專利名稱：一類四氫噻吩核苷類似物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體的涉及一類新的四氫噻吩 核苷類似物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一種常見(jiàn)疾病，盡管迄今尚未發(fā)現(xiàn)根治腫瘤的藥 物，但幾十年來(lái)抗癌化療已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，抗腫瘤藥物層出不窮。核苷類化合物就 是其中一類重要的抗腫瘤化療藥物。核苷類抗腫瘤藥物包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。這類化合物作為抗代謝 物，從三方面產(chǎn)生細(xì)胞毒作用1)核苷類化合物在生化反應(yīng)中作為偽底物，抑制核苷酸從 頭合成的相關(guān)酶，干擾三磷酸脫氧核糖核苷核酸(dNTPs)庫(kù)，從而抑制DNA的復(fù)制；2)核苷 類化合物摻入DNA和RNA。中斷DNA和RNA鏈的延伸；3)抑制核酸合成的相關(guān)酶，如DNA聚 合酶和核酸還原酶等，從而抑制核酸大分子的合成和修復(fù)。目前，已經(jīng)上市的抗腫瘤核苷類藥物有克拉曲濱、卡培他濱等，它們都是呋喃糖基 的嘌呤或嘧啶核苷類化合物，而硫原子作為氧原子的電子等排體，由此而衍生的四氫噻吩 基的嘌呤或嘧啶核苷類化合物及其在抗腫瘤藥物方面的研究，文獻(xiàn)報(bào)道較少。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是針對(duì)現(xiàn)在的抗腫瘤藥物不能有效抗腫瘤的不 足，提供一種新的四氫噻吩核苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物對(duì)抗腫瘤有效。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案之一是一類如通式A、A’、B及B’ 所示的四氫噻吩核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型 物； 其中，R代表H、鹵素或甲基氓代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基，C3 C6的環(huán)狀脂肪 烷基，芐基或取代芐基；r2代表羥基或氨基。本發(fā)明中，C1 C3的烷基作為一種基團(tuán)或基團(tuán)的部分，意指含有至多3個(gè)碳原子 的直鏈烷基，包括甲基、乙基和丙基。C3 C6的環(huán)狀脂肪烷基，意指含有至多6個(gè)碳原子的 環(huán)狀烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。本發(fā)明中，“取代芐基”意指 (R) - α -甲基芐基、2-氟芐基或4-氟芐基，優(yōu)選2-氟芐基或4-氟芐基。本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指F、Cl、Br或I。所述鹵素優(yōu)選F或Cl。本發(fā)明中，所述的四氫噻吩核苷類化合物較佳的為
2-氯-6-氨基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌 呤；2-氯-6-氨基-9-[(25，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌 呤；2-氯-6-甲胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；
2-氯-6-甲胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；2-氯-6-乙胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；2-氯-6-乙胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；2-氯-6-丙胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；2-氯-6-丙胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；2-氯-6-環(huán)丙胺基-9- [ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-環(huán)丙胺基-9- [ (2S，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-環(huán)戊胺基-9- [ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-環(huán)戊胺基-9- [ (2S，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-環(huán)己胺基-9- [ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-環(huán)己胺基-9- [ (2S，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-芐胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤；2-氯-6-芐胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-α-甲基芐胺基 _9_ [ (2R，3R，4S，5S) _3，4_ 二羥基 _5_ 甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-α -甲基芐胺基 _9_ [ (2S，3R，4S，5S) _3，4_ 二羥基 _5_ 甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-對(duì)氟芐胺基-9-[ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-對(duì)氟芐胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤；6-環(huán)戊胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；6-環(huán)戊胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；6-環(huán)己胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；6-環(huán)己胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；6-芐胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；6-芐胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；l-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩 _2_ 基]_5_ 氟尿嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩 _2_ 基]_5_ 氟尿嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶；1-[ (2R，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基]胸腺嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]胸腺嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S)_3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩 _2_ 基]_5_ 氟胞嘧啶；或者1-[ (2S，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基]_5_氟胞嘧啶。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽較佳的為與酸形成的鹽。所述的酸較佳的為 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機(jī)酸，或天冬氨酸或谷氨酸等 酸性氨基酸。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化物較佳的為水合物或有機(jī)溶媒的溶 劑化物，所述有機(jī)溶媒優(yōu)選C1 C4的醇。