專利名稱：槐果堿在制備治療由H₅N₁病毒引起的疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種槐果堿的應(yīng)用，特別是槐果堿在制備治療由H5N1 病毒引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
禽流感是人禽共感傳染病，人感染高致病性禽流感主要是由接觸病死家禽或候鳥 傳播，是否有人與人之間的傳染現(xiàn)象尚未有定論，是由一種禽流感病毒(H5N1)所致的傳染 病。(H5N1)是禽流感病毒的名稱，意為紅細(xì)胞凝集素5型和神經(jīng)氨酸苷酶I型(是1966年 創(chuàng)建于莫斯科國(guó)際病毒分類委員會(huì)命名的)。禽流感禍害人類十年，已蔓延至三大洲，10年 前首次由香港發(fā)現(xiàn)(H5N1)從家禽轉(zhuǎn)移到人身上，導(dǎo)致6人死亡并迫使香港撲殺所有的家禽， 隨后禽流感沉寂了一段時(shí)間，但又在2003年重演并帶來(lái)了更多問(wèn)題。禽流感已經(jīng)涉及亞 洲、非洲、歐洲的60多個(gè)國(guó)家，凡是有家禽的國(guó)家都有疫區(qū)逃不掉H5N1這種病毒的侵蝕。至 2007年12月29日止，已導(dǎo)致至少211人和數(shù)千萬(wàn)家禽死亡，巴基斯坦、緬甸、印度尼西亞 都有發(fā)生，越南、埃及都有疫區(qū)和死亡病例。印度尼西亞是世界上受禽流感打擊最嚴(yán)重的國(guó) 家。2007年12月底至2008年2月中旬印尼死亡已超過(guò)100人，家庭內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了人傳人之 間的傳播，各界猜測(cè)H5N1有可能產(chǎn)生新的變異，從而更容易在人與人之間傳播，導(dǎo)致百萬(wàn)人 死亡，并進(jìn)一步影響國(guó)家經(jīng)濟(jì)。日本有位專家(小樽市保健所所長(zhǎng)外R列人)無(wú)不擔(dān)憂的說(shuō)”自2008年2月以來(lái)， 禽流感就有不斷擴(kuò)大之勢(shì)，有人只是接觸過(guò)雞就被感染，有一個(gè)不容爭(zhēng)辨的事實(shí)，那就是人 更加容易感染流感了。這恐怕是因?yàn)榍萘鞲胁《驹诓粩嗟淖儺悺?。為了防止新型流感的?延，日本政府在2005年制定了行動(dòng)計(jì)劃，假設(shè)國(guó)民的1/4感染病毒，最少約有2500萬(wàn)人需 要到醫(yī)院就診，200萬(wàn)人需要住院治療。根據(jù)西班牙流感(1918 1919年間發(fā)生并蔓延至 全世界的流行性感冒)的死亡率(2% )假設(shè)最少約有6千萬(wàn)人死亡。2007年江蘇省衛(wèi)生廳2月通報(bào)，衛(wèi)生部確診江蘇省一例高致病性禽流感病例，患 者陸某，男，24歲，11月24日發(fā)熱、畏寒等癥狀，11月27日以“左下肺炎“入院治療，病情迅 速惡化，經(jīng)全力搶救無(wú)效，于12月2日死亡。12月1日，江蘇省疾病控制中心對(duì)患者呼吸道 標(biāo)本檢查顯示，禽流感病毒核酸H5陽(yáng)性、N1陽(yáng)性。12月2日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)患者 呼吸道抽取液進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為禽流感病毒H5N1核酸陽(yáng)性?；颊邿o(wú)病史家屬史。江蘇省衛(wèi) 生廳南京市第2例人禽流感確診患者，江蘇省南京市人陸某，當(dāng)年52歲，是12月2日確診的 江蘇省首例人禽流感的父親，經(jīng)搶救痊愈。父子2人H5N1均為陽(yáng)性，未見變異。認(rèn)為是同一 感染源而并非人間傳染。并無(wú)活禽暴露史。是年貴州確診一例感染禽流感病例，男，29歲， 病情危重，經(jīng)衛(wèi)生部門搶救而愈，該患者發(fā)病前有活禽暴露史，當(dāng)時(shí)山東、湖南均有1例H5N1 患者，經(jīng)搶救無(wú)效后死亡。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，截止2007年12月31日全球共發(fā)生 高致病性禽流感病例348例，其中215例死亡，病死率超過(guò)60%。