專利名稱：一種包含抗抑郁癥藥物的緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可持續(xù)釋放的緩釋抗抑郁癥藥物鹽酸文法拉辛的組合物的制備。
背景技術(shù)：
抑郁癥在西方被稱為"藍(lán)色隱憂"，它是一種伴隨在認(rèn)知、動機、人際關(guān)系和生理過程中的情緒失調(diào)；是一種常見的心理疾病，以情感障礙為主要的表現(xiàn)形式，從輕度的煩悶、消沉、郁郁寡歡、悲傷苦惱到重度的悲觀絕望。根據(jù)國際研究，抑郁癥的終生患病率為3%-5%，是一種常見病。
文拉法辛(Venlafaxine),既是一種具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理作用的新型抗抑郁藥，也是一種有效的抗焦慮藥。文拉法辛以鹽酸鹽的形式被施用，其化學(xué)名為(土)一l一2—(2 —甲胺基)一l一(4-甲氧苯基)乙基環(huán)己醇鹽酸鹽，分子式C17H27N02HCI; C17H28CIN02,分子量313.87，結(jié)構(gòu)式
文拉法辛是通過阻滯NE和5-HT兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，研究結(jié)果表明文拉法辛和氯丙咪嗪、阿米替林、舍曲林療效相當(dāng)，優(yōu)于麥普替林，而副反應(yīng)遠(yuǎn)低于上述諸藥，且起效快。目前鹽酸文拉法辛片劑的成人用量為350mg/天， 一天分2到3次服用，多次用藥時，易導(dǎo)致惡心、嗜睡。并且多次用藥也不適合一些抑郁癥的患者，影響用藥的順應(yīng)性，容易漏服藥物影響療效。
應(yīng)用緩釋技術(shù)可以減少患者的用藥次數(shù)，提高用藥的順應(yīng)性；并且減少血藥濃度的波動，降低毒副作用。中國專利CN97109594公開了一種用膠囊包裹的鹽酸文拉法辛的緩釋制劑，它包括含有效治療量的小球和硬明膠膠囊，該小球由鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙甲纖維素組成用一層包衣液(乙基纖維素和羥丙甲纖維素混合物)包衣；由于乙基纖微素具有易然、刺激性，故在大生產(chǎn)時，若采用普通的包衣鍋包衣，則存在著爆炸的危險，在操作過程中產(chǎn)生的粉塵對人體的眼睛產(chǎn)生強烈的刺激性；同時該專利中采用的包衣液為二氯甲烷和無水甲醇，存在成本較高和有機溶劑殘留的缺點。本發(fā)明基于上述缺點，發(fā)明了一種易于操作、工藝簡單的制備文法拉辛緩釋組合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種穩(wěn)定、易于操作的緩釋組合物制備技術(shù)，該組合物由鹽酸文法拉 辛、稀釋劑和緩釋輔料組成。
制備方法為藥物與組織材料制備的骨架釋藥制劑或緩釋材料制備的包衣控制藥物的微丸。
劑型可做成片劑、膠囊、顆粒緩釋部分可以是骨架型緩釋、微丸緩釋、包衣緩釋。 緩釋部分緩釋輔料選自明膠、海藻酸鈉、瓜爾膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基
纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯 酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲 基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共 聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚 物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羥乙基丙烯酸甲酯、卡波普、聚乙烯醇、交聯(lián)聚 乙烯吡咯垸酮、聚丙交酯。
藥學(xué)上常規(guī)的稀釋劑，選自乳糖、硫酸鈣、碳酸氫鈣纖維素、甘露醇、氯化鈉、淀粉、 改性淀粉及糖粉。
鹽酸文拉法辛在組合物中所占的比例為10%-50%。 緩釋輔料在組合物中所占的比例為15%-70%。 稀釋劑所占的比例為20%-50%。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不僅僅局限于下述實施例。 實施例l
處方j(luò)_
M 單位劑量(mg)
鹽酸文法拉辛 ^
微晶纖維素PH101 45
羥丙甲基纖維素K100m 80
二氧化硅 2制備工藝-
將鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙甲基纖維素分別粉碎，分別過100目篩，備用。按處 方量稱取以上各組分混合均勻。加入純化水適量，制成均勻軟材，過20目篩制粒，于60'C下 干燥3小時，過20目篩整粒，加入處方量二氧化硅，混合均勻。中間體測定，壓片。
實施例2 處方
成分單位劑量(mg)
鹽酸文法拉辛75
微晶纖維素PH10120
乳糖25
羥丙甲基纖維素
80
K訓(xùn)m
二氧化硅2
工藝同實施例1
實施例3
處方_
原輔料名稱 單位制劑用量(mg)~"
鹽酸文法拉辛 ^
微晶纖維素 50 尤特奇L30D-55 110
純化水 適量
制備取上述固體混合物料總重的1/3置于離心造粒包衣鍋內(nèi)，另外2/3的物料置于加料 斗內(nèi)，直至得到目標(biāo)大小的顆粒。供粉結(jié)束后，停止噴液，在鍋內(nèi)3(TC干燥0.5小時后出料， 篩選20目-30目的目標(biāo)顆粒，加入總量0.5%的滑石粉與顆粒混合均勻。然后置于烘箱中40 'C6小時干燥處理。
