專利名稱：：一種替尼泊苷乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種替尼泊苷乳劑及其制備方法，即通過制備水包油乳劑，以提高替尼泊苷穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
：替尼泊苷(teniposide，VM-26)是一種鬼臼毒素的半合成衍生物，屬于植物來源的抗腫瘤藥物。它是周期特異性細胞毒藥物，抑制DNA拓撲異構(gòu)酶II，導(dǎo)致雙鏈或單鏈破壞使細胞有絲分裂停于S晚期或G2前期，從而阻礙腫瘤細胞分裂，抑制腫瘤生長。替尼泊苷療效顯著，其生物活性是同類型藥物依托泊苷的5-10倍，且臨床資料表明替尼泊苷副作用少，毒性較小，對肝、腎功能無影響。由于在臨床上具有廣泛的抗腫瘤活性，替尼泊苷現(xiàn)廣泛應(yīng)用于小兒急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、轉(zhuǎn)移瘤、膀胱癌、小細胞肺癌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤如神經(jīng)母細胞瘤等臨床治療，更因其中性親酯特性，能透過血腦屏障，目前已成為臨床治療腦瘤的首選化療藥物。1992年替尼泊苷被美國FDA正式批準用于小兒急性淋巴細胞白血病化療，我國在21世紀初仿制成功。替尼泊苷本身幾乎不溶于水，國際、囯內(nèi)將其制備成替尼泊苷注射劑，但是患者用藥后對血管刺激性較大，并且稀釋時，常不穩(wěn)定，易形成微細沉淀，造成病人局部血管堵塞。為提高替尼泊苷用藥的安全性和用藥的順應(yīng)性，我們對替尼泊苷的新劑型替尼泊苷乳劑進行了全面研究。乳化技術(shù)是指將油、水、乳化劑按一定比例，在一定溫度下，通過適當(dāng)方法混合成粒徑在0.1-10miti，外觀呈乳白色，不透明，性質(zhì)穩(wěn)定的液體制劑。乳劑作為藥物的膠體性載體，它的特點是增大難溶性藥物溶解性.，提高易水解藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良口味，也可作為緩釋或靶向給藥的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種替尼泊苷乳劑新制劑，能顯著避免現(xiàn)有替尼泊苷劑型的缺陷，不僅外觀透明，性質(zhì)穩(wěn)定，制備方便，且具有良好的療效。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種替尼泊苷乳劑由含有替尼泊苷、水相、乳化劑、油相組成，各組分含量是替尼泊苷0篇％~1.0%乳化劑0.5%~5%油相5%~30%水相64%~94.499%所述替尼泊苷乳劑中，油相選自礦物油、植物油、中性類脂物、甾醇衍生物、動物油和合成油及其混合物。乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、卵磷脂、合成磷脂、吐溫、司盤、普朗尼克、油酸、聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸及其混合物。所述替尼泊苷乳化劑中所述卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或二者混合物；所述吐溫選自Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85,或是以上不同規(guī)格的混合物。所述替尼泊苷乳劑中，所述油相是玉米油、大豆油、紅花油、橄欖油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油、薏苡仁油、中鏈脂肪素甘油三脂、魚油、鴉膽子油，或它們的混合物。本發(fā)明的乳劑成分可以包括用于注射液或注射用凍干粉針以及口服乳劑的其它常規(guī)的輔料。這些常規(guī)的輔料包括但不限于冷凍干燥賦形劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑等。所述的冷凍干燥賦形劑選自甘露醇、半乳糖、木糖、麥芽糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸等中的一種或幾種；防腐劑選自苯酴、甲酴、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種；穩(wěn)定劑選自焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C沒食子酸丙酯、生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種；pH調(diào)節(jié)劑選自鹽'酸、馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、枸櫞酸鉀。碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一種或幾種。由于替尼泊苷本身幾乎不溶于水，必須選用乳化劑進行混合乳化，制得替尼泊苷乳劑。本發(fā)明的目的是通過以下搡作方法實現(xiàn)的(1)將替尼泊普粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳經(jīng)混合制得替尼泊苷乳劑。(2)將替尼泊苷加入至含有乳化劑的水溶性介質(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)磁力攪拌制備。(3)或?qū)⑻婺岵窜占尤胫梁腥榛瘎┑挠拖嘀?，然后與水相混合，經(jīng)過磁力攪拌制備。(4)該乳劑的制備步驟主要包括磁力攪拌、高壓勻乳、高速剪切或超聲分散、乳化過程、過濾、灌裝、滅菌、編號，即得產(chǎn)品。本發(fā)明制備的乳劑優(yōu)點是本發(fā)明所述制劑通過制備水包油劑型包裹藥物，有較高的化學(xué)物理穩(wěn)定性，降低其刺激性和毒性，提高用藥順應(yīng)性，彌補了現(xiàn)有制劑的缺點。本發(fā)明為一種抗腫瘤藥物制劑，乳劑為其良好載體，在3000r/min轉(zhuǎn)速下離心30分鐘，沒有分層現(xiàn)象。給藥后表現(xiàn)為，藥物生物利用度高和療效好。具體實施方式實施例1:制備一種替尼泊苷乳劑的方法,其組成成分如下:替尼泊苷乳劑的組成成分<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>包括以下步驟將處方量吐溫80、司盤80、藥用大豆油、純化水混合均勻，制得藥液備用，將替尼泊苷粉末加入到藥液中，經(jīng)超聲波乳化器分散，過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例2:制備一種替尼泊苷乳劑的方法，其組成成分如下:替尼泊苷乳劑的組成成分油相中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)15%水相蒸餾水80.7%乳化劑卵磷脂、司盤203%主藥替尼泊苷0.3%其它輔料甘油1%包括以下步驟將處方量替尼泊苷溶于卵磷脂、司盤20、MCT混合溶液中得油相，同時將甘油和純化水混合磁力攪拌攪拌，將油相加入水相中經(jīng)超聲波乳化器分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例3:制備一種替尼泊苷乳劑的方法，其組成成分如下:替尼泊苷乳劑的組成成分<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>包括以下步驟:將處方量的替尼泊苷溶于純化水、卵磷脂、油酸混合物溶液中，攪拌數(shù)分鐘直至各成分溶解，得水相。