世界衛(wèi)生組織多次警告， 下一次禽流感大流行很有可能由H5N1禽流感病毒變異引起。人與人之間是否傳染尚無(wú)定論。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院顧江教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組發(fā)現(xiàn)，禽流感病毒除了感染肺臟以外，還侵襲人的氣管、消化道(腸道)、大腦里的神經(jīng)元等多 器官細(xì)胞，推翻了以往禽流感病毒感染只存在于肺臟的診斷。顧教授發(fā)現(xiàn)一名24歲孕婦的 胎盤中存在病毒，胎兒的肺部亦有病毒。說(shuō)明病毒可以穿過(guò)胎盤屏障傳染給胎兒，而一般的 人流感病毒不會(huì)穿過(guò)胎盤的。孕婦感染胎兒證明病毒不是從呼吸道而是從血液中進(jìn)入的。顧教授認(rèn)為，病毒有傳染胎兒的能力，就可能有傳染新生兒的能力，有傳染嬰兒的 能力，有傳染兒童的能力或成人的能力。此前，醫(yī)學(xué)界一直沒有找到禽流感由人傳染人的確 鑿證據(jù)。2008年3月廣洲禽流感疫區(qū)死亡家禽114只，撲殺家禽518只，新疆吐魯番死亡家 禽4850只，撲殺家禽29383只，貴州正安縣也有家禽死亡，并有大量家禽被撲殺?？茖W(xué)家指出，要預(yù)先估計(jì)出禽流感病毒H5N1下一次暴發(fā)的時(shí)間，幾乎無(wú)可能，但是 有一點(diǎn)可以肯定的，當(dāng)氣溫下降，冬天來(lái)臨的時(shí)候，禽流感病毒亦會(huì)蘇醒。流感病毒在氣溫 較低的時(shí)候會(huì)把脂肪物質(zhì)把自己包裹起來(lái)作為保護(hù)(這種發(fā)現(xiàn)可能解釋為什么冬季是多 發(fā)季節(jié)，因?yàn)橄募咎鞜幔瑧敉怅?yáng)光可能將流感病毒殺死)，這種類似黃油的保護(hù)層，會(huì)在呼吸 道溶解，令病毒具有感染性。有學(xué)者說(shuō)“這種保護(hù)層進(jìn)入呼吸道后溶解，就像放在嘴里的巧 克力豆一樣，只有這個(gè)液狀階段，流感病毒才能進(jìn)入細(xì)胞并感染細(xì)胞。病毒不能自我復(fù)制， 必須依賴活體細(xì)胞。流感病毒的外膜類似細(xì)胞的外膜，能與受害細(xì)胞融合。這樣流感病毒 會(huì)從受感染細(xì)胞中”萌生“出來(lái)。它們利用膽固醇等脂肪類物質(zhì)形成外膜，這種外層膜蛋白 質(zhì)稱為表面血凝素及神經(jīng)氨酸苷酶。表面血凝素是我們制作疫苗所要針對(duì)的蛋白，而名叫 神經(jīng)氨酸苷酶的蛋白質(zhì)是我們應(yīng)該創(chuàng)造新藥來(lái)對(duì)付它。目前專家們驗(yàn)證傳統(tǒng)季節(jié)性流感疫 苗對(duì)新流感無(wú)效。由于禽流感H5N1病毒多變異，每年都要跟隨其變異而有新的配方。而每 次的新配方確定后再隔半年才能制出新的疫苗，而且廠家生產(chǎn)能力非常有限，不能指望。目 前針對(duì)禽流感(H5N1)的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑雖有羅氏公司的“達(dá)菲”以及葛蘭素史克公司 的“樂(lè)感清“，它們主要的目標(biāo)是抑制神經(jīng)氨酸苷酶。但是對(duì)付它們?nèi)允抢щy重重。它們經(jīng) 常變異，使“A”流感病毒向“H”和“N”兩個(gè)方向發(fā)展，故對(duì)“達(dá)菲”和“樂(lè)感清”已有抗藥性， 而且生產(chǎn)有限。遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上形勢(shì)需要，因此多方面尋找創(chuàng)新新藥已是形勢(shì)所迫。我們?cè)诤Y選對(duì)抗“禽流感”病毒的中藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)中藥苦參有明顯作用，其中單體槐 果堿(Sophocarpine)是對(duì)抗“禽流感”病毒的主要成分，現(xiàn)已制成純度較高的槐果堿注射 液(含量> 98% )有關(guān)該項(xiàng)技術(shù)內(nèi)容已經(jīng)在本發(fā)明人的申請(qǐng)?zhí)枮镃N99119850的專利中公 開并已授權(quán)。