實施例4
丸芯(單位制劑)原輔料名稱單位劑量(mg)
鹽酸文法拉辛75
微晶纖維素80
尤特奇NE30D4
尤特奇L30D-5515
純化水70
滑石粉0.8
包衣(單位制劑):
原輔料名稱 用量(tng)
尤特奇NE30D15
尤特奇L30D-553
滑石粉5
純化水62
微粉硅膠0.4
滑石粉0.4
丸心部分制備同本實施例3。
包衣制備工藝將滑石粉加入處方量50%的純化水中，用高速勻漿機勻化10分鐘；將尤 特奇NE30D、尤特奇L30D-55與用剩余量的純化水混合均勻，臨用時把滑石粉溶液加入到尤 特奇溶液中，低速攪拌；過80目篩，作為包衣液備用。將丸心置于離心造粒包衣鍋中，進(jìn)行 包衣。包衣結(jié)束后在包衣鍋中3(TC干燥10分鐘，出料后加入0.5%的滑石粉與0.5%微粉硅膠 的混合物，混合均勻，包衣后的顆粒置于4(TC的烘箱中6小時干燥。
實施例5
丸芯(單位制劑)
原輔料名稱用量(mg)
鹽酸文法拉辛75
乳糖80
尤特奇L30D-5516
純化水70
滑石粉0.8
包衣(單位制劑):原輔料名稱用量(mg)
尤特奇NE30D15
尤特奇L30D-553
滑石粉
純化水62
微粉硅膠0.4
滑石粉0.4
制備工藝同實施例4.。
實施例6測定方法
采用紫外分光光度法 檢測波長274nm
測定方法取本實施例1~5中任一實施例樣品研細(xì)，精密稱取適量(約含鹽酸文法拉辛 50mg)置于100ml量瓶中，加水適量，超聲10min溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精 密量取續(xù)濾液3ml置于50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，精密量取續(xù)濾液lml置于10ml量瓶 中，加流動相稀釋至刻度，在274nm測定吸收度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物含量。 實施例9體外釋放度實驗
參照釋放度測定法(中國藥典2005版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典 2005版二部附錄XC第一法)的裝置。釋放介質(zhì)900mL水，轉(zhuǎn)速100rpm，介質(zhì)溫度37 °C,分別在2、 4、 8、 12、 24h取樣5mL, 0.45um微孔濾膜過濾，并及時補加等溫同體積釋 放介質(zhì)，取續(xù)濾液，以水為空白，在274nm處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算累積釋放百分 率(％)。
實施例l釋放度測定結(jié)果(累積釋放度％)時間(h)釋放度(％)
216.32
445.97
870.12
1288.19
2498.24
以上結(jié)果符合國家標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)釋放度的要求。
權(quán)利要求
1、一種抗抑郁癥藥物的緩釋組合物，其特征在于所述的緩釋組合物中包括抗抑郁癥活性成分鹽酸文拉法辛及藥學(xué)上可以接受的稀釋劑及緩釋輔料。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的抗抑郁緩釋組合物，其特征在于鹽酸文拉法辛在組合物中所占的比例為10%-50%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1的抗抑郁緩釋組合物，其特征在于緩釋輔料在組合物中所占的比例為15%-70%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1要求的緩釋組合物，其特征在于稀釋劑所占的比例為20%-50%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1的抗抑郁緩釋組合物，其特征在于所述組合物劑型可選自片劑、膠囊、顆粒。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3要求的緩釋輔料，選自海藻酸鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羥乙基丙烯酸甲酯、卡波普、聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚丙交酯。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4要求的稀釋劑，包括藥學(xué)上常規(guī)的稀釋劑，選自乳糖、硫酸鈣、碳酸氫牽丐纖維素、甘露醇、氯化鈉、淀粉、改性淀粉及糖粉。。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的抗抑郁緩釋組合物，其特征在于所述緩釋部分可以是骨架型緩釋、微丸緩釋、包衣緩釋。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含抗抑郁癥藥物的緩釋組合物，通過加入一定比例的稀釋劑與緩釋輔料來控制鹽酸文法拉辛的釋放速率，得到有緩釋特征的組合物形式。
文檔編號A61K47/30GK101669928SQ200910085568
公開日2010年3月17日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日
發(fā)明者司成桃 申請人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司