同時將維生素E加入到藥用大豆油中，加熱溶解，得油相。將油相加入水相中經(jīng)超聲波乳化器分散，過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例4:制備一種替尼泊苷乳劑的工業(yè)生產(chǎn)方法步驟如下將處方量的替尼泊苷溶于油相中，攪拌數(shù)分鐘直至主藥溶解，同時將乳化劑加入到水相中。將油相加入水相中經(jīng)高速剪切，得初乳。用蒸餾水稀釋初乳至處方量，經(jīng)高壓勻乳后，過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例5:替尼泊苷乳劑與普通替尼泊苷注射液長期穩(wěn)定性的理化性質(zhì)比較表一替尼泊苷普通注射液長期穩(wěn)定性(溫度25X:，濕度60%)試驗結(jié)果:外觀性質(zhì)替尼泊苷含量%o月澄明液體99.983月澄明液體99.56月含少量雜質(zhì)的澄明液體95.29月含少量雜質(zhì)的澄明液體90.112月半透明液體，有少量雜質(zhì)88.5表二替尼泊苷乳劑長期穩(wěn)定性(溫度25。C,濕度60%)試驗結(jié)果:o月3月6月9月12月外觀性質(zhì)白色乳狀液白色乳狀液白色乳狀液白色乳狀液白色乳狀液替尼泊苷含*%100.199.9299.999.699.5從以上穩(wěn)定性試驗結(jié)果可以看出，將替尼泊苷制成乳劑較普通替尼泊苷注射液大大增加了藥品的物理化學(xué)穩(wěn)定性。以上列舉僅是本發(fā)明的若干個具體實施例，從本發(fā)明公開的內(nèi)容推倒出的所有變形，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。權(quán)利要求1、一種替尼泊苷乳劑，包括替尼泊苷、水相、乳化劑、油相，其特征是其重量百分含量如下替尼泊苷0.001-1.0％，油相5-30％，乳化劑0.5-5％，水相64％-94.499％。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的替尼泊苷乳劑，其特征是油相選自礦物油、植物油、中性類脂物、齒醇衍生物、動物油和合成油或其混合物；享L化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、卵磷脂、合成磷脂、吐溫、司盤、普朗尼克、油酸、聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸或其混合物。3、根^權(quán)利要求2所述的替尼泊苷乳劑，其特征是所述卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或二者混合物；所述吐溫選自Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85，或是以上不同規(guī)格的混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的替尼泊苷乳劑，其特征是所述油相是玉米油、大豆油、紅花油、橄欖油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油、薏苡仁油、中鏈脂肪素甘油三脂、魚油、鴉膽子油，或它們的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的替尼泊苷乳劑，其特征是所述乳劑成分還可以包括冷凍干燥賦形劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的替尼泊苷乳劑，其特征是所述的冷凍干燥賦形劑選自甘露醇、半乳糖、木糖、麥芽糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸等中的一種或幾種；防腐劑選自苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種；穩(wěn)定劑選自焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C沒食子酸丙酯、生育酴、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種；pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、枸櫞酸鉀。碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一種或幾種。7、根據(jù)權(quán)利要求l所述的替尼泊苷乳劑，其特征是其平均粒徑大小在0.1-10(xm范圍。8、一種如權(quán)利要求l所述的替尼泊苷乳劑的制備方法，其特征是包括以下方法將替尼泊苷溶液或粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳經(jīng)混合制得替尼泊苷乳劑?；?qū)⑻婺岵窜占尤胫梁腥榛瘎┑乃苄越橘|(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)磁力攪拌制備。或?qū)⑻婺岵窜占尤胫梁腥榛瘎┑挠拖嘀?，然后與水相混合，經(jīng)過磁力攪拌制備。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述詢替尼泊苷乳劑的制備方法，其特征是其制備步驟如下磁力攪拌、高壓勻乳、高速剪切或超聲分散、乳化過程、過濾、灌裝、滅菌、編號，即得。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種替尼泊苷乳劑及其制備方法。本發(fā)明涉及的替尼泊苷乳劑包含替尼泊苷、油相、水相和表面活性劑，以制劑質(zhì)量計本發(fā)明的配方組成為油相5％～30％，替尼泊苷0.001～1.0％，表面活性劑0.5％～5％，水相64％～94.499％。本發(fā)明通過三種方法將替尼泊苷粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳經(jīng)混合制得替尼泊苷乳劑?；?qū)⑻婺岵窜占尤胫梁腥榛瘎┑乃苄越橘|(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)磁力攪拌制備替尼泊苷乳劑?；?qū)⑻婺岵窜占尤胫梁腥榛瘎┑挠拖嘀?，然后與水相混合，經(jīng)過磁力攪拌制備替尼泊苷乳劑。本發(fā)明提高了難溶性藥物替尼泊苷的穩(wěn)定性、順應(yīng)性和療效，并降低其毒性和血管刺激性。臨床上可制備成注射液、凍干粉針以及口服乳劑。文檔編號A61K47/44GK101502488SQ20091001069公開日2009年8月12日申請日期2009年3月13日優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日發(fā)明者靜韓申請人:沈陽藥科大學(xué)