專利名稱：含有西布曲明和他汀類降脂藥物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有西布曲明和他汀類降脂藥物的藥物組合物，以及含有西布曲 明和他汀類降脂藥物的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩肥胖癥的藥物中的用途。 本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肥胖癥又名肥胖病。當(dāng)進(jìn)食熱量超過人體消耗量，多余的熱量以脂肪形式儲存于 體內(nèi)，使體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重20 %者為肥胖，超過10 %者為超重；亦可根據(jù)身高、體重按體重 質(zhì)量指數(shù)〔體重隊(kg)/身高(m2)〕計算，超過24為肥胖。世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)為男 性> 27、女性> 25為肥胖癥。當(dāng)前肥胖已經(jīng)成為了全世界的公共衛(wèi)生問題，國際肥胖特別 工作組(TOTF)指出，肥胖將成為新世紀(jì)威脅人類健康和生活滿意度的最大殺手。西布曲明化學(xué)名稱(士)N-(l-〔1-(4-氯苯基)環(huán)丁基〕-3-甲基丁基)-N，N-二 甲胺，化學(xué)式C17H26C1N，是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲抑制劑。西布曲明能夠抑制中 樞神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素、5_羥色胺和多巴胺的再攝取，從而增加這些神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的 數(shù)量，使服用者的食欲減低。他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)藥物主要是通過抑制膽固醇生成發(fā)揮調(diào)脂作 用。他汀類藥物主要適用于血TC及LDL-C增高為主的患者。臨床上廣泛應(yīng)用的他汀類降 脂藥物包括洛伐他汀(Iovatatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美 伐他汀(mevastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atovastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(Pitavastatin)0

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種預(yù)防、治療及延緩肥胖病的藥物組合物。該藥物組合 物包括西布曲明、他汀類降脂藥物中的一種和藥劑學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，西布曲明作為一種活性成分，與他汀類降脂藥物 和藥劑學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容。西布曲明可以以化合物的形式存在，也 可以西布曲明藥用前體、西布曲明活性代謝產(chǎn)物、或西布曲明鹽類等形式存在。西布曲明的 鹽類優(yōu)選鹽酸西布曲明。作為西布曲明的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的范 圍中。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，西布曲明含量為1 20mg，優(yōu)選5mg 15mg，更加 優(yōu)選5mg 10mg。西布曲明藥用前體、西布曲明活性代謝產(chǎn)物、或西部曲明鹽類的含量與西 布曲明含量可以等同換算。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物作為一種活性成分，與西布 曲明和藥劑學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容。除他汀類降脂藥物化合物 本身外，還可以選自他汀類降脂藥物的活性代謝產(chǎn)物或鹽類。他汀類降脂藥物包含 洛伐他汀(Iovatatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他
3汀(mevastatin)、氟伐他汀(f luvastatin)、阿托伐他汀(atovastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。其中，洛伐他汀含量為5mg_80mg，辛伐他汀 含量為5mg-80mg，普伐他汀含量為5mg-40mg，氟伐他汀含量為10mg-40mg，阿托伐他汀含量 為5mg-80mg，瑞舒伐他汀含量為10mg_40mg，匹伐他汀含量為lmg-10mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為洛伐他汀，含量為5mg-80mg ；西 布曲明的含量為lmg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為5mg-80mg ；西 布曲明的含量為lmg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為普伐他汀，含量為5mg-40mg ；西 布曲明的含量為lmg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為氟伐他汀，含量為10mg-40mg ；西 布曲明的含量為lmg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為5mg-80mg ； 西布曲明的含量為lmg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為瑞舒伐他汀，含量為10mg-40mg ； 西布曲明的含量為lmg-20mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為Img-IOmg ；西 布曲明的含量為lmg-20mg。