專利名稱：一種含有己酮可可堿的控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種含有己酮可可堿的控釋片劑，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
己酮可可堿是一種黃嘌呤的衍生物，化學(xué)名為3.7-二氫-3.7-二甲基1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 己酮可可堿屬血管擴(kuò)張藥，能改善血管病患者的紅細(xì)胞變形能力，它是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷環(huán)磷酸腺苷(cAMP)轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP。目前被廣泛用于防治血栓栓塞性疾病及改善機(jī)體臟器的血液供應(yīng)，臨床上用于治療外周血管疾病，腦血管疾病，以及其它局部微循環(huán)障礙性疾病。己酮可可堿口服用藥吸收迅速、完全。由于它的生物半衰期短，每天3～4次給藥，造成“峰谷”現(xiàn)象，易引起某些副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有己酮可可堿的控釋片劑，有效地控制計(jì)量給藥速度并保持藥物緩釋。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的這種含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于它是由有效含量的己酮可可堿活性成分和輔料壓制的固體片芯，片芯外包控釋的半透膜構(gòu)成。
所述的含有己酮可可堿的控釋片有效含量的活性成分包括己酮可可堿3.7-二氫-3.7-二甲基1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，或具有與己酮可可堿同樣藥理活性的己酮可可堿的代謝物1-(5-羥己酰)-3，7-二甲基黃嘌呤(MI)和1-(3-羧丙基)-3，7-二甲基黃嘌呤(MV)。
為達(dá)到片芯在體內(nèi)溶解形成理想的溶解度和溶解速率，在制備滲透泵片的片芯中加入一種或幾種蠟脂、蠟脂-脂肪、或其它高分子聚合物和滲透壓促進(jìn)劑。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯中調(diào)節(jié)溶出度的輔料包括氫化植物油、硬脂酸、硬脂酸丁酯、甘油-(2、3)硬脂酸脂、丙二醇-硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、聚氧單硬脂酸酯、山崳酸甘油酯、十六醇、十八醇、聚乙二醇-6000、乙酸乙酯、聚丙烯酸樹脂(RS100、RL100)其中一種或幾種。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯輔料還包括滲透活性物質(zhì)如水溶性糖、無機(jī)鹽或親水性環(huán)糊精等，其中常用的包括乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、硫丁基醚-β-環(huán)糊精其中一種或幾種。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯外包控釋半透膜的材料是醋酸纖維素、二醋酸纖維素、乙基醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙基纖維素、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇其中一種或幾種，使用量占片重的0.5～5.0％，優(yōu)選用量為1～3％。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯外包控釋半透膜包衣液所用溶媒為水、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、乙酸乙酯其中一種或幾種混合使用。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯外包控釋半透膜包衣液的濃度在3～30％，優(yōu)選濃度為5～10％。
所述含有己酮可可堿的控釋片的包衣液還包括增塑劑檸檬酸三乙脂、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油其中一種或幾種以改善膜的柔韌性。
所述含有己酮可可堿的控釋片的包衣液中增塑劑的用量為0.1～30％，優(yōu)選為0.5～10％。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯包衣膜上設(shè)置至少1個(gè)溶出孔。
所述含有己酮可可堿的控釋片的片芯外包聚合物半透膜可加入致孔劑調(diào)解藥物的釋放速率，致孔劑包括乳糖、聚乙二醇1500、糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVPk-30)其中一種或幾種，用量0.1～20％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是克服多劑量用藥時(shí)產(chǎn)生“峰谷”現(xiàn)象，副作用小，服用方便，擴(kuò)大了臨床應(yīng)用范圍。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合本發(fā)明控釋包衣材料組合的實(shí)例，說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
。
本發(fā)明控釋片劑的基本設(shè)計(jì)方案包括由有效含量的己酮可可堿和水溶性輔料或其它輔料制成的固體片芯，外包控釋的半透膜，再用激光在片芯包衣膜上開一個(gè)或一個(gè)以上的釋藥小孔?？诜笪改c道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，加上高滲透性輔料的溶解，使片芯內(nèi)的溶液成為高滲溶液，由于膜內(nèi)外存在滲透壓差，藥物溶液通過片芯膜上的小孔持續(xù)泵出，以恒釋或緩釋的速率釋放藥物。
本發(fā)明的延伸技術(shù)方案是用含有致孔劑的薄膜包衣液包裹片芯得到微孔滲透控釋片劑。口服給藥后，致孔劑溶解，片內(nèi)的滲透劑溶于滲入水中，形成很高的滲透壓，在這個(gè)系統(tǒng)中，藥物依靠靜水壓從滲透片的微孔處釋放，這些微孔是與膜結(jié)合的致孔劑溶出形成的。靜水壓是在水通過半透膜吸收后由滲透活性物質(zhì)產(chǎn)生的，這種滲透活性物質(zhì)可以是己酮可可堿本身或片劑的一種組分。
實(shí)施例制備薄膜衣開孔滲透泵片片芯組分％ 例1 例2 例3己酮可可堿53.6 69.373.9山崳酸甘油酯 21.0 17.016.0乳糖 20.5 10.73.0乙基纖維素1.0 0.8聚丙烯酸樹脂1.85滑石粉1.5 1.4 1.5硬脂酸鎂 0.8 0.8 0.75包衣液組分醋酸纖維素 5g聚乙二醇15001g色素(氧化鐵紅) 0.2g乙醇/二氯甲烷(重量比25/75)100g薄膜衣增重 1.0-1.3％片芯的制備按照處方量稱取原輔料，濕法制粒，顆粒在50℃±5℃的條件下干燥，干燥后顆粒加入滑石粉、硬脂酸鎂混合后，壓片。
