專利名稱：：擇時(shí)釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可自由調(diào)節(jié)直至藥物開始從制劑釋放為止的時(shí)間以及藥物釋放開始后的藥物釋放速度的擇時(shí)釋放制劑。
背景技術(shù)：
：經(jīng)口給藥的制劑在向胃、十二指腸、小腸、大腸的依次移動(dòng)過程中通常被小腸所吸收。但是，對(duì)于如潰瘍性結(jié)腸炎那樣的病因?yàn)榇竽c部分的疾患而言，需要將藥物準(zhǔn)確送達(dá)小腸下部、大腸的技術(shù)。另外，在易受消化道的化學(xué)分解或酶分解的肽類藥物和吸收部位受到限定的藥物等的經(jīng)口給藥療法等中，強(qiáng)烈需要將藥物選擇性地送達(dá)大腸。就消化道的pH而言，胃內(nèi)通常為1.84.5，小腸和大腸為6.57.5。另外，制劑的胃內(nèi)滯留時(shí)間為0.510小時(shí)，除了個(gè)體差異大外，也非常受飲食和制劑大小的影響。與之相對(duì)的是，小腸通過時(shí)間的差異比較小，為3士1小時(shí)。為將藥物準(zhǔn)確送達(dá)小腸下部和大腸，特別需要不受胃內(nèi)滯留時(shí)間和消化道的pH所左右的擇時(shí)釋放制劑。即，需要在酸性至中性區(qū)域不釋放藥物、在堿性區(qū)域經(jīng)過一定時(shí)間后能夠釋放出藥物的擇時(shí)釋放制劑。目前，胃排空后釋放藥物的技術(shù)有腸溶性制劑，但是該制劑通常使用對(duì)胃液具有不溶性且溶解于腸液的有機(jī)高分子物質(zhì)對(duì)片劑或顆粒等進(jìn)行包衣而成。因此，腸溶性制劑在胃內(nèi)不釋放藥物，但在小腸內(nèi)迅速釋放藥物，所以無法將藥物送達(dá)小腸下部或大腸。作為將藥物特異性地釋放到小腸下部或大腸等消化道下部的經(jīng)口給藥系統(tǒng)，已知例如利用制劑在消化道的移動(dòng)時(shí)間控制釋放開始時(shí)間的擇時(shí)釋放制劑。作為這樣的具有一定滯后時(shí)間的擇時(shí)釋放制劑，例如可列舉出如下制劑(專利文獻(xiàn)1和2)等核粒子外周附著有水膨潤(rùn)性物質(zhì)和藥物，通過乙基纖維素和滑石粉的混合膜所包覆，通過水膨潤(rùn)性物質(zhì)膨脹使膜破壞來釋放藥物。另外，還已知在具有直至開始釋放為止的滯后時(shí)間的膜中使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等脂肪酸的金屬鹽等疏水性鹽和丙烯酸類聚合物的制劑(專利文獻(xiàn)3)或利用尤特奇RS(EudragitRS)(德固賽(日本)公司制)和有機(jī)酸的相互作用的制劑(專利文獻(xiàn)4)。但是，上述制劑由于受胃中的滯留時(shí)間所左右，所以難以特定釋放部位。因此，使用利用制劑在消化道內(nèi)移動(dòng)時(shí)間的系統(tǒng)，設(shè)計(jì)出了多個(gè)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)著眼于使制劑在小腸的通過時(shí)間在個(gè)體間基本恒定，消除制劑的胃內(nèi)滯留時(shí)間差異，利用在小腸內(nèi)的移動(dòng)時(shí)間。即附加有腸溶性膜的機(jī)能的擇時(shí)釋放型制劑。作為這樣的制劑，例如可列舉出如下制劑用腸溶性高分子包覆利用尤特奇RS(德固賽(日本)公司制)和有機(jī)酸的相互作用的擇時(shí)釋放制劑而成的制劑(專利文獻(xiàn)5)；在含有酸性物質(zhì)的核上包覆水不溶性高分子，并進(jìn)一步包覆藥物層、低PH溶解性高分子進(jìn)而包覆腸溶性高分子的5層結(jié)構(gòu)的顆粒劑(專利文獻(xiàn)6)；在含有藥物和酸性物質(zhì)的核上設(shè)置有低PH溶解性高分子的壓縮層和腸溶性高分子的壓縮層的有核片(有核錠core/shelltablet)(專利文獻(xiàn)7)；在含有酸性物質(zhì)的膠囊上包覆水不溶性高分子，并進(jìn)一步包3覆低PH溶解性高分子以及腸溶性高分子而成的膠囊劑(專利文獻(xiàn)8)等。[專利文獻(xiàn)1]日本特公平7-72130號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)2]日本特開平7-196477號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)3]日本專利第2558396號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)4]日本特公平6-74206號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)5]日本特開平7-2650號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)6]日本特開平7-10745號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)7]日本特開平7-223970號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)8]日本特開平9-87169號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題上述制劑在胃內(nèi)滯留時(shí)不釋放藥物，從離開胃轉(zhuǎn)移到小腸起的一定時(shí)間后，即距離胃有一定距離的部位，例如在大腸部位可特異性地釋放藥物。