專(zhuān)利名稱：吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，具體涉及吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)報(bào)道，2003年，Nature上載文(Nature 2003 ；422 832)日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)吡咯 喹啉醌(pyrroloquinoline quinone，PQQ)是一種新的B族維生素，參與生物體內(nèi)賴氨酸的 代謝?，F(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了 PQQ分子量為330，最早是從微生物中發(fā)現(xiàn)的，高等真核生物體內(nèi)也 有PQQ存在，它的晶體結(jié)構(gòu)和化學(xué)合成都已經(jīng)明確，具有下式(II)的結(jié)構(gòu)。
(II)PQQ是多種重要酶類(lèi)的輔基，并能影響呼吸鏈功能與體內(nèi)自由基水平。研究發(fā)現(xiàn) PQQ缺乏的小鼠生長(zhǎng)緩慢，生殖能力差，容易產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎癥，因而認(rèn)為PQQ是體內(nèi)必需的維 生素及營(yíng)養(yǎng)素。研究顯示，PQQ與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的功能有下述四種(1)抗氧化，清除自由 基；(2)影響呼吸鏈功能，維護(hù)線粒體能量代謝；(3)刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌，修復(fù)和促進(jìn) 神經(jīng)生長(zhǎng)；(4)延緩a -synuclein蛋白的沉積，防止神經(jīng)細(xì)胞纖維化。因而，提示PQQ對(duì)帕 金森病和老年性癡呆等多種神經(jīng)變性性疾病具有潛在的治療價(jià)值。鋰鹽是第一種被發(fā)現(xiàn)能夠抑制糖原合成酶激酶3(GlyCOdensynthase kinase-3, GSK-3)活性的抑制劑，研究證明對(duì)多種神經(jīng)精神疾病具有潛在的治療價(jià)值。因而，研究者 對(duì)PQQ鋰鹽衍生物的潛在的廣泛的應(yīng)用價(jià)值予以關(guān)注，試圖研究PQQ鋰鹽衍生物的多重作 用機(jī)制及其治療神經(jīng)精神疾病的可能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種吡咯喹啉醌(PQQ)鋰鹽衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供制備上述PQQ鋰鹽衍生物的方法。本發(fā)明用PQQ進(jìn)行衍 生化反應(yīng)，在分子中引入鋰離子，制備成PQQ鋰鹽衍生物。具體而言，本發(fā)明在PQQ分子羧 基上利用酸堿中和反應(yīng)制備成PQQ鋰鹽衍生物。本發(fā)明采用式(II)結(jié)構(gòu)的PQQ為原料，在氫氧化鋰堿性溶劑中，進(jìn)行酸堿中和反 應(yīng)，制備成式(I)結(jié)構(gòu)的PQQ鋰鹽衍生物，其中R1、R2、R3中至少有一個(gè)是鋰離子。 本發(fā)明較理想地在吡咯喹啉醌分子結(jié)構(gòu)中引入了鋰離子，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和， 產(chǎn)物單一，易精制純化，制備步驟簡(jiǎn)單，收率達(dá)80%以上，利于工業(yè)生產(chǎn)。反應(yīng)式表示如下 其中，Ri、R2、R3可以相同或者不相同，各代表氫、銨離子(NH3)、鉀離子、鈉離子、鎂 離子、鈣離子、鋅離子、鋰離子，其中Ri、R2、R3中至少有一個(gè)是鋰離子。本發(fā)明中，所述反應(yīng)可不加酸或堿作催化劑，反應(yīng)物氫氧化鋰本身及其不同濃度 的堿性控制了酸堿中和反應(yīng)的PH值。反應(yīng)物氫氧化鋰本身濃度的大小可影響結(jié)構(gòu)式(I) 的收率。本發(fā)明中，所述反應(yīng)溫度可在0°C 100°C范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為15-20°C ； 因制備不同的PQQ鋰鹽衍生物選擇不同反應(yīng)時(shí)間，本發(fā)明反應(yīng)時(shí)間為15分鐘至72小時(shí)。本發(fā)明中，式(I)結(jié)構(gòu)的PQQ鋰鹽衍生物按常規(guī)成鹽的方法在堿性溶劑中制成鋰