本發(fā)明還提供一類藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的上述四氫噻吩核 苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物和藥學(xué)上可接受 的載體。本發(fā)明中，所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，如稀釋劑， 賦形劑(如水等)，粘合劑(如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充劑(如淀粉 等)，崩裂劑(如碳酸鈣、碳酸氫鈉)。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑，如香味劑 和甜味劑等。本發(fā)明的藥物組合物，可以通過(guò)靜脈注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治 療的患者。用于口服時(shí)，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時(shí)， 可將其制備成注射液。本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行 制備，其中活性成分的含量為0.1% 99. 5% (重量比)。制劑中，本發(fā)明的化合物的重量 含量為0. 1 99. 9%，優(yōu)選的含量為0.5 90%。上述藥物組合物施加于需要治療的患者的一般劑量為活性成分100 IOOOmg/公 斤體重/天，具體可根據(jù)患者的年齡和病情等變化。
本發(fā)明還提供上述四氫噻吩核苷類化合物的制備方法。其中，所述的通式A及A’所示的四氫噻吩核苷類化合物的制備方法，包括如下步 驟(1)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進(jìn) 行縮合反應(yīng)，制得通式3的化合物；(2)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)通式為NH2R1的取代胺胺化后制得 通式4的化合物；(3)極性溶劑中，通式4的化合物，用酸脫保護(hù)得通式A及A’所示的四氫噻吩核苷
類化合物； 上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或鹵素氓代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基，C3 C6的環(huán)狀脂 肪烷基，芐基或取代芐基。其中，步驟(1)所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比較佳的為 1 1 1 2. 5;所述的催化劑可選自路易斯酸，較佳的為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三 氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種或多種，更佳的為二氯化乙基鋁；所述的縮合反應(yīng)的溫度 較佳的為20 90°C，更佳的為20 40°C;所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間較佳的為3h，可過(guò)夜；所 述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑較佳的為選自乙腈和1，2_ 二氯乙烷的一種或多種，更佳的為乙腈。步驟⑵所述的通式中,R1較佳的代表C1-C3的鏈狀脂肪烷基，C3 C6的環(huán)狀脂 肪烷基，芐基或取代芐基。當(dāng)R1代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基時(shí)，取代胺為C1 C3的鏈狀脂 肪胺，包括甲胺、乙胺和丙胺；當(dāng)R1代表C3 C6的環(huán)狀脂肪烷基時(shí)，取代胺為C3 C6的環(huán) 狀脂肪胺，包括環(huán)丙胺、環(huán)戊胺和環(huán)己胺，優(yōu)選環(huán)戊胺和環(huán)己胺；當(dāng)R1代表芐基或取代芐基 時(shí)，取代胺為芐胺或取代芐胺，包括α -甲基芐胺、2-氟芐胺或4-氟芐胺，優(yōu)選2-氟芐胺或 4_氟芐胺。所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑較佳的為選自四氫呋喃、氯仿和乙酸乙酯中的一種或 多種，更佳的為四氫呋喃。取代胺與通式3的化合物的摩爾比例較佳的為1 1 4 1， 更佳的為1.2 1。反應(yīng)的溫度較佳的為20 60°C，更佳的為30°C;反應(yīng)的時(shí)間較佳的為 1 3h。步驟(3)所述的酸較佳的為85%甲酸、5%鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中的一種， 所述的酸更佳的為選自85%的甲酸水溶液。所述的極性溶劑較佳的為水；反應(yīng)的溫度較佳 的為0 60°C，更佳的為30°C ；反應(yīng)的時(shí)間較佳的為1 3h。
本發(fā)明中，所述的通式B及B’所示的四氫噻吩核苷類化合物的制備方法，包括如 下步驟(1)通式5的化合物在六甲基二硅胺烷(HMDS)的作用下硅烷化；(2)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式5硅烷化的產(chǎn) 物進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得通式6的化合物；(3)極性溶劑中，通式6的化合物，用酸脫保護(hù)得通式為B及B’的四氫噻吩核苷類
似物； 上述結(jié)構(gòu)中，R代表H、鹵素或甲基；R2代表羥基或氨基。其中，步驟(1)中通式5的化合物在HMDS作用下硅烷化，所得產(chǎn)物與通式1的化 合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，通式1的化合物與通式5的化合物的摩爾比為1 1-1 2. 5;所述的 催化劑可選自一些路易斯酸，較佳的為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯 化錫中的一種或多種，更佳的為三甲硅基三氟甲磺酸酯；所述的縮合反應(yīng)的溫度較佳的為 20 90°C，更佳的為20 40°C ；所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間較佳的為3h，可過(guò)夜；所述的非質(zhì) 子性有機(jī)溶劑較佳的為選自四氫呋喃、乙腈和1，2_ 二氯乙烷中的一種或多種，更佳的為乙 腈。步驟(2)為極性溶劑中，通式6的化合物，用酸脫保護(hù)得通式B及B’所示的四氫 噻吩核苷類化合物。其中，所述的酸較佳的為85%甲酸、5%鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中 的一種，所述的酸更佳的為選自85%的甲酸水溶液。所述的極性溶劑較佳的為水；反應(yīng)的 溫度較佳的為O 60°C，更佳的為30°C ；反應(yīng)的時(shí)間較佳的為1 3h。本發(fā)明中，通式2及5的化合物均市售可得，通式1的化合物為本發(fā)明新合成的化 合物，是用于合成如通式A、A’、B及B’所示的四氫噻吩核苷類化合物的中間體化合物。因此，本發(fā)明提供如通式1所示的用于合成四氫噻吩核苷類化合物的中間體化合 物， 本發(fā)明還提供所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法，包括如下步驟將 通式16所示的中間體化合物在甲苯中，與三丁基錫氫在偶氮二異丁腈催化下反應(yīng)，形成通 式1所示的中間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙?；?。該反應(yīng)中，投料摩爾比為化合物16 三正丁基錫 氫偶氮二異丁腈=1 1 0.05-1 1.5 0.05 ；反應(yīng)溫度為110°C ；所述的通式16所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式15所示的 化合物在甲苯中，用三苯基膦做催化劑與碘反應(yīng)，以在5-位引入碘，形成通式16所示的中 間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙?；Ｔ摲磻?yīng)中，反應(yīng)溫度110°C ；投料摩爾比為化合物 15 碘三苯基膦咪唑=1 2 2. 5 3。所述的通式15所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式14所示的 中間體化合物在四氫呋喃中，與四丁基氟化銨反應(yīng)，可將叔丁基二甲基硅基脫除，使5位羥
