專利名稱：Hcv蛋白酶抑制劑和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作HCV蛋白酶的抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合 物的醫(yī)藥上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種病癥的方法。
背景技術(shù)：
據(jù)估計，全世界超過1. 7億人感染丙型肝炎病毒(HCV)。據(jù)估計全球人類血清 陽性率為3%，所以HCV是大多數(shù)非甲型肝炎、非乙型肝炎病例的重要原因(阿爾伯蒂 (Alberti, Α.)等人，肝臟病學(xué)期刊(J. Hepatology) 31.，(增刊 1) 17-24，1999)。盡管在 一些患者中急性肝炎的癥狀消退，但至少85%的HCV感染變成慢性，且20%的感染者發(fā)生 肝硬化。在硬化診斷后四年時存活率小于50%。慢性HCV感染還與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增加 有關(guān)。HCV是正鏈RNA病毒，其基因組編碼具有約3000個氨基酸的多蛋白。將此前體蛋 白處理成至少10種病毒結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白C、El、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B(布拉特(Blight, K. J.)等人，抗病毒療法(Antiviral Ther. )2，增刊 3 =71-81,1998)。 HCV非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白是通過多蛋白的蛋白水解切割而獲得，且推測可提供病毒復(fù)制的基本 (-Hftl^nI^) (catalytic machinery)。NS3是約68Kda的蛋白質(zhì)，且具有N末端絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和C末端RNA依賴性 ATP酶結(jié)構(gòu)域二者。已顯示，NS4A蛋白質(zhì)作為NS3的絲氨酸蛋白酶活性的輔因子。NS3起 蛋白水解酶的作用，其切割位點，釋放HCV復(fù)制所需要的其它非結(jié)構(gòu)蛋白，且是抗病毒化學(xué) 療法的可行的治療靶標(biāo)。未得到HCV的疫苗，且已建立的干擾素治療療法僅在15-20%的患者中有效(維 蘭德(Weiland，0.)，歐洲微生物學(xué)會聯(lián)合會微生物學(xué)評論(FEMS Microbiol. Rev. )14 279-88，1994)，且具有明顯的副作用((Walker, Μ. Α.)等人，DDT 4 :518_29，1999 ；莫拉 德普爾(Moradpour，D.)等人，歐洲胃腸病學(xué)與肝臟病學(xué)期刊(Eur. J. Gastroenterol. H印atol.)ll:1199-1202，1999)。盡管當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(聚乙二醇化干擾素α與利巴韋 林(ribavirin)的組合)更有效且似乎可減輕患有HCV相關(guān)硬化的患者的肝細(xì)胞癌(洪 (Hung，C. H.)等人，病毒性肝炎期刊(J Viral Hepatitis) 13 (6) :409_414，2006)，但還已顯 示此治療引起諸如甲狀腺功能障礙等副作用(黃(Huang，J. F.)等人，病毒性肝炎期刊(J Viral Hepatitis)13 (6) :396_401，2006)?；加蠬CV感染的患者的預(yù)后較差和當(dāng)前缺乏有效的被認(rèn)可的治療突出了對于新穎HCV NS3蛋白酶抑制劑的強烈需要。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥上可接受的組合物可有效用作HCV蛋白酶的抑 制劑。所述化合物具有通式I 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1、R1，、R2a、R3、R4和Rz如本文所定義。本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥上可接受的組合物可用于治療多種與HCV有關(guān)的疾病、病 癥或病狀。所述疾病、病癥或病狀包括本文所述者。本發(fā)明所提供的化合物還可用于研究生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的HCV蛋白酶；研究 HCV蛋白酶調(diào)介的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑；和對新穎HCV蛋白酶抑制劑進(jìn)行比較評價。


圖1繪示在測試化合物I-I存在下HCV NS3/4A野生型蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖2繪示在測試化合物1-25存在下HCV NS3/4A野生型蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖3繪示HCV NS3/4A蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖4繪示在測試化合物I-Il存在下HCV NS3/4A突變體D168V蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖5繪示在測試化合物I-Il存在下HCV NS3/4A突變體A156S蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖6繪示在測試化合物I-Il存在下HCV NS3/4A突變體R155K蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖7繪示在測試化合物I-Il存在下HCV NS3/4A突變體A156T蛋白酶的質(zhì)譜分析。圖8繪示通過用化合物1-47處理復(fù)制子細(xì)胞16小時來抑制NS3內(nèi)部自切割產(chǎn)物。圖9繪示NS3蛋白酶的不可逆共價抑制劑(化合物1-11)如通過自切割所測量在 移除化合物后對野生型復(fù)制子細(xì)胞中的NS3蛋白酶活性展示延長的抑制。圖10繪示NS3蛋白酶的不可逆共價抑制劑(化合物1-25)如通過自切割所測量 在移除化合物后對野生型復(fù)制子細(xì)胞中的NS3蛋白酶活性展示延長的抑制。
