán)利要求1中所述的半透膜組成為成膜材料、增塑劑、致孔劑和溶劑。
5.權(quán)利要求2中所述的助懸劑為阿拉伯膠、果膠、黃原膠、甲基纖維素、聚氧乙烯、海藻酸鈉、羥丙甲基纖維素的一種或多種；所述的粘合劑為淀粉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮的一種或多種；所述的潤(rùn)滑劑為滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂的一種或多種；所述的著色劑為天然植物色素，氧化鐵黃、三氧化二鐵、檸檬黃的一種或多種。
6.權(quán)利要求3中所述的高分子滲透活性物質(zhì)為聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮的一種或多種；所述的滲透促進(jìn)劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、甘露醇、蔗糖的一種或多種；所述的著色劑為天然植物色素，三氧化二鐵、檸檬黃、氧化鐵紅的一種或多種；所述的水不溶性聚合物為羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆的一種或多種。
7.權(quán)利要求4中所述的成膜材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、羥丙甲基纖維素等；所述的增塑劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸正辛酯、枸櫞酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、甘油單乙酸酯、油酸乙酯等；所述的致孔劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖等。
8.權(quán)利要求1中所述的釋藥小孔為機(jī)械或激光打孔，孔徑為0.2 1. 2mm。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊拉地平控釋片的制備方法，其中包含由含藥層和助推層組成的雙層片芯，半透膜，釋藥小孔及防潮衣層；所述含藥層包括活性成分伊拉地平和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成；所述的助推層至少包括高分子滲透活性物質(zhì)、水不溶性聚合物、滲透促進(jìn)劑、著色劑及其他；所述的半透膜為成膜材料、增塑劑、致孔劑組成。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102349880SQ20111030849
公開(kāi)日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月12日
發(fā)明者吳宗好, 高宇 申請(qǐng)人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司