基游離。 上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應(yīng)中，反應(yīng)溫度 25°C ；投料摩爾比為化合物14 叔丁基氟化氨=1 1-1 1.2。所述的通式14所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式13所示的中間體化合物在醋酐中進(jìn)行加熱，可以形成通式14所示的中間體化合物， 上述通式中，Ac代表乙?；?；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為 100°C。所述的通式13所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式12所示的 中間體化合物在二氯甲烷中，用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化成化合物13。 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。反應(yīng)溫度為-78 _10°C，優(yōu)選的溫 度為-78 -50°C ；投料摩爾比為化合物12 間氯過(guò)氧苯甲酸=1 1.所述的通式12所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式11所示的 化合物在N，N- 二甲基甲酰胺中，與水合硫化鈉反應(yīng)，形成通式12所示的中間體化合物。 上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基。反應(yīng)溫度為80 120°C，優(yōu)選的溫度為100°C ；投料摩爾比為化合物11 水合硫化鈉=1 1-1 1.2。通式11的化合物是已知化合物，通式12 16和1的化合物是本發(fā)明新發(fā)明的新 化合物。其他未作特別說(shuō)明的原料化合物或試劑，均市售可得。本發(fā)明中，未作特別說(shuō)明的反應(yīng)原料或溶劑的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量。本發(fā)明中，所述的四氫噻吩核苷類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異 構(gòu)體或多晶型物的制備方法均為本領(lǐng)域常規(guī)的方法。本發(fā)明還提供所述的四氫噻吩核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的通式A、A’或B、B’所示的四 氫噻吩核苷類化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商 所建議的條件。本發(fā)明中所稱 “室溫”是指溫度為15 35°C。實(shí)施例中，化合物的熔點(diǎn)用毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；1HNMR由 Varian AM-400型核磁共振儀測(cè)定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以δ (ppm)表示；質(zhì)譜用Q-TOF 型質(zhì)譜儀測(cè)定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光儀測(cè)定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(薄層層析H型)，薄層層析板為煙臺(tái)芝罘 實(shí)驗(yàn)化工廠生產(chǎn)的HSGF 254型。實(shí)施例1 :(25，35，4幻-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3，4-0-亞異丙基-四氫噻吩(化 合物12)將化合物11(32. Ig, 0. 07mol)溶于700mL的二甲基亞砜中，在室溫下加入水合硫 化鈉(20g，0.08mol)，機(jī)械攪拌。升溫至100°C，TLC監(jiān)測(cè)至原料消失。降至室溫后，反應(yīng) 液倒入冰水中攪拌5分鐘后，乙醚提取5次(200mL/次)。合并有機(jī)層，用水洗有機(jī)層3次 (200mL/次)，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，得黃色油狀物粗品。將該粗品進(jìn)行柱層 析純化(石油醚/乙酸乙酯20/1)，得黃色油狀物13. Sg收率65%。[a]D2°=l94° C = 1. 0，甲醇。MS m/z :305(M++1). 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :0.89(s，9H) ；0.08(s，6H) ；1. 29(s, 3H) ；1. 41(s，3H) ；2. 86 (t J = 2. 0 ;J = 1. 6，2H) ；3. 32 3· 37 (m, 1H) ；3. 78(dd, J = 7. 2 ;J =10. 0,1H) ；4. 03 (dd, J = 7· 6 ； J = 10. 4，1Η) ；4. 69 4. 72 (m, 1H) ；4. 84 4. 87 (m, 1H)。實(shí)施例2 (2S，3S，4R) 氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3，4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7. 4g，24. 3mmol)溶于150mL 二氯甲烷中。在_78°C下向反應(yīng)體系中滴 加0. 49mol/L的間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24. 5mmol)，反應(yīng)1小時(shí)后，升至室 溫，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。靜止分層，水層用二氯甲烷萃取 三次(30mL/次)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗有機(jī)層。無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮后得 白色固體。柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯3/1)，得3. 97g白色固體，收率51 %。[a]D2CI=l53° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 343 (M++23). 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :0.93(s，9H) ；0.12(S，6H) ；1. 30(S, 3H) ；1. 49(S，3H) ；2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ； 1H) ；3. 12 3. 17 (m, 1H) ；3. 64 (dd, J = 1. 6 J = 13. 6 ； 1H)實(shí)施例3 (2S，3S，4R) -1-氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3，4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7. 4g，24. 3mmol)溶于150mL 二氯甲烷中。在-10°C下向反應(yīng)體系中滴 加0. 49mol/L加間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24. 5mmol)，反應(yīng)1小時(shí)后升至室 溫，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。靜止分層，用二氯甲烷萃取水層 三次(30mL/次)，合并有機(jī)層后用飽和食鹽水洗有機(jī)層。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得白色固體。柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯3/1)，得白色固體，收率48%。[a]D2CI=l53° C= 1.0，甲醇。MS m/z :343(M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :0.93(s，9H) ；0.12(S，6H) ；1. 30(S, 3H) ；1. 