Trrt. o本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供PQQ鋰鹽衍生物防治老年性癡呆、衰老或帕金森病的 用途。本發(fā)明采用制得的PQQ鋰鹽衍生物進(jìn)行了抑制GSK-3活性及治療阿爾茨海默病的 實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明，所述的PQQ鋰鹽衍生物具有抑制GSK-3活性和減少轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)老 年斑形成及tau蛋白磷酸化等作用。所述的吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物可作為藥物原料，制備 防治老年性癡呆、衰老、帕金森病的藥物。所述藥物按常規(guī)方法，分別制備吡咯喹啉醌鋰鹽片劑、粉劑、粉針劑、直腸栓劑、皮 膚貼劑(透皮給藥)、水針劑或噴霧劑；通過(guò)口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注射、噴 霧給藥、直腸給藥或透皮給藥的不同途徑，使用每日0. 1毫克-1000毫克預(yù)防或治療阿爾茨 海默病、老年性癡呆或衰老等疾病。為了便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別 指出的是，具體實(shí)例僅是為了說(shuō)明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說(shuō)明，在本發(fā) 明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例中，溫度用攝氏度(V )表示。實(shí)施例1 合成4，5_ 二羰基-1氫-吡咯[2，3_f]喹啉_2，7，9_三羧酸三鋰鹽 (PQQ3Li) 在1L的反應(yīng)釜中加入15. 0克原料和450毫升四氫呋喃。攪拌下，滴加5. 9克一 水合氫氧化鋰和150毫升水的混和溶液。在15-20°C下攪拌24小時(shí)，鹽酸中和反應(yīng)液，得到 紅褐色沉淀。過(guò)濾，得到14. 3克紅棕色粉末固體產(chǎn)品PQQ3Li (90. 5% )。實(shí)施例2 合成4，5_ 二羰基-1氫-吡咯[2，3_f]喹啉_2，7，9_三羧酸二鋰鹽 (PQQ2Li) 在1L的反應(yīng)釜中加入15. 0克原料和450毫升四氫呋喃。在攪拌下，滴加3. 93克 氫氧化鋰和150毫升水的混和溶液。在15-20°C下攪拌24小時(shí)，鹽酸中和反應(yīng)液，得到紅褐 色沉淀。過(guò)濾，得到13. 0克紅棕色粉末固體產(chǎn)品PQQ2Li (83. 9% )。實(shí)施例3 合成4，5_ 二羰基-1氫-吡咯[2，3_f]喹啉_2，7，9_三羧酸一鋰鹽 (PQQLi) 在1L的反應(yīng)釜中加入15. 0克原料和450毫升四氫呋喃。在攪拌下，滴加1. 96克 氫氧化鋰和150毫升水的混和溶液。在15-20°C下攪拌24小時(shí)，鹽酸中和反應(yīng)液，得到紅褐 色沉淀。過(guò)濾，得到8. 1克紅棕色粉末固體產(chǎn)品PQQLi (80. 1% ) 實(shí)施例4 防治老年性癡呆的實(shí)驗(yàn)1、制備不同劑型的吡咯喹啉醌鋰鹽按常規(guī)方法，分別制備吡咯喹啉醌鋰鹽片劑、粉劑、粉針劑、直腸栓劑、皮膚貼劑(透皮給藥)、水針劑、噴霧劑等；2、不同劑型吡咯喹啉醌鋰鹽的臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)應(yīng)用不同劑型的吡咯喹啉醌，通過(guò) 口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注射、噴霧給藥、直腸給藥或透皮給藥的不同途徑，使 用每日0. 1毫克-1000毫克預(yù)防或治療阿爾茨海默病或衰老；3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)療效觀測(cè)通過(guò)口服或腹腔注射給藥方式，給予昆明種自然衰老小鼠、 轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型小鼠連續(xù)服用吡咯喹啉醌鋰鹽2個(gè)月，按每日每千克體重1毫克 給藥，以非治療組為對(duì)照組，結(jié)果顯示，吡咯喹啉醌鋰鹽治療組具有顯著改善治療動(dòng)物的認(rèn) 知功能、延長(zhǎng)其平均期望壽命作用，證明吡咯喹啉醌鋰鹽具有預(yù)防和治療阿爾茨海默病與 衰老的作用；連續(xù)或分不同時(shí)間段給藥達(dá)2個(gè)月，每日給藥劑量0.1毫克至1000毫克，其中，采 用吡咯喹啉醌鋰鹽以及加苯磷硫胺、或加苯磷硫胺和輔酶Q10。其中，吡咯喹啉醌鋰鹽劑量 均為每日0. 1毫克至1000毫克，苯磷硫胺或輔酶Q10每日劑量分別為1毫克至1000毫克。結(jié)果顯示，吡咯喹啉醌鋰鹽以及和苯磷硫胺和/或輔酶Q10聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防和治療 阿爾茨海默病或衰老具有同樣效果。