可用于治療病毒性疾病的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含丙型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑和一種或多種額外的治療上有效的藥劑的組合物。還公開了這樣的組合物作為HCV抑制劑的用途以及通過施用這樣的組合物來治療HCV感染的方法。
【專利說明】可用于治療病毒性疾病的組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含丙型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑和一種或多種額外的治療上 有效的藥劑的組合物。還公開了這樣的組合物作為HCV抑制劑的用途以及通過施用這樣的 組合物來治療HCV感染的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 在大量被感染的個體中，丙型肝炎病毒（HCV)感染是導(dǎo)致慢性肝病（諸如肝硬化 和肝細(xì)胞癌）的主要健康問題。HCV病毒粒子是有包膜的正鏈RNA病毒，其具有約9600個 堿基的單寡核糖核苷酸基因組序列，后者編碼約3, 010個氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋 白產(chǎn)物由結(jié)構(gòu)蛋白C、E1和E2,以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、和NS5A和NS5B組 成。據(jù)信非結(jié)構(gòu)（NS)蛋白為病毒復(fù)制提供催化機(jī)制。NS3蛋白酶釋放NS5B，即來自多蛋白 鏈的RNA依賴性的RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是從單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA所必需 的，所述單鏈病毒RNA在HCV的復(fù)制循環(huán)中充當(dāng)模板。因此，認(rèn)為NS3蛋白酶和NS5B聚合 酶是HCV復(fù)制復(fù)合物中的必要組分。參Ishii,等>1, "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding，''Hepatology, 29: 1227-1235 (1999) ; V. Lohmann,攀乂，"Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus. ^Virology. 249: 108-118 (1998) 〇
[0003] 因而，與NS2-3金屬蛋白酶、NS3解螺旋酶（全長）、NS4A蛋白酶輔因子、NS4B膜 蛋白和NS5A鋅金屬蛋白一起，已經(jīng)將NS3絲氨酸蛋白酶（氨基酸殘基1-180)和NS5B RNA 依賴性的RNA聚合酶鑒別為治療干預(yù)的靶標(biāo)。HCV NS3蛋白酶和/或HCV NS5B聚合酶的抑 制會阻止雙鏈HCV RNA的形成，并因此構(gòu)成開發(fā)HCV-特異性的抗病毒療法的有吸引力的方 案。
[0004] 聯(lián)合治療的應(yīng)用可以提供增加的病毒復(fù)制抑制水平，后者可以增加在接受治療的 患者中實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒應(yīng)答的可能性。與當(dāng)個別地使用時相同劑量的每種化合物的應(yīng)用相 比，2種或更多種化合物的組合的應(yīng)用可以產(chǎn)生更大的病毒復(fù)制抑制程度。使用聯(lián)合治療的 另一個優(yōu)點(diǎn)涉及病毒對化合物抑制的抗性的形成，所述抗性的特征在于對抑制的降低的易 感性。在給受感染的個體施用化合物的過程中，可以產(chǎn)生具有序列突變的病毒變體。這些 病毒變體可以具有降低的對特定化合物的抑制的易感性，但是仍然保留對另一種化合物或 另一類化合物的抑制的易感性，所述另一種化合物或另一類化合物通過不同的機(jī)制起作用 或者通過抑制另一種病毒酶而起作用。聯(lián)合治療的應(yīng)用可以減少或消除抗性的形成和提高 實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒應(yīng)答的可能性。
[0005] 顯然需要開發(fā)用于治療HCV感染的有效聯(lián)合治療劑。具體地，需要開發(fā)可用于治 療HCV感染的患者的組合和抑制HCV病毒復(fù)制的化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了藥物組合物（"HCV抑制性的組合物"），其包含：（i)藥學(xué)上可接受 的載體；（ii)選自表1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含：（i)藥學(xué)上可接受的載體；（ii)選自表1的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽； --

和（iii) 一種或多種第一額外治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述一種或多種第 一額外治療劑選自：HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV NS4A抑制劑和HCV NS5A抑 制劑，其中所述一種或多種第一額外治療劑不包括表1的化合物，且其中所述表1的化合物 和所述一種或多種第一額外治療劑的量一起有效地治療患者中的HCV感染，使得當(dāng)一種或 多種第一額外治療劑包括HCV NS5A抑制劑時，所述HCV NS5A抑制劑不是下述化合物之一：

2. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種第一額外治療劑選自HCV聚合 酶抑制劑和HCV NS5A抑制劑。
3. 權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述一種或多種第一額外治療劑包括HCV 聚合酶抑制劑。
4. 權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述一種或多種第一額外治療 劑包括HCV NS5A抑制劑。
5. 權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含一種或 多種第二額外治療劑。
6. 權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述一種或多種第一額外治療 劑包括 PSI-7977、PSI-938 或 R7128。
7. 權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述一種或多種第一額外治療 劑包括 BMS-790052。
8. 權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述第二額外治療劑包括利巴 韋林和聚乙二醇化干擾素-α中的一種或兩種。
9. 一種治療被HCV感染的患者的方法,所述方法包括，給所述患者施用：（i)選自表1 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

和（ii) 一種或多種額外治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述一種或多種額外治 療劑選自：HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV NS4A抑制劑和HCV NS5A抑制劑，其 中所述一種或多種額外治療劑不包括表1的化合物，且其中施用的表1的化合物和一種或 多種額外治療劑的量一起有效地治療所述患者中的HCV感染，使得當(dāng)所述一種或多種額外 治療劑包括HCV NS5A抑制劑時，所述HCV NS5A抑制劑不是下述化合物之一：

10. -種治療被HCV感染的患者的方法，所述方法包括，給所述患者施用權(quán)利要求1-8 中的任一項(xiàng)所述的組合物。
11. 權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的組合物用于抑制HCV復(fù)制或用于預(yù)防和/或治療 有此需要的患者中的HCV感染的用途。
【文檔編號】A61K31/4035GK104220067SQ201280053013
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月31日
【發(fā)明者】S.S.卡洛爾, J.A.麥考利, D.B.奧爾森, V.薩馬, M.羅利, M.W施塔爾赫特, D.哈朱達(dá) 申請人:默沙東公司, Msd意大利有限公司