49(S，3H) ；2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ； 1H) ；3. 12 3. 17 (m, 1H) ；3. 64 (dd, J = 1. 6 ;J = 13. 6 ； 1H)實(shí)施例4 :(3R，4S，5S)-2-乙酰氧基_3，4_0_亞異丙基_5_叔丁基二甲硅氧甲 基-四氫噻吩(化合物14)將化合物13(2. 89g,9mmol)溶于10mL的醋酐中，在100°C下加熱攪拌。反應(yīng)進(jìn)行 3小時(shí)。將醋酐減壓蒸干，用10ml乙酸乙酯溶解殘留物，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽 和食鹽水洗有機(jī)層。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥、濃縮后得油狀物3. 10g(化合物14的粗 品)。粗品直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例5:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)化合物14的粗品(10g，27. 6mmol)在室溫下溶解于lOOmL的四氫呋喃中，加入四 丁基氟化銨，10°c下攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，30mL乙酸乙酯溶解殘留物，水洗有機(jī)層。 無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮后得化合物15的粗品5g。該粗品直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例6:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)化合物14的粗品(10g，27. 6mmol)在室溫下溶解于lOOmL的四氫呋喃中，加入四 丁基氟化銨，60°C下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，用30mL乙酸乙酯溶解殘留物，水洗有機(jī)層。 無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾、濃縮后得化合物15的粗品4. 8g。該粗品直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例7:(3札45，51 )-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室溫下分別加入三苯基膦(13. 2g， 50. 5mmol)、咪唑(4. 12g，60. 6mmol)和碘(10g,40. 4mmol)。攪拌均勻后升溫至 60°C，60 分 鐘后TLC顯示化合物15消失。加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘，靜止分層，水層用乙 酸乙酯萃取三次(30mL/次)，合并有機(jī)層，用10%的硫代硫酸鈉水溶液洗有機(jī)層，有機(jī)層用 無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀 物3. 82g (化合物16)，三步收率38 %。[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S，3H) ；1.50(S，3H) ；2.05 (S， 3H) ；3. 29 3. 33 (m, 1H) ；3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ； 1H) ；3. 95 3. 97 (m, 1H) ；4. 84 4. 89(m，2H) ；6. 00 (S, 1H)。實(shí)施例8:(3札45，51 )-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室溫條件下分別加入三苯基膦 (13. 2g，50. 5mmol)、咪唑(4. 12g，60. 6mmol)和碘(10g，40. 4mmol)。攪拌均勻后升溫至回 流，20分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取三次 (30mL/次)，合并有機(jī)層，用10%的硫代硫酸鈉水溶液洗有機(jī)層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀物4. 05g (化 合物16)，三步收率41%。[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0，甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S，3H) ；1.50(S，3H) ；2.05 (S， 3H) ；3. 29 3. 33 (m, 1H) ；3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ； 1H) ；3. 95 3. 97 (m, 1H) ；4. 84
4.89(m，2H) ；6. 00 (S, 1H)。實(shí)施例9:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩(化合 物1)化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中，分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ； 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ；8. 65mmol)。110°C攪拌20分鐘后，減壓蒸除溶劑，乙酸 乙酯溶解殘留物，水洗有機(jī)層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后得黃色油狀物，柱層 析(石油醚/乙酸乙酯10/1)純化得2. 67g淡黃色固體化合物1，收率為67%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0，甲醇，mp :44 46°C。MS m/z :255(M++23). iHNMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S，3H) ； 1. 50 (S,3H) ；1. 38 (d, J =6. 8 ；3H) ；2. 05 (S, 3H) ；3. 69 3. 72 (m, 1H) ；4. 70 4. 73 (m, 1H) ；4. 77 4. 78 (m, 1H)；
5.94 (S, 1H)。實(shí)施例10:(3札45，55)-2-乙酰氧基-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩(化 合物1)將化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中，分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ； 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ；8. 65mmol)。60°C攪拌1小時(shí)，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯 溶解殘留物，水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮后得黃色油狀物，柱層析純 化得2. 67g淡黃色固體化合物1，收率為58%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0，甲醇，mp :44 46°C。MS m/z :255 (M++23) ^NMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S，3H) ； 1. 50 (S,3H) ；1. 38 (d, J =6. 8 ；3H) ；2. 05 (S, 3H) ；3. 69 3. 72 (m, 1H) ；4. 70 4. 73 (m, 1H) ；4. 77 4. 78 (m, 1H)； 5. 94 (S, 1H)。實(shí)施例11 :2，6-二氯-9-[(3札45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物3a)化合物1 (3g，12. 9mmol)和化合物2，6_ 二氯嘌呤(6. llg,32. 3mmol)以及干燥的 乙腈(30ml)置于100ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，于0°C滴加0. 