專利名稱：用于緩解尿頻的延長釋放制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請要求享有在2012年3月19日提交的美國專利申請第13/424,000號、在2012年I月6日提交的歐洲專利申請第12150403.9號和在2012年I月4日提交的美國專利申請第13/343，332和13/343，349號的優(yōu)先權(quán)。本申請大致涉及用于抑制肌肉收縮的方法和組合物，特別地，本申請涉及用于抑制膀胱平滑肌收縮的方法和組合物。
背景技術(shù)：
逼尿肌是膀胱壁的一層，它是由螺旋束、縱向束和圓形束排列的平滑肌纖維形成的。當膀胱被拉伸時，這會向副交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)信號以收縮逼尿肌。從而促使膀胱通過尿道排出尿液。為使尿液排出膀胱，自主控制(autonomically controlled)的內(nèi)括約肌和隨意控制(voluntarily controlled)的外括約肌必須都打開。這些肌肉的問題可能會導致失禁。如果尿量達到膀胱的絕對容量的100%，隨意括約肌成為非自主的，且尿液將會立刻排出。成人膀胱通常保存約300-350毫升的尿液(工作容積)，但根據(jù)個體的不同，一個完整的成人膀胱可容納高達約1000毫升(絕對量)。隨著尿液積聚，因膀胱壁的折疊(皺褶)而引起的壟狀隆起變平，且膀胱壁隨其拉伸而變薄，從而在內(nèi)部壓力不會顯著上升的情況下允許膀胱存儲更大量的尿液。對于多數(shù)個體來說，通常在膀胱中尿液的體積達到200ml時產(chǎn)生排尿的要求。在這個階段，如果個體需要，他很容易抵制排尿沖動。隨著膀胱繼續(xù)被填充，排尿的要求變得更強且更難忽略。最終，膀胱被填充到排尿沖動不可被抵抗的程度，個體將不能再忽略它。對一些個體，在膀胱相對于其 工作容量小于100%被填充時就開始產(chǎn)生了此排尿的要求。這種增加的排尿要求可能會影響正?；顒?，包括提供充足的不間斷的休息的睡眠能力。在某些情況下，這種增加的排尿要求可能與內(nèi)科狀況，如男性的良性前列腺增生或前列腺癌，或女性的懷孕。然而，增加的排尿要求也發(fā)生在不被其他內(nèi)科狀況影響的個體中，不論男性和女性。因此，對于膀胱在小于相對于其工作容量的100%被填充時具有排尿要求的男性和女性個體，存在著用于治療他們的組合物和方法的需求。所述組合物和方法是用于抑制肌肉收縮的需要，從而允許所述個體在膀胱中的尿液體積超過約其工作容積的100%時開始有排尿的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本申請的一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向有需求的個體施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括選自對乙酰氨基酚和阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛和萘丁美酮中的第一鎮(zhèn)痛劑，其中，所述藥物組合物被配制為延長釋放制齊U。在一個實施方式中，第一鎮(zhèn)痛劑以每日劑量0.1yg至5mg 口服施用。所述方法可以用于夜尿癥的治療。本申請的另一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向有需求的個體施用治療有效量的包含以下成分的藥物組合物:配制為立即釋放的第一組分；以及配制為延長釋放的第二組分，其中，所述第一組分和第二組分各自包括選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚中的鎮(zhèn)痛劑。在一個實施方式中，所述第一組分和第二組分各自以每日0.1 i! g至5mg的口服劑量施用。所述方法可以用于夜尿癥的治療。本申請的另一方面涉及一種治療夜尿癥的方法。所述方法包括向有需求的人施用包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑的藥物組合物，其中，所述藥物組合物配制為延長釋放。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包括兩種或多種選自對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛和萘丁美酮中的鎮(zhèn)痛劑；以及藥學上可接受的載體，其中，所述兩種或多種鎮(zhèn)痛劑配制為延長釋放。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包括:一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚中的鎮(zhèn)痛劑；一種或多種抗利尿劑以及非必須地一種或多種抗毒蕈堿劑；以及藥學上可接受的載體，其中，所述藥物組合物配制為延長釋放。在其他實施方式中，所述第一鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，并以每日0.1至IOmg的口服劑量施用。在另一些實施方式中，所述藥物組合物在睡前前I至3小時施用。在其他實施方式中，所述藥物組合物進一步包含第二鎮(zhèn)痛劑，其選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，其中，所述第二鎮(zhèn)痛劑與所述第一鎮(zhèn)痛劑不同。 在其他實施方式中，所述藥物組合物進一步包含第一抗毒蕈堿劑，其選自奧昔布寧、索非那(solifenacin)、達非那新和阿托品。