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明提供的藥物藥用含量不是對本發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu) 選，通常情況下，在該含量為范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)疾€體產(chǎn)生有效的治療效果?；疾€ 體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤指人類。應(yīng)當(dāng)理解，現(xiàn)有技術(shù) 中，人類藥用含量或藥用含量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠等，進(jìn)行換算以得出適合相 應(yīng)動物適用的藥用含量或含量范圍。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、 顆粒劑等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑 的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、 半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒 劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微 丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型， 應(yīng)該特別指出的是，將含有西布曲明和他汀類降脂藥物的藥物組合物制成片劑、膠囊或顆 粒劑。經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，西布曲明和他汀類降脂藥物組成的藥物組合物對治療肥胖癥 有很好的效果，因此，本發(fā)明提供了含有西不曲明、他汀類降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載 體的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩良肥胖癥的藥物中的用途。在本發(fā)明提供的上述用途中，西布曲明作為一種活性成分，與他汀類降脂藥物和 藥劑學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容創(chuàng)造。西布曲明可以以化合物的形式存在， 也可以西布曲明藥用前體、西布曲明活性代謝產(chǎn)物、或西布曲明鹽類等形式存在。西布曲明的鹽類優(yōu)選鹽酸西布曲明。作為西布曲明的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍中。在本發(fā)明提供的上述用途中，西布曲明含量為1 20mg，優(yōu)選5mg 15mg，更加優(yōu) 選5mg 10mg。西布曲明藥用前體、西布曲明活性代謝產(chǎn)物、或西布曲明鹽類的含量與西布 曲明含量可以等同換算。在本發(fā)明提供的上述用途中，他汀類降脂藥物作為一種活性成分，與西布曲明和 藥劑學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容創(chuàng)造。其中，洛伐他汀含量為5mg-80mg，辛伐 他汀含量為5mg-80mg，普伐他汀含量為5mg_40mg，氟伐他汀含量為10mg-40mg，阿托伐他汀 含量為5mg-80mg，瑞舒伐他汀含量為10mg-40mg，匹伐他汀含量為lmg-10mg。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用 在于協(xié)同改善肥胖癥作用，其改善肥胖癥作用顯著優(yōu)于兩單用藥的分別改善作用。通過本 發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方 便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。
具體實施例方式實施例1制備含有5mg西布曲明和5mg洛伐他汀的復(fù)方西布曲明洛伐他汀片。配方西布曲明5g洛伐他汀5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法將含有5g西布曲明(使用鹽酸西布曲明)，其用量按照鹽酸西布曲明 的分子量和西布曲明的分子量換算成含有5g西布曲明的鹽酸西布曲明的量)、5g洛伐他 汀、50g乳糖、50g維晶纖維素和IOg淀粉粉碎后均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液制成軟 材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3%左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機壓制成片。 制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明5mg、洛伐他汀5mg，其質(zhì)量比為1 1。實施例2制備含有5mg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀片。配方西布曲明5g辛伐他汀5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明5mg、辛伐他汀 5mg，其質(zhì)量比為1 1。實施例3制備含有5mg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀片。
5
瑞舒伐他汀IOg
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
10%聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂Ig
6
實施例8制備含有IOmg西布曲名和5mg洛伐他汀的復(fù)方西布曲明洛伐他汀片。0088]配方西布曲明IOg0089]洛伐他汀5g0090]乳糖50g0091]微晶纖維素50g0092]淀粉IOg0093]10%聚維酮乙醇溶液適量0094]硬脂酸鎂Ig0095]制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明10mg、洛伐他汀
5mg,
0096
0097
0098
0099
0100 0101 0102
0103
0104 5mg,
其質(zhì)量比為2 1。