9mol/L 二氯化乙基鋁的甲苯溶 液(17. 7ml, 15. 9mmol)，20°C攪拌過(guò)夜。在冰浴條件下將反應(yīng)液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03 水溶液的混合液中，攪拌5min，靜止分層，水層用二氯甲烷提取三次(20mL/次)，合并有機(jī) 層，水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得粗品4. 55g，未經(jīng)純化直接投入下一步反 應(yīng)。實(shí)施例12 :6-氯-9-[(31 ，45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤(化合物3b)化合物1 (3g，12. 9mmol)和化合物6_氯嘌呤(2g，12. 9mmol)以及干燥的1，2_ 二 氯乙烷(30ml)置于100ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，于0°C滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(3. 44g， 15. 5mmol)，84°C攪拌3小時(shí)。在冰浴下將反應(yīng)液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03水溶液的混合液中，攪拌5min，靜止分層，水層用二氯甲烷提取三次(20mL/次)，合并有機(jī)層，水洗，無(wú) 水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得粗品4g，未純化直接投入下一步反應(yīng)。實(shí)施例13 :2，6-二氯-9-[(3札45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物3a)化合物l(3g，12. 9mmol)和 2，6-二氯嘌呤(6. llg，32. 3mmol)以及干燥的乙 腈(30ml)置于100ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，于0°C滴加lmol/L四氯化錫的二氯甲烷溶液 (15. 5ml, 15. 5mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在冰浴下將反應(yīng)液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03水溶液 的混合液中，攪拌5min后分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取三次(20mL/次)，合并有機(jī)層， 水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得粗品4. llg。未純化直接投入下一步反應(yīng)。實(shí)施例14 :2-氯-6-氨基-9-[(31 ，45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4 )將化合物3a粗品(455mg，1. 26mmol)溶于15mL乙醇中，在20°C下通氨氣，6小時(shí) 后TLC顯示化合物3完全消失。減壓蒸除溶劑，殘留物470mg未純化直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例15 :6-環(huán)戊胺基-9-[(3札45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4bi)將化合物3b粗品(410mg，1. 26mmol)溶于10mL四氫呋喃中，在40°C下滴加環(huán)戊胺 (129mg, 1. 50mmol)，6小時(shí)后TLC顯示化合物3完全消失。減壓蒸除溶劑，殘留物430mg未
純化直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例16 :2-氯-6-氨基-9-[(31 ，45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4 )將化合物3a粗品(455mg，1. 26mmol)溶于乙醇(15mL)中，在60°C下通氨氣，3小 時(shí)后TLC顯示化合物3完全消失。減壓蒸除溶劑，殘留物460mg未純化直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例17 :2_氯-6-甲胺基-9-[(3札45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4a2) ；2-氯-6-乙胺基-9-[(3R, 4S，5S) -3,4-0-亞異丙基_5_甲 基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a3) ;2-氯-6-丙胺基-9-[(31 ，45，55)-3，4-0-亞 異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a4) ；2-氯-6-環(huán)丙胺基-9-[(3R，4S， 5S)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a5) ；2-氯-6-環(huán)戊胺 基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a6)； 2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(31 ，45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌 呤(化合物4a7) ；2-氯-6-芐胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4a8) ;2-氯-6-[1-甲基芐胺基-9-[(31 ，45，55)-3，4-0-亞異丙 基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a9) ；2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(3R，4S， 5S) -3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a1Q) ；2-氯-6-對(duì)氟芐 胺基-9-[(3札45，5幻-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4an)； 6-環(huán)己胺基-9-[(3札45，55)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物 4b2) ;6-芐基-9-[(3札45，5幻-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合 物 4b3)；化合物4 4133的合成同實(shí)施例14和實(shí)施例15以及實(shí)施例16的方法，其中，不 同之處在于，化合物3制備化合物4的步驟中，所用的胺類化合物改變，該胺類化合物即通式為NH2Ri的取代胺，所用的該化合物的R1分別見(jiàn)表1中所示。實(shí)施例18 :2-氯-6-氨基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物A1) ;2-氯-6-氨基-9-[(25，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四 氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’ 1)將粗品化合物4ai(470mg)以及85%的甲酸水溶液5mL置于反應(yīng)瓶中，30°C下攪 拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，至原料消失。減壓蒸除溶劑，將殘留物柱層析(二氯甲烷/甲醇4/1)純 化，可分別得到白色固體化合物Al(180mg，三步收率47% )和白色固體化合物A’ 1 (58mg, 三步收率15%)。物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。實(shí)施例19 :2-氯-6-氨基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物A1) ;2-氯-6-氨基-9-[(25，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四 氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’ 1)將粗品化合物4a以及5%的鹽酸水溶液5mL置于10mL反應(yīng)瓶中，0°C下攪拌， TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消失。