具體實施例方式1.本發(fā)明化合物的概述在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物
0義
權(quán)利要求
一種式I化合物，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1和R1’獨立地為氫或任選經(jīng)取代的C1 6脂肪族基團(tuán)，或R1與R1’一起形成任選經(jīng)取代的3 7元碳環(huán)；R2a是 OH或 NHSO2R2；R2是 N(R)2或選自以下的任選經(jīng)取代的基團(tuán)C3 7環(huán)烷基、橋接二環(huán)基團(tuán)、6 10元芳基、具有1 4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5 10元雜芳基、或具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4 7元雜環(huán)基；各R獨立地為氫、任選經(jīng)取代的C1 6脂肪族基團(tuán)，或同一氮原子上的兩個R連同所述氮一起形成具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4 7元雜環(huán)；R3是 L Y，其中L是共價鍵或二價C1 8飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中L的一個、兩個或三個亞甲基單元任選地且獨立地由亞環(huán)丙基、 NR 、 N(R)C(O) 、 C(O)N(R) 、 N(R)SO2 、 SO2N(R) 、 O 、 C(O) 、 OC(O) 、 C(O)O 、 S 、 SO 、 SO2 、 C(＝S) 、 C(＝NR) 、 N＝N 或 C(＝N2) 替換；Y是氫、任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素或CN取代的C1 6脂肪族基團(tuán)、或具有0 3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3 10元單環(huán)狀或二環(huán)狀飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1 4個獨立地選自 Q Z、側(cè)氧基、NO2、鹵素、CN或C1 6脂肪族基團(tuán)的基團(tuán)取代，其中Q是共價鍵或二價C1 6飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地由 NR 、 S 、 O 、 C(O) 、 SO 或 SO2 替換；且Z是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素或CN取代的C1 6脂肪族基團(tuán)；或R3和R1連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代的飽和或不飽和的具有2 6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的12 18元環(huán)，其中由此形成的所述環(huán)包含 L Y；或R3和由R1和R1’形成的環(huán)連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代的飽和或不飽和的具有2 6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的12 18元環(huán)，其中由此形成的所述環(huán)包含彈頭基團(tuán)(warhead group)；R4是H、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6、或天然或非天然氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)；各R5獨立地為 N(R)2或選自以下的任選經(jīng)取代的基團(tuán)C1 6脂肪族基團(tuán)、橋接二環(huán)基團(tuán)、6 10元芳基、具有1 4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5 10元雜芳基、或具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4 7元雜環(huán)基；R6是選自以下的任選經(jīng)取代的基團(tuán)C1 6脂肪族基團(tuán)、橋接二環(huán)基團(tuán)、6 10元芳基、具有1 4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5 10元雜芳基、或具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4 7元雜環(huán)基；且R7是選自以下的任選經(jīng)取代的基團(tuán)C1 6脂肪族基團(tuán)、橋接二環(huán)基團(tuán)、6 10元芳基、具有1 4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5 10元雜芳基、或具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4 7元雜環(huán)基；且Rz是或R4和Rz連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代的飽和或不飽和的具有2 6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的16 22元環(huán)；每次出現(xiàn)的Ry獨立地選自鹵素、 ORo、 CN、 NO2、 N(Ro)2或任選經(jīng)取代的C1 4脂肪族基團(tuán)；且m是0至4的整數(shù)，包括0和4；s是0至4的整數(shù)，包括0和4；t是0至4的整數(shù)，包括0和4；其中s與t的和不是零。FPA00001206111700011.tif,FPA00001206111700021.tif,FPA00001206111700022.