實施例9制備含有IOmg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀片。
配方西布曲明 辛伐他汀 乳糖
微晶纖維素 淀粉
10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
IOg 5g 50g 50g IOg 適量 Ig
制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明10mg、辛伐他汀 其質(zhì)量比為2 1。
0105]實施例10制備含有IOmg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀片。0106]配方西布曲明IOg0107]普伐他汀5g0108]乳糖50g0109]微晶纖維素50g0110]淀粉IOg0111]10%聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂lg
．0備方法同實施例l。制成自looo)十復(fù)方片劑中每片含西布曲明lOmg、普伐他汀5mg，其質(zhì)量LLN 2]。
實施倒墜制備含有[Omg西布曲明和lOmg氟伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他I／)十。
配方西布曲明lOg
氟伐他t／log
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉lOg
10％聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂lg
．0備方法同實施例l。制成自looo)十復(fù)方片劑中每片含西布曲明lOmg、氟伐他汀lOmg，其質(zhì)量LLN 1]。
實施倒12制備含有[Omg西布曲明和5mg阿托伐他汀的復(fù)方西布曲明阿托伐他汀六0
配方西布曲明lOg
阿托伐他t／5g
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉lOg
10％聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂lg
．0備方法同實施例l。制成自looo)十復(fù)方片劑中每片含西布曲明lOmg、阿托伐他t／Smg，其質(zhì)量LLN 21。[Ola2] 實施倒絲制備含有l(wèi)Omg西布曲明和lOmg瑞舒伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他I／)午。[Olas] 配方西布曲明10g
瑞舒伐他t／log[Olas] 乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉10g
10％聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂lg
；5．0備方法同實施例l。制成自looo)十復(fù)方片劑中每片含西布曲明lOmg、瑞舒伐他t／lOmg，其質(zhì)量LLN 1I。
實施倒絲制備含有。[Omg西布曲明和。[mg匹伐他汀的復(fù)方西布曲明匹伐個gtT)寧。
配方西布曲明10g
匹伐他t／lg
乳糖50g
微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明10mg、匹伐他汀 lmg，其質(zhì)量比為10 1。實施例15制備含有15mg西布曲名和5mg洛伐他汀的復(fù)方西布曲明洛伐他汀片。配方西布曲明15g洛伐他汀5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、洛伐他汀 5mg，其質(zhì)量比為3 1。實施例16制備含有15mg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀片。配方西布曲明15g辛伐他汀5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、辛伐他汀 5mg，其質(zhì)量比為3 1。實施例17制備含有15mg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀片。配方西布曲明15g普伐他汀5g乳糖50g微晶纖維素50g淀粉IOg10%聚維酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂Ig制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、普伐他汀 5mg，其質(zhì)量比為3 1。實施例18制備含有15mg西布曲明和IOmg氟伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀片。配方西布曲明15g氟伐他汀IOg0180]乳糖50g0181]微晶纖維素50g0182]淀粉IOg0183]10%聚維酮乙醇溶液適量0184]硬脂酸鎂Ig0185]制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、氟伐他汀
Omg，其質(zhì)量比為1.5 1。
0186] 實施例19制備含有15mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的復(fù)方西布曲明阿托伐他汀
片。
配方西布曲明15g
阿托伐他汀5g
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
10%聚維酮乙醇奔賺適量
硬脂酸鎂Ig
制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、阿托伐他汀5mg，其質(zhì)量比為3 1。
實施例20制備含有15mg西布曲明和IOmg瑞舒伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他汀片。
配方西布曲明15g
瑞舒伐他汀IOg
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
10%聚維酮乙醇奔賺適量
硬脂酸鎂Ig
制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、瑞舒伐他汀 IOmg,其質(zhì)量比為1.5 Io
實施例21制備含有15mg西布曲明和Img匹伐他汀的復(fù)方西布曲明匹伐他汀片。
配方西布曲明15g
匹伐他汀Ig