將上述制劑制成乳糖等球形顆粒(例如Nonpareil101(FreundCorporation制)上具有酸性物質(zhì)層、藥物層、釋放控制層及腸溶性層等多層結(jié)構(gòu)的顆粒。因此，構(gòu)筑了同時(shí)具有腸溶性膜機(jī)能和控制藥物釋放時(shí)間機(jī)能兩種機(jī)能的系統(tǒng)，但結(jié)構(gòu)復(fù)雜且制備上費(fèi)時(shí)和麻煩，需要高度的制劑技術(shù)。因此，強(qiáng)烈要求不需要高度的制劑技術(shù)，制備方法簡(jiǎn)單，在胃排空后的一定滯后時(shí)間后在大腸、小腸的規(guī)定部位迅速釋放藥物的擇時(shí)釋放制劑。因此，本發(fā)明的目的在于提供可自由調(diào)節(jié)直至藥物開始從制劑釋放為止的時(shí)間以及藥物釋放開始后的藥物釋放速度的擇時(shí)釋放制劑。解決課題的手段本發(fā)明人等以開發(fā)可自由調(diào)節(jié)直至藥物開始從制劑釋放為止的時(shí)間以及藥物釋放開始后的藥物釋放速度的擇時(shí)釋放制劑為目的反復(fù)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過在含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核上包覆含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜可達(dá)成上述目的。本發(fā)明人等開展更詳細(xì)地研究發(fā)現(xiàn)，通過使用(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子作為水不溶性高分子，可制得從酸性至中性區(qū)域不釋放藥物，在堿性區(qū)域中、在一定的滯后時(shí)間后可迅速釋放藥物的擇時(shí)釋放制劑。本發(fā)明提供擇時(shí)釋放制劑，其特征在于，含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核由含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜包覆。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可提供在含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核上僅包覆一層含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜，通過改變膜的組成、包衣量及中心核中水膨潤(rùn)性物質(zhì)的摻混比例，從而可自由調(diào)整直至藥物開始從制劑中釋放為止的時(shí)間以及藥物釋放開始后的藥物釋放速度的擇時(shí)釋放型制劑。此外，通過使用(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子作為水不溶性高分子，還可提供由于可在胃內(nèi)等低PH區(qū)域完全不釋放藥物，僅在小腸和大腸等PH比較接近中性的區(qū)域破壞膜，因此在堿性區(qū)域出現(xiàn)一定的不釋放藥物的時(shí)間(滯后時(shí)間)后能夠迅速釋放藥物的PH依賴型擇時(shí)釋放制劑。[圖1]圖1是通過溶出曲線說明滯后時(shí)間(不釋放藥物的時(shí)間)、T8Q%(溶出量達(dá)到80%的時(shí)間)、T8(I%-滯后時(shí)間(擇時(shí)釋放制劑的釋放性)的計(jì)算方法的圖。圖2]圖2是示出實(shí)施例1中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖3]圖3是示出實(shí)施例1中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖4]圖4是示出實(shí)施例2中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖5]圖5是示出實(shí)施例2中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖6]圖6是示出實(shí)施例3中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖7]圖7是示出實(shí)施例3中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖8]圖8是示出實(shí)施例4中制得的制劑的溶出曲線的圖。圖9]圖9是示出實(shí)施例4中制得的制劑的溶出曲線的圖。