專利名稱：：一種用于治療aids及其關(guān)聯(lián)癥的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用組合物，尤其涉及一種治療AIDS的組合物。
背景技術(shù)：
：治療艾滋病不僅是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的一大問題，而且鑒于其傳播途徑，這一醫(yī)學(xué)問題已經(jīng)成為全人類全社會(huì)共同關(guān)心的問題。由于AIDS的HIV-1病毒能導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)喪失功能，引起各種致命的關(guān)聯(lián)癥，因此治療AIDS是一個(gè)綜合性的工程。全球在AIDS的治療藥物領(lǐng)域中開展了大量研究。國外大量文獻(xiàn)報(bào)道用AZT(齊多夫定)、替諾福韋脂、NP(奈韋拉平)、AT2、及IDV(印地那韋)等各類藥物抗HIV-1治療，效果都不差，但是AT2有致癌性，其它藥物或早或遲都要發(fā)生耐藥性，導(dǎo)致患者最后無藥可治而死亡，其原因是HIV-1感染具有高度復(fù)制和更新為特征，還有HIV-1的RT缺乏校讀功能，當(dāng)病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄到DNA時(shí)有很大的堿基錯(cuò)配概率。上世紀(jì)90年代，郭慶畬醫(yī)師在非洲烏干達(dá)采用生大蒜搗爛后給AIDS患者口服和外敷取得了一定療效(郭慶畬，大蒜在艾滋病中的作用，《綜合臨床醫(yī)學(xué)》，1994年10巻第三期163頁)。但是，由于各種原因，郭醫(yī)師用藥量不足且不純，影響了治療效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在解決上述缺陷，提供一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物。本發(fā)明的組合物能作用于HIV-1病毒，對(duì)于艾滋病及其關(guān)聯(lián)癥有較好的療效。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它包括下列各組分(wt。/cO:二烯丙基二硫醚(DADS)，30%—40%;二烯丙基三硫醚即大蒜素(DATS),40%—50%;甲基烯丙基二硫醚約含10%—30%。所述的一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它包括下列各組分(wt%):二烯丙基二硫醚，35%—40%;二烯丙基三硫醚，40%_45%;甲基烯丙基二硫醚，10%—30%。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，所述組合物為具有揮發(fā)性的略顯黃色的透明油狀液體、有蒜味。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它能被制成以所述組合物為有效成分的膠囊、滴劑、乳膏劑或靜脈注射劑。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，它包括選擇個(gè)頭大而飽滿的蒜頭，去皮、洗凈搗爛，置蒸餾裝置內(nèi)，加蒸鎦水或純水，蒸餾、收集揮發(fā)油于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于0-5'C保存。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，所述蒸餾溫度為85±5°C。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，所述蒸餾時(shí)的壓力為0.01-0.1大氣壓。本發(fā)明的組合物取自大蒜提取物，主要包括二烯丙基二硫醚(DADS)，為便與大蒜素區(qū)別，并根據(jù)其化學(xué)特性擬稱其為大蒜母素；二烯丙基三硫醚即大蒜素(DATS);甲基烯丙基二硫醚。大蒜揮發(fā)油在室溫中存放會(huì)有一定量的DADS含量升高而DATS下降的特性，DADS比DATS穩(wěn)定，而DATS的抗菌效果高于DADS。我們知道DADS、DATS具有雙烯鍵，對(duì)HIV-1蛋白質(zhì)中的氨基酸上的H+，NH3+，OH—，-COOH—，都能結(jié)合，所以對(duì)HIV-1的堿基錯(cuò)配(結(jié)合點(diǎn)位移)影響不大，反正它們總跟著C15、C38、C"轉(zhuǎn)，其不飽和鍵，總是要吸引NCP7上CYS巰基上的H+，因此，DADS，DATS不易產(chǎn)生耐藥性。這在大蒜油DATS抗菌治療中對(duì)青、氯、鏈、四環(huán)素耐藥的菌株乃敏感的臨床實(shí)踐中得到證實(shí)。而且本發(fā)明采用組合物，聯(lián)合用藥，如DADS+DATS，以免耐藥性的產(chǎn)生。況且HIV-1的NCP7具有保守性，DADS，DATS與之結(jié)合，抓住了它的弱點(diǎn)，因此，用DADS，DATS防治HIV-1感染不必要太大的顧慮。大蒜油DADS，DATS是免疫調(diào)節(jié)劑大蒜油DADS，DATS有刺激人體祖細(xì)胞，促使其分泌增殖淋巴細(xì)胞，增加輔助性T細(xì)胞在T細(xì)胞亞群中的比例，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，并能減輕免疫抑制藥物對(duì)免疫反應(yīng)的抑制作用，用于改善各種低下的免疫功能，用于腫瘤手術(shù)，化放療反應(yīng)引起的免疫功能低下，亦可用于某些慢性感染，如HIV-1感染及其并發(fā)癥，肺部，腦部結(jié)核分子桿菌感染等。根據(jù)DADS的分子結(jié)構(gòu)CH2=CH-CH2-S-S-CH2-CH=CH2，分子中沒有任何離子型基團(tuán)，根據(jù)其同系物DATS的脂溶性和大蒜揮發(fā)油的脂溶性的特性，可以認(rèn)定DADS亦是脂溶性的。