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉IOg
10%聚維酮乙醇奔賺適量
硬脂酸鎂Ig
制備方法同實施例1。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含西布曲明15mg、匹伐他汀
mg，其質(zhì)量比為15 1。
實施例22制備含有5mg西布曲明和5mg洛伐他汀的每方西布曲明洛伐他汀膠囊。
配方西布曲明 洛伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
5g 5g
100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于5g西布曲明量的鹽酸西 布曲明、洛伐他汀5g按照等量遞增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g羧甲基淀 粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙 醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60°C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將 干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測，測定含量，裝入空心膠囊，即 得1000粒膠囊。成品檢驗合格后鋁塑泡罩包裝，保存。制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布 曲明和5mg洛伐他汀。
實施例23制備含有5mg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀膠囊。
配方西布曲明 辛伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22 ^
5g 5g
100 200g 15 25g
適量 1%
制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布曲明和5mg辛伐他汀,
實施例24制備含有5mg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀膠囊。
配方西布曲明 普伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22 ^
5g 5g
100 200g 15 25g
適量 1%
制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布曲明和5mg普伐他汀,
實施例25制備含有5mg西布曲明和IOmg氟伐他汀的復(fù)方西布曲明氟伐他汀膠囊。
配方西布曲明5g
氟伐他汀IOg
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布曲明和1 Omg氟伐他汀。 實施例26制備含有5mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的復(fù)方西布曲明阿托伐他汀配方西布曲明 阿托伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
制備方法同實施例221
5g 5g
100 200g 15 25g
適量 1%
制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布曲明和5mg阿托伐他
實施例27制備含有5mg西布曲明和IOmg瑞舒伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他汀
配方西布曲明 瑞舒伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
5g IOg 100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布曲明和IOmg瑞舒伐他 實施例28制備含有5mg西布曲明和Img匹伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他汀膠
配方西布曲明 匹伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
5g Ig
100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含5mg西布曲明和Img匹伐他汀。 實施例29制備含有IOmg西布曲明和5mg洛伐他汀的復(fù)方西布曲明洛伐他汀膠
配方西布曲明IOg
洛伐他汀5g
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含1 Omg西布曲明和5mg洛伐他汀。 實施例30制備含有IOmg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀膠
囊C
12配方西布曲明IOg
辛伐他汀5g
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含1 Omg西布曲明和5mg辛伐他汀。 實施例31制備含有IOmg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀膠
配方西布曲明IOg
普伐他汀5g
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含1 Omg西布曲明和5mg普伐他汀。 實施例32制備含有IOmg西布曲明和IOmg氟伐他汀的復(fù)方西布曲明氟伐他汀膠
配方西布曲明 氟伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
制備方法同實施例221
IOg IOg 100 -
15 適量 1%
-200g 25g
制成的復(fù)方膠囊中每粒含IOmg西布曲明和IOmg氟伐他
實施例33制備含有IOmg西布曲明和5mg阿托伐他汀的復(fù)方西布曲明阿托伐他汀
配方西布曲明 阿托伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
IOg 5g
100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含IOmg西布曲明和5mg阿托伐他
實施例34制備含有IOmg西布曲明和IOmg瑞舒伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他