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3是-L-Y，其中L是共價鍵或二價CV8飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中L的一個、兩個或三 個亞甲基單元任選地且獨立地由亞環(huán)丙基、-NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R) SO2-, -S O2N (R) -、-0-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) 0-、-S-、-SO-、-SO2-, -C ( = S) -、-C ( = NR) -、-N = N-或-C( = N2)-替換；Y是氫、任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)、或具有0-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)狀或二環(huán)狀飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，且其中 所述環(huán)經(jīng)1-4個Re基團(tuán)取代；且各R6獨立地選自-Q-Z、側(cè)氧基、N02、鹵素、CN、適宜離去基團(tuán)、或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、 N02或CN取代的Cp6脂肪族基團(tuán)，其中Q是共價鍵或二價Cp6飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基 單元任選地且獨立地由-N (R) -、-S-、-0-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) 0-、-SO-或 _S02_、-N (R) C(O)-, -C (0) N(R)-, -N (R) SO2-或-SO2N (R)-替換；且Z是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L的一個或兩個其它亞甲 基單元任選地且獨立地由-NRC (0) -、-C (0) NR-,-N (R) SO2-^-SO2N (R) -、-S-、-S (0) -,-SO2-,-OC (0) -、-C (0) 0-、亞環(huán)丙基、-0-、-N (R)-或-C (0)-替換；Y是氫、任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)、或具有0-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)狀或二環(huán)狀飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，且其中 所述環(huán)經(jīng)1-4個Re基團(tuán)取代；且各R6獨立地選自-Q-Z、側(cè)氧基、N02、鹵素、CN、適宜離去基團(tuán)、或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、 N02或CN取代的Cp6脂肪族基團(tuán)，其中Q是共價鍵或二價Cp6飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基 單元任選地且獨立地由-N (R) -、-S-、-0-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) 0-、-SO-或 _S02_、-N (R) C (0) -、_c (0) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-替換；且Z是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或 CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L的至少一個亞甲 基單元由-C(O)-、-NRC (0)-、-C(0)NR-、-N (R) SO2-、-SO2N (R)-、-S-、-S(0)-、-SO2-、-0 C(O)-或-C(O)O-替換，且L的一個或兩個其它亞甲基單元任選地且獨立地由亞環(huán)丙 基、-0-、-N (R)-或-C(O)-替換；且Y是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少 一個雙鍵且L的至少一個亞甲基單元由-C (0)-替換，且L的一個或兩個其它亞甲基單元任 選地且獨立地由亞環(huán)丙基、-0-、-N(R)-或-C (0)-替換。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少 一個雙鍵且L的至少一個亞甲基單元由-OC(O)-替換。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中L是-NRC(O)CH= CH_、-NRC(O) CH = CHCH2N (CH3)-、-NRC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH = CH-, -NRSO2CH = CH-、-NRSO2CH = CHCH2-, -NRC(O) (C = N2)-, -NRC(O) (C = N2) C(O)-, -NRC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NRSO2CH = CH-、-NRSO2CH = CHCH2-、-NRC(O)CH = CHCH2O-、-NRC(O) C (= CH2) CH2-^-CH2NRC (0) -、-CH2NRC (0) CH = CH-、-CH2CH2NRC (0)-或-CH2NRC (0)亞環(huán)丙基-；其 中R是H或任選經(jīng)取代的Cp6脂肪族基團(tuán)；且Y是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取 代的Cp6脂肪族基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中L是-NHC(O)CH= CH_、-NHC(O) CH = CHCH2N (CH3)-、-NHC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH = CH-, -NHSO2CH = CH-、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC(O) (C = N2)-, -NHC(O) (C = N2) C(O)-, -NHC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NHSO2CH = CH_、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC(O)CH = CHCH2O-, -NHC(O) C (= CH2) CH2-, -CH2NHC (0) -、-CH2NHC (0) CH = CH_、-CH2CH2NHC (0)-或-CH2NHC (0)亞環(huán)丙基-。