由于大蒜揮發(fā)油、DADS、DATS三者均具酯溶性，因此三者都具有1、分布于人體細(xì)胞膜、包括CD4+細(xì)胞膜上；2、都能從細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；3、都能進(jìn)入血腦屏障，這就為三者抑殺胞內(nèi)致病微生物提供理論依據(jù)和實(shí)際通道，從DATS破壞含脂量達(dá)60y。的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁來看，對(duì)HIV-1的脂質(zhì)雙膜能產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響，松動(dòng)gpl20、gp41賴以進(jìn)攻的根基，乃至抑殺HIV-1。DADS、DATS屬過硫化物(氧化劑)DADS的結(jié)構(gòu)式CH2=CH-CH2-S-S-CH2-CH=CH2DADT的結(jié)構(gòu)式CH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2不難看出兩者均帶有雙硫鍵，它們和病毒結(jié)合后，將導(dǎo)致病毒蛋白不穩(wěn)定，并將蛋白質(zhì)折疊它將蛋白質(zhì)的兩部分緊握，使蛋白質(zhì)形成折疊的形狀。它們會(huì)成為折疊后蛋白質(zhì)的疏水核心，亦即局部的疏水殘基會(huì)凝聚在雙硫鍵的周邊，透過疏水性的相互作用而緊扣在一起。因此認(rèn)為DADS，DATS具有破壞細(xì)菌、真菌、芽胞、病毒的蛋白質(zhì)酶，使它們致死。它會(huì)與人體蛋白質(zhì)鏈的兩段連結(jié)，增加蛋白質(zhì)殘基的局部有效濃度，并降低水分子的局部有效濃度。建立雙硫鍵后就有著穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)及三級(jí)結(jié)構(gòu)。DADS上的雙烯結(jié)構(gòu)是阻斷HIV-1入侵的關(guān)鍵點(diǎn)入侵CD4+細(xì)胞的機(jī)理大蒜母素(DADS)分子兩端各具一個(gè)烯鍵，眾所周知，烯鍵具有很強(qiáng)的化學(xué)性質(zhì)，具有很強(qiáng)的吸引H+，NH3+，OH—、COOH—等離子的能力。HIV-1病毒的核殼體蛋白上具有兩個(gè)鋅脂結(jié)構(gòu)，其上存在著C15、C18、C28的指狀鋅脂結(jié)構(gòu)，中心是Zn—，d5、C18、(:28上的羧基與211++絡(luò)合，而口袋(2個(gè)CYS)的兩端的d5、C28的巰基向外張著呈捕捉人體淋巴細(xì)胞CD4+細(xì)胞膜上受體的NH^兩者結(jié)合就形成了融合膜，HIV-1入侵到人體的細(xì)胞膜，但DADS、DATS大蒜揮發(fā)油會(huì)成為折疊后蛋白質(zhì)的疏水核心，亦即局部的疏水殘基會(huì)凝聚在雙硫鍵的周邊，透過疏水性的相互作用而緊扣在一起，DADS替代CD4+上的受體與NCP7結(jié)合，阻斷了HIV-1的入侵形成如下結(jié)構(gòu)CH2—CB2—CH2SIsICH2—CH2—CH2HNH2C*—C~C、'0、SH-0\丄A,nII『〇ZHNH2DADS兩邊上的雙鍵，在氧化還原酶的作用下，裂開，吸引HIV-1上NCP7+Cys巰基上的H+，變雙鍵為單鍵而NCP7上的巰基上的-S—與另一個(gè)NCP7上的-S—相連接，形成二硫鍵。虛線左側(cè)為DADS，雙鍵開裂后與NCP7相結(jié)合的二硫二丙基，虛線右側(cè)為NCP7與DADS結(jié)合后的簡式結(jié)構(gòu)，*分別為CNP7上第17位、28位碳原子。鋅指結(jié)構(gòu)上Cis、C25按同樣方式被DADS的雙鍵所連接。大蒜油、DADS、DATS三者均有揮發(fā)性，對(duì)藥物的穩(wěn)定性來講是個(gè)缺點(diǎn)，但更有其利用的一面。大蒜注射液(揮發(fā)油水溶液)動(dòng)物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)告訴我們肺部濃度最高，以下依次是心、腸、血液、腦、肌肉、脾、肝。這與三者的揮發(fā)性分不開，進(jìn)入血液后首先往肺、腸道及血液集中，便于從肺部及腸道代謝、排泄。因此三者可試用于防治病毒性感冒、流感、禽流感，非典、肺結(jié)核等的呼吸道感染及腸道病毒性腹瀉，宋氏痢疾桿菌、傷寒桿菌等腸道疾病。心、血液中，濃度尚高，適于病毒性心肌炎及抗艾滋病毒治療。由于大蒜油DADS、DATS肺部濃度最高，使用量大或時(shí)間過長，可能引發(fā)咳嗽，必要時(shí)停用2-3天。具體實(shí)施例方式一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它包括下列各組分(Wt。/。)二烯丙基二硫醚(DADS)，俗稱大蒜母素，30%—40%;二烯丙基三硫醚即大蒜素(DATS)，40%—50%;甲基烯丙基二硫醚約含10%—30%。所述的一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它包括下列各組分(wt%):二烯丙基二硫醚，35%_40%;二烯丙基三硫醚，40%—45%;甲基烯丙基二硫醚，10%—30%。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，所述組合物為具有揮發(fā)性的略顯黃色的透明油狀液體、有蒜味。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它能被制成以所述組合物為有效成分的膠囊、滴劑、乳膏劑或靜脈注射劑。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，它包括選擇個(gè)頭大而飽滿的蒜頭，去皮、洗凈搗爛，置蒸餾裝置內(nèi)，加蒸鎦水或純水，蒸餾、收集揮發(fā)油于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于0-5'C保存。