[圖10]圖10是示出實(shí)施歹5中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖11]圖11是示出實(shí)施歹5中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖12]圖12是示出實(shí)施歹6中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖13]圖13是示出實(shí)施歹6中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖14]圖14是示出實(shí)施歹7中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖15]圖15是示出實(shí)施歹7中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖16]圖16是示出實(shí)施歹8中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖17]圖17是示出實(shí)施歹8中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖18]圖18是示出實(shí)施歹9中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖19]圖19是示出實(shí)施歹9中制得的制劑的箱出曲線的圖。[圖20]圖20是示出實(shí)施歹10中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖21]圖21是示出實(shí)施歹10中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖22]圖22是示出實(shí)施歹11中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖23]圖23是示出實(shí)施歹11中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖24]圖24是示出實(shí)施歹12中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖25]圖25是示出實(shí)施歹12中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖26]圖26是示出實(shí)施歹13中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖27]圖27是示出實(shí)施歹14中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖28]圖28是示出實(shí)施歹15中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖29]圖29是示出實(shí)施歹16中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖30]圖30是示出實(shí)施歹17中制得的制劑的i容出曲線的圖。[圖31]圖31是示出實(shí)施歹18中制得的制劑的i容出曲線的圖。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的擇時(shí)釋放制劑的特征在于采用由中心核和覆蓋該中心核外表面的膜構(gòu)成的2層結(jié)構(gòu)，中心核含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)，膜含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑。本發(fā)明所適用的藥物只要是可經(jīng)口給藥的藥物，則無特殊限定。作為這樣的藥物，例如可列舉出化療藥、抗生素、呼吸促進(jìn)劑、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗惡性腫瘤藥、自主神經(jīng)用藥、精神神經(jīng)用藥、局麻藥、肌松藥、消化器官用藥、抗組胺藥、中毒治療劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、強(qiáng)心劑、心律不齊治療劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、抗血脂藥、滋養(yǎng)強(qiáng)壯變質(zhì)劑、抗凝血?jiǎng)⒏闻K用藥、降糖藥、降壓藥、結(jié)腸炎治療劑、肽、蛋白等。特別適用于在作為患病部位的大腸需要可有效吸收的結(jié)腸炎治療劑和在胃內(nèi)易被分解的肽、蛋白等。藥物的含量可根據(jù)目的酌情確定，但從滯后時(shí)間及滯后時(shí)間后的藥物釋放性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為構(gòu)成中心核的組合物中的85質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為70質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為60質(zhì)量％以下。需說明的是，從藥理效果的觀點(diǎn)出發(fā)，藥物含量的下限優(yōu)選為3質(zhì)量％，特別優(yōu)選為5質(zhì)量％。作為構(gòu)成中心核的水膨潤(rùn)性物質(zhì)，例如可列舉出低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉納、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素和結(jié)晶纖維素羧甲基纖維素鈉等。