囊C
配方西布曲明
IOg
13瑞舒伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
IOg
100 200g
15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含IOmg西布曲明和IOmg瑞舒伐他
實施例35制備含有IOmg西布曲明和Img匹伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他汀膠
配方西布曲明IOg
匹伐他汀Ig
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含IOmg西布曲明和Img匹伐他汀。 實施例36制備含有15mg西布曲明和5mg洛伐他汀的復(fù)方西布曲明洛伐他汀膠
配方西布曲明15g
洛伐他汀5g
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和5mg洛伐他汀。 實施例37制備含有15mg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀膠
配方西布曲明15g
辛伐他汀5g
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和5mg辛伐他汀。 實施例38制備含有15mg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀膠
配方西布曲明 普伐他汀 乳糖
15g 5g 100
200g
^ ο汀。膠囊。汀。
汀膠囊。汀。
^ ο
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和5mg普伐他汀。 實施例39制備含有15mg西布曲明和IOmg氟伐他汀的復(fù)方西布曲明氟伐他汀膠
配方西布曲明 氟伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
15g IOg 100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和IOmg氟伐他
實施例40制備含有15mg西布曲明和5mg阿托伐他汀的復(fù)方西布曲明阿托伐他汀
配方西布曲明 阿托伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
15g 5g
100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和5mg阿托伐他
實施例41制備含有15mg西布曲明和IOmg瑞舒伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他
配方西布曲明 瑞舒伐他汀 乳糖
羧甲基淀粉鈉 10%聚維酮乙醇溶液 硬脂酸鎂
15g IOg 100 200g 15 25g
適量 1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和IOmg瑞舒伐他
實施例42制備含有15mg西布曲明和Img匹伐他汀的復(fù)方西布曲明瑞舒伐他汀膠
配方西布曲明 匹伐他汀 乳糖
15g Ig
100 200g
15
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮乙醇咨,液適量
硬脂酸鎂1%
制備方法同實施例22。制成的復(fù)方膠囊中每粒含15mg西布曲明和Img匹伐他汀。
實施例43制備含有5mg西布曲明和5mg洛伐他汀的復(fù)方西布曲明洛伐他汀顆粒劑
配方西布曲明5g
洛伐他汀5g
乳糖850 950g
羧甲基淀粉鈉10 20g
阿拉伯膠2g
10%聚維酮乙醇咨,液適量
甜橙香精2g
阿斯巴甜5g
聚乙二醇1%
制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于5g西布曲明量的鹽酸
西布曲明、洛伐他汀5g按照等量遞增法混合均勻，加入850 950g乳糖、10 20g羧甲基 淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮 乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60°C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2%以 下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測，測 定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含西布曲明5mg和洛伐他汀5mg。實施例44制備含有IOmg西布曲明和5mg辛伐他汀的復(fù)方西布曲明辛伐他汀顆粒劑
配方西布曲明IOg
辛伐他汀5g
乳糖850 950g
羧甲基淀粉鈉10 20g
阿拉伯膠2g
10%聚維酮乙醇溶液適量
甜橙香精2g
阿斯巴甜5g
聚乙二醇1%
制備方法同實施例43。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含西布曲明IOmg和辛伐他汀5mg。
實施例45制備含有15mg西布曲明和5mg普伐他汀的復(fù)方西布曲明普伐他汀顆粒劑
配方西布曲明15g
普伐他汀5g
乳糖850 950g
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羧甲基淀粉鈉10 20g阿拉伯膠2g10%聚維酮乙醇溶液適量甜橙香精2g阿斯巴甜5g聚乙二醇制備方法同實施例43。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含西布曲明15mg和普伐他汀 5mg。實施例46復(fù)方鹽酸西布曲明洛伐他汀對單純件吧胖樽型大鼠體重和血脂改變的影響。1實驗藥物鹽酸西布曲明，洛伐他汀。2主要試劑總膽固醇(TC)試劑盒、甘油三酯(TG)試劑盒、低密度脂蛋白(LDL-c)試劑盒、高 密度脂蛋白(HDL-c)試劑盒。3實驗方法3. 1動物模型的制備及分組32只出生21d離乳3d的雄性wister大鼠，體重50 60g，由廣東省實驗動物中 心提供，自己飼養(yǎng)，分為5組，正常飼養(yǎng)組(對照組，不用藥)10只，模型組(不用藥)10只， 鹽酸西布曲明組10只(0. 5mg/kg)，洛伐他汀組(lmg/kg) 10只，鹽酸西布曲明+洛伐他汀 組(0. 5mg/kg+lmg/kg) 10只。