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，所述蒸餾溫度為85±5°C。所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，所述蒸餾時(shí)的壓力為0.01-0.1大氣壓。本發(fā)明的組合物的安全性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)小鼠尾靜脈注射大蒜液，LDso為50-70mgkg—1，口服為600mgkg-1。豚鼠腹部皮下致敏實(shí)驗(yàn)，致敏后二周、三周再致敏一次，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有過敏性。慢性毒性試驗(yàn)，兔子每天注射2次濃度為0.15%,劑量為3mlkg"，大蒜液連續(xù)注射10周后處死，解剖肉眼觀察，兔子油脂呈淡黃色，對(duì)照組油脂正常為白色。病理切片觀察肝、脾、腎、腎上腺、肺、腸系膜、淋巴、膽、油脂均無病變。以本發(fā)明的組合制備的各種藥劑來治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的患者的方法為急性期，采用沖擊治療以全殲HIV-1。采用20mg的膠囊制劑，按照每曰2.5mg-3.0mgkg"給藥，分3-4次口服，VL量高取上限，低取下限；AIDS爆發(fā)期，以盡可能延長AIDS患者的壽命為目標(biāo)，采用膠囊制劑，每日2.0mg/kg"，分3-4次口服。潛伏期，以病毒載量決定治療開始時(shí)間，以200copy/ml以控制爆發(fā)，劑量每日1.25-1.5mgkg",2-3周為一療程，三月復(fù)查決定進(jìn)一步的治療方案對(duì)于皮膚潰破者，外敷乳膏，每日四次；并發(fā)呼吸道感染者，加用滴劑，每日四次，每次兩鼻孔2滴，咽喉部5滴。下表為本發(fā)明的組合物治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥效果表，對(duì)比例數(shù)據(jù)取自郭慶畬醫(yī)生的《大蒜在艾滋病重的作用》<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>腹瀉464495.7504998發(fā)熱795063857689頭痛754661654569乏力262388302790鵝口瘡181583252288卡波濟(jì)氏肉瘤5120646710權(quán)利要求1.一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，其特征在于，它包括下列各組分(wt％)二烯丙基二硫醚(DADS)，30％-40％；二烯丙基三硫醚即大蒜素(DATS)，40％-50％；甲基烯丙基二硫醚約含10％-30％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，其特征在于，它包括下列各組分(wty。)二烯丙基二硫醚，35%—40%;二烯丙基三硫醚，40%—45%;甲基烯丙基二硫醚，10%—30%。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，其特征在于，所述組合物為具有揮發(fā)性的略顯黃色的透明油狀液體、有蒜味。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，其特征在于，所述組合物的分子進(jìn)攻HIV-1病毒的產(chǎn)物為:HNH2CH2—CH2—CH2|C*—C~C、0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，其特征在于，它能被制成以所述組合物為有效成分的膠囊、滴劑、乳膏劑或靜脈注射劑。6.—種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，其特征在于它包括選擇個(gè)頭大而飽滿的蒜頭，去皮、洗凈搗爛，置蒸餾裝置內(nèi)，加蒸鎦水或純水，蒸餾、收集揮發(fā)油于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于0-5'C保存。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，其特征在于，所述蒸餾溫度為85士5'C。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，其特征在于，所述蒸餾時(shí)的壓力為0.01-0.1大氣壓。全文摘要本發(fā)明涉及藥用組合物，尤其涉及一種治療AIDS的組合物。一種用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物，它包括下列各組分(wt％)二烯丙基二硫醚(DADS)，30％-40％；二烯丙基三硫醚即大蒜素(DATS)，40％-50％；甲基烯丙基二硫醚約含10％-30％。一種所述的用于治療AIDS及其關(guān)聯(lián)癥的組合物的制備方法，它包括選擇個(gè)頭大而飽滿的蒜頭，去皮、洗凈搗爛，置蒸餾裝置內(nèi)，加蒸鎦水或純水，蒸餾、收集揮發(fā)油于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于0-5℃保存。本發(fā)明的組合物能作用于HIV-1病毒，對(duì)于艾滋病及其關(guān)聯(lián)癥有較好的療效。文檔編號(hào)A61P31/18GK101536998SQ200910047939公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2009年3月20日優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日發(fā)明者沈德銘,沈滬生申請(qǐng)人:沈德銘;沈滬生