減壓蒸除溶劑，殘留物柱層析純化，可分別得到白色固體化合物 Al(169mg，兩步收率40% )和白色固體化合物A，1 (47mg，兩步收率12% )。物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。實(shí)施例20 :2-氯-6-氨基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物A1) ;2-氯-6-氨基-9-[(25，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四 氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’ 1)將粗品化合物4a，與80%的三氟乙酸水溶液5mL至于10mL反應(yīng)瓶中，60°C下攪 拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消失。減壓蒸除溶劑，將殘留物柱層析純化，可分別得到白色固體 化合物Al(179mg，兩步收率47% )和白色固體化合物A’ 1 (57mg，兩步收率15% )。物理數(shù) 據(jù)見(jiàn)表1，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。實(shí)施例21 化合物A2 All以及A，2 A，11化合物A2 All &&A，2 A，11的合成同實(shí)施例18、實(shí)施例19及實(shí)施例20的 方法，反應(yīng)所得的化合物的收率和理化常數(shù)見(jiàn)表1，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。實(shí)施例22 :l-[(3R，4S，5S)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]尿嘧啶 (化合物6a)將尿嘧啶(291mg,2.6mmol)和(NH4) 2S04 (15mg, 0. 12mmol)以及六甲基二硅胺烷 (2ml)置于10ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌過(guò)夜。減壓蒸除溶劑，得無(wú)色油狀物。將上述無(wú)色油狀物和化合物l(464mg，2mmol)及干燥的1，2-二氯乙烷(20ml) 置于50ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，于0°C滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(TMS0Tf，0. 74ml, 2. 6mmol)，84°C攪拌1小時(shí)，TLC顯示化合物1消失。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲 烷提取水層三次(15ml/次)，合并有機(jī)層，水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得淺 黃色固體化合物6a的粗品600mg。未純化直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例23 :l-[(3R，4S，5S)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]尿嘧啶 (化合物6a)尿嘧啶(291mg，2.6mmol)，(NH4)2S04(15mg, 0. 12mmol)，六甲基二硅胺烷(2ml)置 于10ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌過(guò)夜。減壓蒸干，得無(wú)色油狀物。將上述無(wú)色油狀物和化合物1 ( ，2mmol)以及干燥的乙腈(20ml)置于50ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0°C滴加0. 9mol/L 二氯化乙基鋁的甲苯溶液(2. 9ml, 2. 6mmol)， 室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC顯示化合物1消失。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取水層三 次(15ml/次)，合并有機(jī)層，水洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得淺黃色固體化合 物6a的粗品610mg。未純化直接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例24 :l-[(3R，4S，5S)-3，4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]尿嘧啶 (化合物6a)尿嘧啶(291mg，2.6mmol)，(NH4)2S04(15mg, 0. 12mmol)，六甲基二硅胺烷(2ml)置 于10ml三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌過(guò)夜。減壓蒸干，得無(wú)色油狀物。將上述無(wú)色油狀物和化合物l(464mg，2mmol)以及干燥的乙腈(20ml)置于50ml 三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0°C滴加lmol/L的四氯化錫的二氯甲烷溶液(2. 6ml, 2. 6mmol), 室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取水層三次(15ml/次)，合并有 機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得淺黃色固體化合物6a的粗品603mg。未純化直 接投下一步反應(yīng)。實(shí)施例25 化合物6b，6c，6d以及6e化合物6b，6c，6d以及6e的合成同實(shí)施例23的方法。不同之處僅在于所用的嘧 啶分別是胸腺嘧啶、5-尿嘧啶、胞嘧啶和5-胞嘧啶。實(shí)施例26 :l-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶 (化合物81)，1-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶(化合 物 B，1)將化合物6a的粗品與85%的甲酸水溶液5mL置于反應(yīng)瓶中，0°C下攪拌，至TLC顯 示原料消失。減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化后可分別得到白色固體化合物B1 (兩步 收率47% )和B’ 1(兩步收率16% )。物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。實(shí)施例27 :l-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶 (化合物81)，1-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶(化合 物 B，1)將化合物6a的粗品，與5%的鹽酸水溶液5mL置于反應(yīng)瓶中，30°C下攪拌，至TLC 顯示原料消失。減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化可分別得到白色固體化合物B1 (兩步 收率38% )和B’ 1(兩步收率10% )。物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。實(shí)施例28 :l-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶 (化合物81)，1-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶(化合 物 B，1)將化合物6a的粗品，與80 %的三氟乙酸水溶液5mL置于反應(yīng)瓶中，60°C下攪拌，至 TLC顯示原料消失。減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化可分別得到白色固體化合物B1 (兩 步收率46% )和B’ 1(兩步收率14% )。物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，核磁數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。實(shí)施例29 化合物B2 B5及B，2 B，5化合物B2 B5及B，2 B，5的合成方法同實(shí)施例26。物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，核磁數(shù) 據(jù)見(jiàn)表4。實(shí)施例30 化合物A3的鹽酸鹽將化合物A3(lg，3mmol)溶于10ml甲醇中，滴加1. 86mol/L氯化氫的甲醇溶液