本申請的另一個方面涉及一種用于緩解尿頻的藥物組合物，其包括配制為立即釋放的第一組分；以及配制為延長釋放的第二組分，其中，所述第一組分和所述第二組分各自包括選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚中的鎮(zhèn)痛劑。在其他實施方式中，所述第二組分由腸溶包衣包覆。在其他實施方式中，所述第一組分進一步包含抗毒蕈堿劑，其選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。在其他實施方式中，所述第二組分進一步包含抗毒蕈堿劑，其選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。在其他實施方式中，所述第一組分和第二組分各自進一步包含抗毒蕈堿劑，其選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。在其他實施方式中，在所述第一組分中的所述鎮(zhèn)痛劑的劑量為0.1至100 i! g且在所述第二組分中的所述鎮(zhèn)痛劑的劑量為0.1至100 i! g。在其他實施方式中，所述第一和第二組分各自包含兩種鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在相應(yīng)的實施方式中，在所述第一組分中的兩種鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合劑量為0.1至100 i! g且在所述第二組分中的兩種鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合劑量為0.1至100 i! g。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于緩解尿頻的組合物，其包括包含利尿劑的第一藥物組合物，以及包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑的第二藥物組合物，其中，所述第一藥物組合物被配制并調(diào)制為在施用6小時以內(nèi)具有利尿效果，且其在睡前至少8小時施用，且其中，所述第二藥物組合物被配制為延長釋放，并在睡前2小時內(nèi)施用。在其他實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包括一種或多種抗毒蕈堿劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含兩種或多種鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，以及藥學上可接受的載體，其中，所述兩種或多種鎮(zhèn)痛劑配制為延長釋放。本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于治療夜尿癥的藥物組合物，其包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑，其中，所述藥物組合物配制為延長釋放。本申請的一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向有需求的個體施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚中的第一鎮(zhèn)痛劑，其中，所述藥物組合物被制定為延長釋放制劑。本申請的另一方面涉及一種緩解尿頻的方法。該方法包括向有需求的人施用包含利尿劑的第一藥物組合物；以及向其使用包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑的第二藥物組合物，其中，所述第一藥物組合物被配制并調(diào)制為在施用6小時以內(nèi)具有利尿效果，且其在睡前至少8小時施用，且其中，所述第二藥物組合物配制為延長釋放并在睡前2小時內(nèi)施用。本申請的另一方面涉及一種治療夜尿癥的方法。所述方法包括向有需求的人施用包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑的藥物組合物，其中，所述藥物組合物配制為延長釋放。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包括兩種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、 萘丁美酮和對乙酰氨基酚中的鎮(zhèn)痛劑；以及藥學上可接受的載體，其中，所述兩種或多種鎮(zhèn)痛劑配制為延長釋放。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包括:配制為立即釋放的第一組分、配制為延長釋放的第二組分以及藥學上可接受的載體，其中，所述第一組分和第二組分各自包括選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚中的一種或多種鎮(zhèn)痛劑。在其他實施方式中，所述第一組分、所述第二組分或兩種組份進一步包括一種或多種抗毒蕈堿劑。在其他實施方式中，所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。


圖1A和圖1B是顯示非甾體抗炎藥(NSAIDs)在無LPS (圖1A)或有LPS (圖1B)的情況下通過Raw 264巨噬細胞調(diào)節(jié)輔刺激分子的表達的圖。細胞在非留體抗炎藥單獨存在或與鼠傷寒沙門氏菌脂多糖(LPS) (0.05iig/ml)同時存在的情況下培養(yǎng)24小時。結(jié)果是⑶40+⑶80+細胞的平均相對百分比。