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少 一個亞烷基雙鍵且L的至少一個亞甲基單元由-C(0)-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R) S02-、_S O2N(R) -、-S-、-S (0) -、-S02-、-0C (0)-或-C (0) 0-替換，且L的一個或兩個其它亞甲基單元任 選地且獨立地由亞環(huán)丙基、-0-、-N(R)-或-C (0)-替換。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個三鍵且L的一個或兩個其它亞甲 基單元任選地且獨立地由-NRC (0) -、-C (0) NR-,-N (R) SO2-^-SO2N (R) -、-S-、-S (0) -,-SO2-,-OC(O)-或-C (0)0-替換，Y是氫、任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)、或具有0-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)狀或二環(huán)狀飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個Re基團(tuán)取代；且各R6獨立地選自-Q-Z、側(cè)氧基、N02、鹵素、CN、適宜離去基團(tuán)、或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、 N02或CN取代的Cp6脂肪族基團(tuán)，其中Q是共價鍵或二價Cp6飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基 單元任選地且獨立地由-N (R) -、-S-、-0-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) 0-、-SO-或 _S02_、-N (R) C(O)-, -C (0) N(R)-, -N (R) SO2-或-SO2N (R)-替換；且Z是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Y是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代 的Cp6脂肪族基團(tuán)。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中L是-Cε C-,-C ε CCH2N(異丙基)-、-NHC(O) C = CCH2CH2-、-CH2-C = C-CH2-、-C = CCH2O-、-CH2C (0) C 三 C-、-C (0) C 三 C-或-CH2OC (= 0)C = C-o
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是二價C2_8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L的一個亞甲基單元由亞環(huán)丙基替換且L的一個 或兩個其它亞甲基單元獨立地由-NRC (0) -、-C (0) NR-、-N (R) SO2-, -SO2N (R) -、-S-、-S (0)-、 -SO2-、-OC (0)-或-C (0) 0-替換；Y是氫、任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)、或具有0-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)狀或二環(huán)狀飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳環(huán)，且其中 所述環(huán)經(jīng)1-4個Re基團(tuán)取代；且各R6獨立地選自-Q-Z、側(cè)氧基、N02、鹵素、CN、適宜離去基團(tuán)、或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、 N02或CN取代的Cp6脂肪族基團(tuán)，其中Q是共價鍵或二價Cp6飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q的一個或兩個亞甲基 單元任選地且獨立地由-N (R) -、-S-、-0-、-C (0) -、-OC (0) -、-C (0) 0-、-SO-或 _S02_、-N (R) C(O)-, -C (0) N(R)-, -N (R) SO2-或-SO2N (R)-替換；且Z是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Y是氫或任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代 的Cp6脂肪族基團(tuán)。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是共價鍵、-C (0) -、-N (R) C (0) _、或二價CV8飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈；且Y選自下列⑴至(xvii)(i)經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的CV6烷基；( )任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任選地經(jīng)側(cè)氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子的飽和3-4元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-2個Re基團(tuán)取 代；或(ν)具有1-2個選自氧或氮的雜原子的飽和5-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個Re基團(tuán) 取代；或
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中L是共價鍵、-CH2-,-NH-、-C(O)-, -CH2NH -、-NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC (0) CH2OC (0)-、-CH2NHC (0)-、-NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O) CH2OC (0)-或-SO2NH-。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中L是共價鍵。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Y選自