18(2mL)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，減壓蒸干，用2mL 二氯甲烷、0. 3mL甲醇以及0. 5mL石油醚重結(jié)晶， 可得白色固體700mg(化合物A3的鹽酸鹽)。熔點(diǎn)145°C(dec) ;[a]D15 =-92° ；C = 0. 25，溶劑甲醇。元素分析CI (found/cacld) 19. 21/19. 16。實(shí)施例31片劑(重量份)將化合物Al 1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸鈣0. 5份，按照本領(lǐng)域常 規(guī)的方法制備成為片劑。實(shí)施例32注射劑(重量份)將化合物Al 1份，注射用水10份，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成為注射劑。
下面通過(guò)效果實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。效果實(shí)施例1本發(fā)明部分化合物的體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果如下1.試驗(yàn)方法采用MTT法測(cè)定28個(gè)目標(biāo)化合物(分別是實(shí)施例中所得的化合物 Al All，A’ 1 A’ 11，Bl B3，B’ 1 B’ 3)在濃度為100 μ g/ml時(shí)對(duì)受試腫瘤細(xì)胞的抑制率及半數(shù)抑制濃度(IC5tl),進(jìn)行測(cè)定。MTT法96孔板每孔加入濃度為4 5X IO4個(gè)/ml的細(xì)胞懸液100 μ 1，置37°C， 5% CO2培養(yǎng)箱內(nèi)。24h后，加入樣品液，10μ 1/孔，設(shè)雙復(fù)孔，37°C，5% CO2作用72h。每孔 加入5mg/ml的MTT溶液20 μ 1，作用4h后加入溶解液，100 μ 1/孔，置培養(yǎng)箱內(nèi)，溶解后用 ΜΚ-2全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)570nm OD值。2.受試腫瘤細(xì)胞人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435、人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO和人白血病細(xì)胞 CEM。3.陽(yáng)性對(duì)照藥為5-氟尿嘧啶和克拉屈濱。部分化合物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞在濃度為100 μ g/ml時(shí)對(duì)受試腫瘤細(xì)胞的抑制率及 IC50值列于表5中。由表5可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)人白血病細(xì)胞CEM具有好的活性。表5 30個(gè)樣品對(duì)人體腫瘤細(xì)胞的體外增殖抑制作用
權(quán)利要求
一類如A、A’、B及B’式所示的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物；其中，R代表H、鹵素或甲基；R1代表C1～C3的鏈狀脂肪烷基，C3～C6的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代芐基；R2代表羥基或氨基。F2009100505664C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光 學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的鹵素為F或Cl。
3.如權(quán)利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光 學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的四氫噻吩核苷類似物為2-氯_6-氨基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯_6-氨基-9-[(25，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-甲胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-甲胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-乙胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]嘌呤； 2-氯-6-乙胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]嘌呤； 2-氯-6-丙胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-丙胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-環(huán)丙胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-環(huán)丙胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-環(huán)戊胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-環(huán)戊胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(21 ，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(25，31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；2-氯-6-芐胺基-9-[(2札31 ，45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6-芐胺基-9-[(25，3札45，55)-3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤； 2-氯-6- α -甲基芐胺基-9-[ (2R，3R，4S，5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6- α -甲基芐胺基-9-[ (2S，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(2R, 3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-鄰氟芐胺基-9- [ (2S，3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-對(duì)氟芐胺基-9-[(2R, 3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；2-氯-6-對(duì)氟芐胺基-9-[(2S, 3R，4S，5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤；6-環(huán)戊胺基-9-_[(2R，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-環(huán)戊胺基-9-_[(2S，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-環(huán)己胺基-9-_[(2R，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-環(huán)己胺基-9-_[(2S，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-芐胺基-9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；6-芐胺基-9- [ (2S, 3R, 4S, 5S) -3，4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤；1-[(2R，3R，4S，5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟尿嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟尿嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胸腺嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胸腺嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶；1-[(2S，3R，4S，5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶；1-[(2R，3R，4S，5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟胞嘧啶；或者 1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟胞嘧啶。