其中，特別優(yōu)選低取代度羥丙基纖維素，作為低取代度羥丙基纖維素，為含有約7.016.0質(zhì)量％、優(yōu)選約1012.9質(zhì)量％的羥基丙氧基的羥丙基纖維素，優(yōu)選平均粒徑為30μm以下、特別是20μm以下的羥丙基纖維素。水膨潤(rùn)性物質(zhì)可使用1種或混合2種以上使用，其含量?jī)?yōu)選為中心核中的15質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為30質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為40質(zhì)量％以上。需說明的是，從藥物含量的觀點(diǎn)出發(fā)，水膨潤(rùn)性物質(zhì)的含量上限優(yōu)選為97質(zhì)量％，特別優(yōu)選為95質(zhì)量％。中心核中也可摻混賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗凝劑、醫(yī)藥化合物的助溶劑等通常該領(lǐng)域所常用的各種添加劑。作為賦形劑，例如可列舉出白糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等糖類，淀粉，結(jié)晶纖維素，磷酸鈣，硫酸鈣等；作為粘合劑，例如可列舉出聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、白糖、乳糖、麥芽糖、糊精、山梨醇、甘露醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、阿拉伯膠、明膠、瓊脂、淀粉等。另外，作為潤(rùn)滑劑、抗凝劑，例如可列舉出滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體硅、硬脂酸、蠟類、硬化油、聚乙二醇類、苯甲酸鈉等。此外，作為醫(yī)藥化合物的助溶劑，例如可列舉出富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸等的有機(jī)酸等。上述添加劑的含量可根據(jù)藥劑的種類等酌情確定。作為構(gòu)成膜的水不溶性高分子，只要是水不溶性的高分子化合物，即可酌情選擇，但優(yōu)選(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子，特別優(yōu)選丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯三元共聚物。構(gòu)成該三元共聚物的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯的質(zhì)量比優(yōu)選為120.1120.2。作為市售品，可示例出尤特奇RS(例如RSPO,RS100、RS30D)和尤特奇RL(例如RLPO,RL100、RL30D)(以上均為德固賽(日本)公司制)。需說明的是，尤特奇RS的三甲基氯化銨基的含量為4.486.77質(zhì)量％，尤特奇RL的三甲基氯化銨基的含量為8.8511.96質(zhì)量％。水不溶性高分子可使用1種或混合2種以上使用，例如可使用三甲基氯化銨基的含量不同的2種三元共聚物。當(dāng)合用尤特奇RS和尤特奇RL時(shí)，以質(zhì)量比計(jì)，各摻混成分的比例(RSRL)優(yōu)選為9.50.555，更優(yōu)選為9.750.2555，特別優(yōu)選為7·3“5·5ο膜中的水不溶性高分子的含量(固體成分)優(yōu)選為30質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為40質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為45質(zhì)量％以上。需說明的是，從易包衣性的觀點(diǎn)出發(fā)，上述含量的上限優(yōu)選為95質(zhì)量％，特別優(yōu)選為90質(zhì)量％。作為增塑劑，例如可列舉出枸櫞酸三乙酯、甘油脂肪酸酯和三醋汀等。其中，優(yōu)選6枸櫞酸三乙酯、甘油脂肪酸酯，特別優(yōu)選枸櫞酸三乙酯。另外，甘油脂肪酸酯中的構(gòu)成脂肪酸可為飽和的或不飽和的，其碳原子數(shù)優(yōu)選為436，特別優(yōu)選為1222。相對(duì)于水不溶性高分子的總質(zhì)量(固體成分)，膜中的增塑劑的含量?jī)?yōu)選為2質(zhì)量％，更優(yōu)選為4質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為6質(zhì)量％，更進(jìn)一步優(yōu)選為7質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為7.5質(zhì)量％以上，尤其優(yōu)選為8質(zhì)量％以上。其上限優(yōu)選為50質(zhì)量％，更優(yōu)選為40質(zhì)量％，特別優(yōu)選為35質(zhì)量％。由此可制得在低pH區(qū)域完全不釋放藥物，在堿性區(qū)域中、在一定的滯后時(shí)間后能夠迅速釋放藥物的PH依賴型擇時(shí)釋放制劑。作為水不溶性賦形劑，例如可列舉出滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、白陶土、氧化鈦、氧化鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、干燥氫氧化鋁凝膠等。