食物配方普通飼料即基礎(chǔ)飼料大麥粉20%，脫水菜10%， 豆粉20%，酵母1%，骨粉5%，玉米粉16%，麩皮16%，魚粉10%，食鹽2%。高脂飲食配 方如下每IOOg基礎(chǔ)飼料中加入膽固醇lg，膽鹽0. 5g，豬油10g，白糖10g，雞蛋15g，奶粉 20g。飼養(yǎng)條件和方法室溫恒溫25°C，濕度40%，自由攝食飲水。3. 2試驗步驟喂養(yǎng)8周，高脂肥胖模型建立成功后，鹽酸西布曲明組(0. 5mg/kg)、洛伐他汀組 (lmg/kg)和鹽酸西布曲明+洛伐他汀組(0. 5mg/kg+lmg/kg)每日分別灌胃規(guī)定劑量藥物 的水溶液2ml，正常飼養(yǎng)組(對照組，不用藥)和模型組(不用藥)每日喂蒸餾水2ml，共6周。3. 3觀察指標(biāo)體重、身長，Lee’ s指數(shù)測定每周測體重、身長各一次，Lee’ s指數(shù)采用公式計算 [體重(g)/身長(cm)2] X 1000;肥胖標(biāo)準(zhǔn)超過痛日齡痛性別平均體重的20%為標(biāo)準(zhǔn)。3. 4血脂的測定大鼠眼內(nèi)眥靜脈取血2ml，加肝素抗凝，靜置lOmin，分離血清，置_70°C冰箱保 存，待測。用全自動生化儀酶法測定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白 (LDL-c)、高密度脂蛋白(HDL-c)。4統(tǒng)計方法全部數(shù)據(jù)用SPSS10. 0進(jìn)行處理。數(shù)據(jù)采用MEAN士SD表示，各組各指標(biāo)間的比較 采用方差分析，P < 0. 05為有顯著性差異。
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5結(jié)果與分析5. 1大鼠體重、身長、Lee’ s指數(shù)比較肥胖標(biāo)準(zhǔn)超過同日齡、同性別平均體重的20%，肥胖復(fù)制成功率為68%。對大鼠 體重的影響，做模型8周后，模型組大鼠體重較正常對照組顯著增加，灌胃鹽酸西布曲明能 明顯降低大鼠體重；灌胃洛伐他汀對大鼠體重影響不明顯；灌胃鹽酸西布曲明+洛伐他汀 可顯著降低大鼠體重，較兩單藥組作用更為顯著。對大鼠身長，Lee’s指數(shù)模型組大鼠比正 常組大鼠身長增長，Lee’ s指數(shù)明顯增加，灌胃鹽酸西布曲明能明顯降低大鼠Lee’ s指數(shù)； 灌胃洛伐他汀對大鼠Lee’ s指數(shù)影響不明顯；灌胃鹽酸西布曲明+洛伐他汀可顯著降低大 鼠Lee’ s指數(shù)，較兩單藥組作用更為顯著，結(jié)果見表1。表1各大鼠體重、身長、Lee’ s指數(shù) 與模型組比較，* * P < 0. 01 ；與洛伐他汀組比較，##P < 0. 01 ；與鹽酸西布曲明 組比較，$P < 0. 055. 2各大鼠血脂的比較與正常對照組相比，模型組大鼠組大鼠血清TC、TG、LDL顯著升高，HDL下降。灌胃 鹽酸西布曲明組大鼠TC、TG均顯著降低，HDL和LDL無明顯差異；灌胃洛伐他汀組大鼠TC、 TG、LDL均顯著降低，HDL升高；灌胃鹽酸西布曲明+洛伐他汀可顯著降低大鼠TC、TG、LDL， 使大鼠HDL顯著升高，較兩單藥組作用更為顯著，結(jié)果見表2，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。表2各大鼠血脂情況 與模型組比較，* * P < 0. 01 ；與洛伐他汀組比較，##P < 0. 01 ；與鹽酸西布曲明 組比較，$P < 0. 05本研究結(jié)果表明單用洛伐他汀對大鼠體重、身長、Lee' s指數(shù)影響不顯著，單用鹽酸西布曲明可顯著降低大鼠體重、Lee’ s指數(shù)，鹽酸西布曲明洛伐他汀組合可較兩單藥組 更顯著降低大鼠大鼠體重、Lee’ s指數(shù)。鹽酸西布曲明單用對大鼠TC、TG均顯著降低，HDL 和LDL無明顯差異，洛伐他汀單用能顯著降低大鼠TC、TG、LDL，使HDL升高。鹽酸西布曲明 洛伐他汀合用能顯著降低大鼠TC、TG、LDL,使HDL升高，較兩者單用效果更顯著
綜上所述，西布曲明洛伐他汀組合與西布曲明或洛伐他汀單藥組相比，可進(jìn)一步、 全面有效地控制或改善肥胖，并改善肥胖大鼠的血脂，顯著優(yōu)于單藥的作用效果。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，含有西布曲明、他汀類降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的西布曲明含量為1 20mg,優(yōu)選5mg 15mg,更力口優(yōu)選IOmg 15mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的他汀類降脂藥物包含洛 伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的組合物，其特征在于所述的洛伐他汀的含量為5mg-80mg、 辛伐他汀為5mg-80mg、普伐他汀為5mg_40mg、氟伐他汀為10mg-40mg、阿托伐他汀為 5mg-80mg、瑞舒伐他汀為10mg_40mg、匹伐他汀為lmg-10mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服 制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
6.含有西布曲明、他汀類降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于 預(yù)防、治療及延緩肥胖癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有西布曲明、他汀類降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備治療肥胖癥藥物中的用途。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物不但療效確切，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。
文檔編號A61K31/366GK101890017SQ20091008544
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者于多, 徐希平, 楊流寬, 田敏卿 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司