4.如權(quán)利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光 學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽為與酸形成的鹽；所述的藥 學(xué)上可接受的溶劑化物為水合物、C1 C4的醇或其它有機(jī)溶媒的溶劑化物。
5.如權(quán)利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光 學(xué)異構(gòu)體或多晶型物，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為與酸形成的鹽，其特征在于所述的酸為 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳 酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
6.含有治療有效量的如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物的藥用組合物。
7.如權(quán)利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物A及A’的制備方法，其特征在于包括如下 步驟(1)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式2的化合物進(jìn)行縮 合反應(yīng)，制得通式3的化合物；(2)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，通式3的化合物，經(jīng)取代胺胺化后制得通式4的化合物；(3)極性溶劑中，通式4的化合物，用酸脫保護(hù)后，得通式為A及A’的四氫噻吩核苷類似物； 上述結(jié)構(gòu)中，R代表H或鹵素氓代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基，C3 C6的環(huán)狀脂肪烷 基，芐基或取代芐基。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比為1 1-1 2.5。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的催化劑為二氯化乙 基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的縮合反應(yīng)的溫度 為 20 90°C。
11.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶 劑為乙腈和1，2_ 二氯乙烷中的一種。
12.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的取代胺為代表 C1 C3的鏈狀脂肪胺，C3 C6的環(huán)狀脂肪胺，芐胺或取代芐胺。
13.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶 劑為四氫呋喃。
14.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的胺化反應(yīng)溫度為 20 60 。
15.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的酸為85%甲酸水 溶液、5%的鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中的一種。
16.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的極性溶劑為水。
17.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的脫保護(hù)反應(yīng)溫度 為0 60°C。
18.如權(quán)利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物B及B’的制備方法，其特征在于包括如 下步驟(1)通式5的化合物在六甲基二硅胺烷的作用下硅烷化；(2)非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，通式1的化合物與通式5硅烷化的產(chǎn)物進(jìn) 行縮合反應(yīng)，制得通式6的化合物；(3)極性溶劑中，通式6的化合物，用酸脫保護(hù)得通式為B及B’的四氫噻吩核苷類似物； 上述結(jié)構(gòu)中，R代表H、鹵素或甲基；R2代表羥基或氨基。
19.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，通式5的化合物在HMDS 作用下硅烷化，所得產(chǎn)物與通式1的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，通式1的化合物與通式5的化合 物的摩爾比為1 1-1 2.5。
20.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的催化劑為二氯化 乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種。
21.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的縮合反應(yīng)的溫度 為 20 90°C。
22.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶 劑為乙腈和1，2_ 二氯乙烷中的一種。
23.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的酸為85%甲酸、 5%鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中的一種。
24.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的極性溶劑為水。
25.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述的脫保護(hù)反應(yīng)溫度 為0 60°C。
26.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類如A、A’、B及B’式所示的四氫噻吩核苷類似物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物和藥用組合物；其中，R代表H、鹵素或甲基；R1代表C1～C3的鏈狀脂肪烷基，C3～C6的環(huán)狀脂肪烷基，芐基或取代芐基；R2代表羥基或氨基。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法，以及其在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有一定的抗惡性腫瘤作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域有其應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/513GK101880281SQ20091005056
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者叢立慶, 周偉澄, 潘競(jìng), 金東哲 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院