此次委托北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所槐果堿抗禽流感體外篩選實(shí)驗(yàn) 報(bào)告，證明槐果堿有一定的對(duì)抗禽流感的作用(見實(shí)施例)。它能抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸 苷酶，從而抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少病毒的傳播。苦參是我國(guó)歷史悠久的傳統(tǒng)藥物之一，始載于我國(guó)最早的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《神農(nóng)本草 經(jīng)》，列為中品，具有清熱燥濕，祛風(fēng)殺蟲的功能，主治心腹痞滿脹氣、癥瘕積聚、黃疸等。我 國(guó)藥典1997年版及部分地方藥品標(biāo)本已將《苦豆草流浸片》收栽主治菌痢和腸炎[《中草 藥學(xué)(中冊(cè))》]，1976年8月，第一版494 495。晚近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，苦參生物堿對(duì)中 樞神經(jīng)有抑制鎮(zhèn)痛及降溫作用，能提高免疫力，并有抗癌作用?？鄥⑻崛∥锟鄥⑸飰A能治 療乙肝，有改善臨床癥狀及肝功能，使部分患者HBeAg轉(zhuǎn)陰的效果。有文獻(xiàn)記載苦參生物堿 具有平喘及抗心律失常的作用。本發(fā)明人的申請(qǐng)?zhí)枮镃N99119850的專利中公開了從苦參 中提出的生物堿——槐果堿作為制備治療柯薩奇B病毒性心肌炎的藥物中的應(yīng)用。但至今
4未見使用苦參生物堿——槐果堿治療“禽流感”病毒藥的報(bào)導(dǎo)。從豆科槐屬植物苦參(Sophora flavescens Ait)及豆科槐屬植物苦豆子 (sophora alopecuroides L)的干燥根及其其它地面部分中所提取得的物質(zhì)，已可分離出 20余種生物堿，其中槐果堿是其中主要的一種，分子式為C15H22ON2,熔點(diǎn)為53 54°C [α] D-32. 9°，[t = Is,乙醇]其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
槐果堿作為唯一活性成分在制備治療由H5N1病毒引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的槐果堿的應(yīng)用，其中，所述的疾病為由H5m病毒引起呼吸道疾 病、或者病毒血癥。
3.如權(quán)利要求2所述的槐果堿的應(yīng)用，其中，所述的呼吸道疾病為肺炎、或者支氣管 炎、或者咽炎。
4.如權(quán)利要求1所述的槐果堿的應(yīng)用，其中，所述的槐果堿的藥物應(yīng)用形式為槐果堿 的溴酸鹽、槐果堿的鹽酸鹽或者槐果堿的氟酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的槐果堿的應(yīng)用，其中，槐果堿的藥物劑型為粉劑、或者注射液、 或者膠囊、或者片劑、或者口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了槐果堿作為唯一活性成分在制備治療由H5N1病毒引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。具體的說(shuō)，本發(fā)明還公開了一種在制備由H5N1病毒引起的呼吸道疾病以及所涉及的病毒血癥的藥物中的應(yīng)用。槐果堿能有效抑制病毒的神經(jīng)氨酸苷酶，抑制病毒從被感染細(xì)胞中釋放，從而減少病毒的傳播，而發(fā)揮抗(H5N1)病毒的作用，可有效提高禽流感的治愈率，減少死亡率，而且沒有細(xì)胞毒性作用。
文檔編號(hào)A61P31/12GK101953835SQ200910054718
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日
發(fā)明者錢富榮, 陳曙霞 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院