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ΙΙ-a或II-b或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
21. 一種化合物，其選自由下列組成的群組
22.—種組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其與其它治療劑組合。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述其它治療劑是抗病毒劑。
25.—種抑制生物試樣或患者中HCV蛋白酶或其突變體的活性的方法，其包含使所述 生物試樣與如權(quán)利要求1所述的化合物或其組合物接觸的步驟。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中通過共價修飾在與HCV蛋白酶亞型Ib的Cysl59 等效的位置上保守的半胱氨酸殘基來不可逆地抑制所述HCV蛋白酶或其突變體的活性。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中通過共價修飾Cysl59來不可逆地抑制所述HCV蛋 白酶或其突變體的活性。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中通過共價修飾Cysl6來不可逆地抑制所述HCV蛋 白酶或其突變體的活性。
29.一種治療患者的HCV蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法，其包含向所述患者投予如權(quán)利要 求1所述的化合物或其組合物的步驟。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述投予步驟每天發(fā)生一次。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述病癥是丙型肝炎。
32.—種治療患者的HCV蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法，其包含通過共價修飾在與HCV蛋 白酶亞型Ib的Cysl59等效的位置上保守的半胱氨酸殘基來不可逆地抑制HCV蛋白酶的步馬聚ο
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述HCV蛋白酶基因型或亞型選自由下列組成的 群組la、lb、lc、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、 6j、6k、61、6m、6n、6o、6p、6q、6t 禾口 7a。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述HCV蛋白酶基因型或亞型是la、lb,2a或3a。
35.如權(quán)利要求29所述的方法，其包含通過共價修飾HCV蛋白酶的Cysl59來不可逆地 抑制HCV蛋白酶的步驟。
36.如權(quán)利要求29所述的方法，其包含通過共價修飾HCV蛋白酶的Cysl6來不可逆地 抑制HCV蛋白酶的步驟。
37.一種具有式Cysl59-連接體-抑制劑部分的結(jié)合物，其中所述Cysl59是HCV蛋白 酶的 Cysl59。
38.一種具有式Cysie-連接體-抑制劑部分的結(jié)合物，其中所述Cysl6是HCV蛋白酶 的 Cys16。
39.如權(quán)利要求37所述的結(jié)合物，其中所述抑制劑部分具有式A或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1和R1’獨立地為氫或任選經(jīng)取代的Cp6脂肪族基團(tuán)，或R1與R1’ 一起形成任選經(jīng)取 代的3-7元碳環(huán)；R2a 是-OH 或-NHSO2R2 ；R2是-N(R)2或選自以下的任選經(jīng)取代的基團(tuán)C3_7環(huán)烷基、橋接二環(huán)基團(tuán)、6-10元芳基、 具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基、或具有1-2個獨立地選自氮、 氧或硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基；各R獨立地為氫、任選經(jīng)取代的CV6脂肪族基團(tuán)，或
40.如權(quán)利要求38所述的結(jié)合物，其中所述抑制劑部分具有式A 或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1和R1’獨立地為氫或任選經(jīng)取代的Cp6脂肪族基團(tuán)，或R1與R1’ 一起形成任選經(jīng)取 代的3-7元碳環(huán)；
41.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rz是ι
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和Rz連同其插入的原子一起形成任選經(jīng)取代 的飽和或不飽和的具有2-6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的16-22元環(huán)。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述化合物具有式I-e或I_f (Ry)m
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1與R1’一起形成任選經(jīng)取代的3-7元碳環(huán)。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R1與R1’一起形成
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中R°是乙烯基。
47.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中R°是乙基。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物、其醫(yī)藥上可接受的組合物和其使用方法。
文檔編號A61K31/40GK101951769SQ200880127242
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者喬立新, 尤斯溫德·辛格, 拉塞爾·彼得, 牛德強, 阿瑟·F·克盧格 申請人:阿維拉制藥公司