其中，優(yōu)選滑石粉、白陶土、氧化鈦，更優(yōu)選滑石粉(平均粒徑1040μm)，特別優(yōu)選粉碎的滑石粉(平均粒徑1ΙΟμπι)。這樣的滑石粉可使用例如e夕卜1J7，^卜SK-C(平均粒徑3.45μm，勝山工業(yè)所(株)制)、ti^7卜1J7，^卜SK-BB(平均粒徑4·6μm，勝山工業(yè)所(株)制)等市售品。相對(duì)于膜的總質(zhì)量，水不溶性賦形劑的含量?jī)?yōu)選15質(zhì)量％以上，更優(yōu)選25質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選30質(zhì)量％，其上限優(yōu)選80質(zhì)量％，更優(yōu)選70質(zhì)量％，特別優(yōu)選60質(zhì)量％。膜中可摻混蠟、硬脂酸、掩蔽劑、著色劑、香料、潤(rùn)滑劑、抗凝劑等添加劑。上述添加劑的用量可根據(jù)藥劑的種類等酌情確定。本發(fā)明的制劑例如可通過如下方法適宜制備。首先，根據(jù)需要在藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)中添加其它添加劑，通過攪拌型混合機(jī)(例如立式制粒機(jī)(Powrex(株)制)等混合機(jī)混合后，加入純化水或含水醇進(jìn)行捏合，使之處于膨潤(rùn)狀態(tài)。作為含水醇中的醇，可列舉出乙醇、甲醇、異丙醇等可用于藥品或其制備的醇。醇濃度優(yōu)選為50質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為30質(zhì)量％以下，其下限優(yōu)選為5質(zhì)量％，特別優(yōu)選為10質(zhì)量％。水或含水醇作為濕法造粒的捏合溶劑使用，用于使水膨潤(rùn)性物質(zhì)處于膨潤(rùn)狀態(tài)。相對(duì)于水膨潤(rùn)性物質(zhì)，其用量?jī)?yōu)選為25質(zhì)量倍，特別優(yōu)選為23質(zhì)量倍。水或含水醇的捏合溶劑中也可根據(jù)目的來添加甜味劑、精制白糖等糖類，D-甘露醇等糖醇，溶解或分散于水的高分子等的通?？稍谒幤分惺褂玫奶砑觿?。本發(fā)明的中心核可通過濕法造粒適宜制備，濕法造粒所適用的方法只要是攪拌造?；蛄骰苍炝Ｒ约皵D出造粒，則無特殊限定。其中，優(yōu)選擠出造粒，特別優(yōu)選在擠出造粒后通過球形造粒機(jī)進(jìn)行球形化處理。具體而言，將處于膨潤(rùn)狀態(tài)的捏合物通過擠出造粒機(jī)(例如，裝有0.31.Omm直徑的篩的TwinDomeGranulator(>卜·、一Λ夕‘，>)(FujiPaudal(不二m夕^)(株)制))進(jìn)行擠出造粒，然后用球形造粒機(jī)(FujiPaudal(株)制)進(jìn)行球形化處理，然后用箱型干燥機(jī)或流化床干燥機(jī)干燥。接著，通過在制得的含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核上包覆含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的包衣液，可制備本發(fā)明的制劑。此時(shí)，根據(jù)需要也可摻混上述各種添加劑等。作為溶解分散包衣基質(zhì)的溶劑，例如可列舉出水，甲醇、乙醇等醇類，丙酮等酮類，二氯甲烷、氯仿等鹵化烴或其混合物。其中，優(yōu)選水、醇類或其混合物，特別優(yōu)選乙醇或乙醇和水的混合物。醇水溶液的醇濃度可根據(jù)目的酌情確定，但通過使醇濃度為不滿80質(zhì)量％、特別是2060質(zhì)量％，可制得滯后時(shí)間為5分鐘、10分鐘或15分鐘以內(nèi)，且分別在滯后時(shí)間后的12分鐘、15分鐘或20分鐘以內(nèi)能夠釋放制劑中所含藥物的80質(zhì)量％以上的擇時(shí)釋放制劑。此外，就呈現(xiàn)令人不適的苦味等的藥物而言，可制得能夠掩蔽服用時(shí)令人不適的味道的掩蔽型擇時(shí)釋放制劑。作為膜的包覆方法，可采用流化床包衣法、衣鍋包衣法、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床包衣法等制劑技術(shù)中常用的方法，但例如當(dāng)采用流化床包衣法時(shí)，可通過如下方法實(shí)施通過氣壓使芯物質(zhì)在裝置中流動(dòng)，與此同時(shí)通過噴槍的噴嘴將上述包衣基質(zhì)的分散液以適當(dāng)?shù)乃俣葘?duì)芯物質(zhì)進(jìn)行噴霧包衣。包衣液中包衣基質(zhì)的濃度無特殊限定，但若考慮膜形成能力、操作性等，則優(yōu)選為530質(zhì)量％。這樣制得的本發(fā)明的制劑可以以上述劑型直接給藥，也可填充到膠囊等中進(jìn)行給藥，還可制成片劑。如果需要，也可進(jìn)一步包糖衣層等。從滯后時(shí)間和滯后時(shí)間后藥物釋放性的觀點(diǎn)出發(fā)，相對(duì)于中心核的總質(zhì)量，膜的包衣量?jī)?yōu)選為10質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為30質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為50質(zhì)量％以上。