滲透泵片的制備醋酸纖維素用乙醇/二氯甲烷(重量比為25/75)溶解并加入聚乙二醇1500和色素，將片芯包薄膜衣，包衣后的薄膜片進(jìn)行激光開孔。得到己酮可可堿滲透泵片。
實(shí)施例制備微孔滲透泵片制備微孔滲透泵片的給藥系統(tǒng)，為達(dá)到片芯在體內(nèi)溶解形成理想的溶解度和溶解速率。在片芯中除了加入疏水性輔料氫化植物油、硬脂酸、硬脂酸丁酯、甘油-(二、三)硬脂酸脂、丙二醇-硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、聚氧單硬脂酸酯、山崳酸甘油酯、十六十八醇、聚乙二醇-6000、乙酸乙酯、聚丙烯酸樹脂(Eudragit RS)、乙基纖維素等外，還可加入羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡泊波(Carbopo )、甲殼素、甲殼胺、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉等親水性物質(zhì)以及蔗糖、乳糖、糊精、微晶纖維素、環(huán)糊精、淀粉其他稀釋劑。這些輔料的用量在0～50.0％之間，優(yōu)選5～35％之間。
片芯組分％例4 例5例6己酮可可堿 53.7 69.5 74.0羥丙甲纖維素 20.0 18.0羧甲基纖維素鈉 1.2羥丙纖維素 32.0乳糖10.0 5.0 3.74乙酸乙酯 0.01聚乙烯吡咯烷酮 2.0 2.0 2.0滑石粉 1.5 1.5 1.5硬脂酸鎂0.8 0.8 0.75
包衣液組分醋酸纖維素 5g乳糖(200目以上)5g檸檬酸三乙酯 3g色素(氧化鐵紅) 0.2g乙醇/二氯甲烷(重量比25/75) 100g薄膜衣增重 0.8-1.5％片芯的制備按照處方量稱取原輔料，用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇/水溶液濕法制粒，顆粒在50℃±5℃的條件下干燥，干燥后顆粒加入滑石粉、硬脂酸鎂混合后，壓片。
己酮可可堿微孔滲透泵片(OPT)制備微粉化的乳糖(200目以上的細(xì)粉)/醋酸纖維素/檸檬酸三乙酯混懸在乙醇/二氯甲烷的溶液中，將片芯包薄膜衣。得到己酮可可堿微孔滲透泵片。
釋放度測定己酮可可堿滲透泵片的釋放度按照中國藥典2000年版二部附錄XC溶出實(shí)驗(yàn)(50rpm，37±1℃)漿法來做，以蒸餾水為溶出溶劑。在不同的時(shí)間里分別取樣，經(jīng)高壓液相色譜儀在274nm的波長處測定吸收度；按C13H16N4O3的吸收系數(shù)(E1CM1％)為365計(jì)算出不同時(shí)間的釋放量。
權(quán)利要求
1.一種含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于它是由有效含量的己酮可可堿活性成分和輔料壓制的固體片芯，片芯外包控釋的半透膜構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于所述有效含量的活性成分包括己酮可可堿3.7-二氫-3.7-二甲基1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，或具有與己酮可可堿同樣藥理活性的己酮可可堿的代謝物1-(5-羥己酰)-3，7-二甲基黃嘌呤(MI)和1-(3-羧丙基)-3，7-二甲基黃嘌呤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯輔料包括氫化植物油、硬脂酸、硬脂酸丁酯、甘油-(2、3)硬脂酸脂、丙二醇-硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、聚氧單硬脂酸酯、山崳酸甘油酯、十六、十八醇、聚乙二醇-6000、乙酸乙酯、聚丙烯酸樹脂(RS100、RL100)其中一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯輔料還包括滲透活性物質(zhì)乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸氫鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、硫丁基醚-β-環(huán)糊精其中一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯外包控釋半透膜的材料是醋酸纖維素、二醋酸纖維素、乙基醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙基纖維素、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇其中一種或幾種，使用量占片重的0.5～5.0％，優(yōu)選用量為1-3％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯外包控釋半透膜包衣液所用溶媒為水、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、乙酸乙酯其中一種或幾種；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯外包控釋半透膜包衣液的濃度在3～30％，優(yōu)選濃度為5～10％。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于包衣液還包括增塑劑檸檬酸三乙脂、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油其中一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于包衣液中增塑劑的用量為0.1～30％，優(yōu)選為0.5～10％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯包衣膜上設(shè)置至少1個(gè)溶出孔。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述含有己酮可可堿的控釋片，其特征在于片芯外包帶有致孔劑的聚合物半透膜，致孔劑包括有乳糖、聚乙二醇1500、糊精、聚乙烯0比咯烷酮(PVPk-30)其中一種或幾種，用量0.1～20％。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有己酮可可堿的控釋片劑，它是由有效含量的己酮可可堿活性成分和輔料壓制的固體片芯，片芯外包控釋的半透膜構(gòu)成。片芯含有滲透活性物質(zhì)以及具有一定的阻滯性能調(diào)節(jié)溶出度的藥用輔料，片芯外包半透膜，用激光在片芯包衣膜上開孔；制成控釋包衣滲透泵片；延伸技術(shù)方案是片芯外包含有致孔劑的控釋半透膜，制成微孔滲透泵片。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是克服多劑量用藥時(shí)產(chǎn)生“峰谷”現(xiàn)象，副作用小，服用方便，擴(kuò)大了臨床應(yīng)用范圍。
文檔編號A61P9/10GK1513453SQ0310080
公開日2004年7月21日 申請日期2003年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者王衛(wèi), 田瑞鋒, 王 衛(wèi) 申請人:王衛(wèi), 王 衛(wèi)