實(shí)施例5 防治帕金森病的實(shí)驗(yàn)研究1、制備不同劑型的吡咯喹啉醌鋰鹽按常規(guī)方法，分別制備吡咯喹啉醌鋰鹽片劑、 粉劑、粉針劑、直腸栓劑、皮膚貼劑(透皮給藥)、水針劑、噴霧劑；2、不同劑型吡咯喹啉醌鋰鹽的臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)應(yīng)用不同劑型的吡咯喹啉醌鋰鹽， 通過(guò)口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注射、噴霧給藥、直腸給藥或透皮給藥的不同途 徑，使用每日0. 1毫克-1000毫克預(yù)防或治療阿爾茨海默病或衰老；3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)療效觀測(cè)通過(guò)口服或腹腔注射給藥方式，給予6-羥基多巴誘導(dǎo)的帕 金森病模型大鼠連續(xù)服用吡咯喹啉醌鋰鹽2個(gè)月，按每日每千克體重1毫克給藥，以非治療 組為對(duì)照組，結(jié)果顯示，吡咯喹啉醌鋰鹽治療組具有顯著改善模型動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能，證明吡 咯喹啉醌鋰鹽具有預(yù)防和治療帕金森病的作用；連續(xù)或分不同時(shí)間段給藥達(dá)2個(gè)月，每日給藥劑量0.1毫克至1000毫克，其中，采 用吡咯喹啉醌鋰鹽以及加苯磷硫胺、或加苯磷硫胺和輔酶Q10。其中，吡咯喹啉醌鋰鹽劑量 均為每日0. 1毫克至1000毫克，苯磷硫胺或輔酶Q10每日劑量分別為1毫克至1000毫克。結(jié)果顯示，吡咯喹啉醌以及和苯磷硫胺和/或輔酶Q10聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防和治療帕金 森病具有同樣效果。
權(quán)利要求
吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物，其特征是具有式(I)的結(jié)構(gòu)其中R1、R2、R3相同或不相同，各代表氫、鋰離子、銨離子(NH3)、鉀離子、鈉離子、鎂離子、鈣離子或鋅離子，所述的R1、R2、R3中至少有一個(gè)是鋰離子。F2009100488739C0000011.tif
2.權(quán)利要求1所述的吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物的制備方法，其特征是通過(guò)下述反應(yīng)式， 采用式(II)的化合物為原料在堿性溶劑中，進(jìn)行酸堿中和反應(yīng)，生成式(I)的吡咯喹啉醌 鋰鹽衍生物， (II)(I)。
3.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的堿性溶劑為氫氧化鋰堿性溶劑。
4.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的反應(yīng)方法中，不加酸或堿作催化劑。
5.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的反應(yīng)方法中，反應(yīng)溫度是0°C 100°C。
6.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的反應(yīng)方法中，反應(yīng)溫度是15-20°C。
7.按權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的反應(yīng)時(shí)間是15分鐘至72小時(shí)。
8.權(quán)利要求1的吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物在制備防治老年性癡呆、衰老、帕金森病藥物 中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及吡咯喹啉醌鋰鹽衍生物及其制備方法。本發(fā)明采用吡咯喹啉醌為原料，在堿性溶劑中進(jìn)行酸堿中和反應(yīng)，制成吡咯喹啉醌鋰鹽類(lèi)衍生物，其中R1、R2、R3，各代表氫、銨離子(NH3)、鉀離子、鈉離子、鎂離子、鈣離子、鋅離子、鋰離子。本發(fā)明較理想地在吡咯喹啉醌分子結(jié)構(gòu)中引入了鋰離子，反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物易精制純化，制備步驟簡(jiǎn)單，收率達(dá)80％以上。本發(fā)明的PQQ鋰鹽衍生物具有抑制GSK-3活性和減少轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)老年斑形成及tau蛋白磷酸化等作用，可作為藥物原料，制備防治老年性癡呆、衰老或帕金森病的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/16GK101851234SQ20091004887
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者楊青, 鐘春玖 申請(qǐng)人:上海日馨生物科技有限公司