需說明的是，包衣量的上限優(yōu)選為300質(zhì)量％，特別優(yōu)選為250質(zhì)量％。如上所述，在本發(fā)明中，在制備含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核時(shí)，由于適宜采用在膨潤(rùn)狀態(tài)下擠出造粒，然后用球形造粒機(jī)制成球形顆粒的方法，所以在干燥時(shí)通過水膨潤(rùn)性物質(zhì)收縮可制得比擠出篩直徑小的球形粒子的中心核。根據(jù)該方法，與現(xiàn)有采用離心轉(zhuǎn)動(dòng)造粒機(jī)(例如CF造粒機(jī)(FreundCorporation制)在Nonpareil(平均粒徑840350μm)的核上將粘合劑的水溶液噴霧并同時(shí)將藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)進(jìn)行粉末包衣的方法相比，不需要高度的制劑技術(shù)，可制備含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的球形中心核。但是，在使用Nonpareil的方法中，制備1020500μm左右的顆粒劑是其極限，而在本發(fā)明中優(yōu)選使用的方法中，由于將水膨潤(rùn)性物質(zhì)以膨潤(rùn)狀態(tài)進(jìn)行擠出造粒，所以造粒時(shí)的擠出壓力小，使得通常在擠出造粒中難以使用的0.3、0.4mm直徑篩造粒成為可能。其結(jié)果可制備粒度為散劑或微粒劑規(guī)格的球形核(例如500355μm、355250μm、250180μm的微球形粒子)。通過使用這樣的核，使得簡(jiǎn)單地制備目前難以制備的散劑或微粒劑的擇時(shí)釋放制劑成為可能，特別是可制得服用感良好的擇時(shí)釋放制劑。另外，也可將苦味強(qiáng)的藥物制成口腔內(nèi)崩解片。本發(fā)明的制劑的主藥釋放機(jī)制如下所示。就經(jīng)口給藥的本發(fā)明的制劑而言，首先在PH低的胃內(nèi)，來自膜的水分的滲透少，中心核中的水膨潤(rùn)性物質(zhì)不膨潤(rùn)。因此，藥物不釋放。接著，如果從胃內(nèi)移動(dòng)到PH高的小腸上部，則水分開始從膜中浸透，中心核中的水膨潤(rùn)性物質(zhì)緩緩膨潤(rùn)。然后，在一定時(shí)間后膜由于中心核中水膨潤(rùn)性物質(zhì)的膨潤(rùn)而體積增加，由于其膨潤(rùn)力引起膜的破壞。其結(jié)果藥物瞬間全部釋放。該時(shí)間即為滯后時(shí)間。該滯后時(shí)間可通過改變水不溶性高分子(特別是尤特奇RS)、增塑劑和水不溶性賦形劑的摻混比例來自由調(diào)節(jié)。特別是通過增加增塑劑的摻混量可延長(zhǎng)滯后時(shí)間，另外通過增加水不溶性賦形劑的摻混量可使滯后時(shí)間和滯后時(shí)間后的釋放性加快。而且，也可通過改變膜厚度來調(diào)節(jié)。因此，根據(jù)本發(fā)明，通過調(diào)節(jié)藥物從胃排空開始到到達(dá)藥物作用部位或吸收部位為止的時(shí)間(即通過調(diào)節(jié)滯后時(shí)間)，可制成在規(guī)定的下消化道部位可瞬間進(jìn)行藥物釋放的PH依賴型擇時(shí)釋放制劑。更具體而言，通過添加相對(duì)于水不溶性高分子的總質(zhì)量(固體成分)為2質(zhì)量％以上的增塑劑、進(jìn)一步添加相對(duì)膜的總質(zhì)量為30質(zhì)量％以上的水不溶性賦形劑而成的組8合物，在含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核上形成膜，由此可更確實(shí)地制得滯后時(shí)間為5分鐘、10分鐘或15分鐘以內(nèi)，且分別在滯后時(shí)間后的12分鐘、15分鐘或20分鐘以內(nèi)(優(yōu)選為5分鐘、10分鐘或15分鐘以內(nèi))能夠釋放出制劑中所含藥物的80質(zhì)量％以上的擇時(shí)釋放制劑。此外，通過添加相對(duì)于水不溶性高分子總質(zhì)量(固體成分)為7質(zhì)量％以上的增塑劑、添加相對(duì)于膜的總質(zhì)量為30質(zhì)量％以上的水不溶性賦形劑而成的組合物來形成膜，由此可更確實(shí)地制得在酸性和中性區(qū)域不釋放藥物，而僅在堿性區(qū)域中、在一定的滯后時(shí)間后釋放藥物的擇時(shí)釋放制劑。因此，本發(fā)明的制劑具有如下特征經(jīng)口給藥后在胃液中不釋放藥物地通過胃，經(jīng)過一定時(shí)間后迅速釋放藥物，得到充分的有效血藥濃度。即，具有通過改變包衣劑中枸櫞酸三乙酯的摻混量或包衣量，從通過胃的時(shí)間點(diǎn)開始可任意調(diào)整藥物開始釋放的時(shí)間的特征。因此，不僅使在胃排空后的一定時(shí)間后藥物以脈沖式地迅速釋放成為可能，而且使藥物在規(guī)定的腸內(nèi)部位釋放成為可能，因此可使藥物在大腸等局部發(fā)揮作用，或?qū)㈦?、蛋白等不受分解地送達(dá)大腸。實(shí)施例以下列舉實(shí)施例和比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體地說明，但本發(fā)明不受其任何限制。需說明的是，以下“％，，表示“質(zhì)量％”，表中的滯后時(shí)間和1^%的單位為分鐘。實(shí)施例1將IOOg的茶堿(白鳥制藥(株)制)和900g的低取代度羥丙基纖維素(L-HPCLH31，信越化學(xué)工業(yè)(株)制)用立式制粒機(jī)FM-VG-25(Powrex(株)制)混合后，添加2900g的10質(zhì)量％乙醇水溶液進(jìn)行捏合。將所述捏合物用裝有0.8mm篩的TwinDomeGranulatorTDG-80(FujiPaudal(株)制)進(jìn)行擠出造粒，用球形造粒機(jī)Q400(FujiPaudal(株)制)制成球形粒子。然后，用流化床干燥機(jī)WSG-55型(大川原制作所(株)制)干燥，用20和30目篩進(jìn)行整粒，制備2030目(840500μπι)的含有10%茶堿的球形顆粒。然后，將500g的上述球形顆粒用轉(zhuǎn)動(dòng)流化床包衣裝置MP-Ol(Powrex(株)制)噴霧2000g、2500g的如表1所示的包衣液，制備相對(duì)于顆粒包覆40%、50%包衣液(固體成分)的制劑。[表1]包衣液處方成分質(zhì)量份尤特奇RS30D15.3(固體成分4.6)枸櫞酸三乙酯(TEC)0.4滑石粉SK-C5純化水79.權(quán)利要求擇時(shí)釋放制劑，其特征在于，含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核由含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜包覆。2.權(quán)利要求1的擇時(shí)釋放制劑，其中，水不溶性高分子為(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子。3.權(quán)利要求2的擇時(shí)釋放制劑，其中，(甲基)丙烯酸類水不溶性高分子為丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯三元共聚物。4.權(quán)利要求13中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、甘油脂肪酸酯和三醋汀中的1種或2種以上。5.權(quán)利要求14中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，水不溶性賦形劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、白陶土、氧化鈦、氧化鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣和干燥氫氧化鋁凝膠中的1種或2種以上。6.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，水膨潤(rùn)性物質(zhì)選自低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉納、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素以及結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉中的1種或2種以上。7.權(quán)利要求16中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，中心核通過使用水或含水醇進(jìn)行濕法造粒來制備。8.權(quán)利要求17中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，中心核中的水膨潤(rùn)性物質(zhì)的含量為15質(zhì)量％以上。9.權(quán)利要求18中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，膜中的水不溶性高分子的含量為30質(zhì)量％以上。10.權(quán)利要求19中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，膜中的增塑劑的含量相對(duì)于水不溶性高分子總量(固體成分)為2質(zhì)量％以上。11.權(quán)利要求110中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，膜中的水不溶性賦形劑的含量為15質(zhì)量％以上。12.權(quán)利要求111中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，其中，膜的包覆量相對(duì)于中心核的總量為10質(zhì)量％以上。13.權(quán)利要求112中任一項(xiàng)的擇時(shí)釋放制劑，所述擇時(shí)釋放制劑為pH依賴型。全文摘要本發(fā)明的擇時(shí)釋放制劑的特征在于含有藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的中心核由含有水不溶性高分子、增塑劑和水不溶性賦形劑的膜包覆。本發(fā)明的擇時(shí)釋放制劑可自由調(diào)節(jié)直至藥物開始從制劑釋放為止的時(shí)間以及藥物釋放開始后的藥物釋放速度。文檔編號(hào)A61K47/02GK101965181SQ200880127158公開日2011年2月2日申請(qǐng)日期2008年6月30日優(yōu)先權(quán)日2008年2月15日發(fā)明者神戶英芳申請(qǐng)人:愛詩(shī)愛詩(shī)制藥株式會(huì)社