具體實施例方式提出以下的詳細說明以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員實施和使用本發(fā)明。為了解釋的目的，以下闡述具體術(shù)語以充分理解本發(fā)明。然而，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯然這些具體的細節(jié)并不需要在本發(fā)明中實施。提供具體應(yīng)用的表述僅用作典型的實施例。本發(fā)明并不意于限于所示的實施方式，而是希望包括與在此公開的原理和特征相一致的可能的最寬范圍。在此使用的術(shù)語“有效量”是指足以達到選定的結(jié)果的量。在此使用的術(shù)語“鎮(zhèn)痛劑”是指用于緩解疼痛且包括抗炎化合物的制劑、化合物或藥物。鎮(zhèn)痛和/或抗炎制劑、化合物或藥物包括但不限于下列物質(zhì):水楊酸鹽、阿司匹林、水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡唆、對氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、對乙酰氨基酚、非那西汀、滅酸酯、甲滅酸、甲氯滅酸酯、甲氯滅酸鈉、雜芳基乙酸衍生物、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、烯醇酸、昔康(苯并噻嗪類)(oxicam)衍生物、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、安卩比昔康、屈嚼昔康、匹伏昔康(pivoxicam)、卩比唑酮衍生物、保泰松、輕基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔類藥物、塞來考昔、羅非考昔、萘丁美酮、阿扎丙宗、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸和異丁基苯基丙酸、魯米考昔(lumiracoxib)、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、替拉考昔(tiracoxib)、依托度酸、達布非酮、右酮洛芬、醋氯芬酸、利克飛龍(licofelone)、溴芬酸、氯索洛芬、普拉洛芬、吡羅昔康、尼美舒利、西唑來汀、3-甲酰基氨基-7-甲基磺酰基氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并批喃-4-酮、美洛昔康、氯諾昔康、右旋(I引哚布芬、莫苯唑酸、呱氨托美丁(amtolmetin)、普拉洛芬、托芬那酸、氟比洛芬、舒洛芬、奧沙普秦、扎托洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸，及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。在此使用的術(shù)語“考昔(coxib)”和“0X抑制劑”是指能夠抑制C0X-2酶的活性或表達，或者能夠抑制或緩解包括疼 痛和腫脹在內(nèi)的嚴重的炎癥反應(yīng)的嚴重程度的化合物的組合物。膀胱有兩個重要的功能:儲存尿液和排空。儲存尿液發(fā)生在低壓力下，這意味著在填充階段逼尿肌放松。膀胱的排空需要協(xié)調(diào)的逼尿肌的收縮和尿道括約肌的松弛。儲存功能的紊亂可導致下尿路癥狀，如尿急、尿頻和欲望性尿失禁，膀胱過度活動綜合征的組成部分。膀胱過度活動綜合征，這可能是由于在儲存階段膀胱平滑肌(逼尿肌)的非自主收縮，是一種常見和被低估的問題，在最近才評估其患病率。本申請的一方面涉及通過向需要的個體施用配制成延長釋放制劑的藥物組合物，從而緩解尿頻的方法。所述藥物組合物包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑，且非必須地包括一種或多種抗毒蕈堿劑，或一種或多種抗利尿劑。所述方法可以用于夜尿癥的治療?！把娱L釋放”，又稱持續(xù)釋放(sustained-release、SR)、持續(xù)作用(sustained-action、SA)、時間釋放(time-release、TR)、控制釋放(control I ed_re I ease、CR)、改良釋放(modified 代16386、1\ )或持續(xù)釋放((30111:;[11110118-代16386、00,是一種在藥物片劑或膠囊中使用的機制，以使活性成分緩慢溶解并長時間釋放。延長釋放的片劑或膠囊的優(yōu)勢在于，它們通常能夠比同樣藥物的立即釋放制劑更少頻次的施用，而且，它們在血流中保持更穩(wěn)定的藥物水平，從而延長藥物作用的持續(xù)時間。例如，延長釋放的鎮(zhèn)痛劑能夠使人整夜安睡而不會起夜。在一個實施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質(zhì)(如丙烯酸酯類或甲殼質(zhì))的母體中包埋活性成分而被配制為延長釋放的。延長釋放的形式被設(shè)計為通過在一段特定的時期維持恒定的藥物水平，從而以預定的速率釋放鎮(zhèn)痛劑化合物。這可以通過不同的制劑實現(xiàn)，包括但不限于，脂質(zhì)體和藥物-聚合物共軛共軛體，如水凝膠。延長釋放的制劑可被設(shè)計為以預定的速率釋放活性成分，從而在施用后，或者在與藥物的延時釋放相關(guān)的一段延時時間以后，維持恒定的藥物水平一個特定的延長的時間，如高至約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時或約I小時。在某些優(yōu)選的實施方式中，活性劑在約2小時至約10小時之間的時間間隔期間釋放。或者，活性劑在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時或約10小時內(nèi)釋放。在其他一些實施方式中，活性劑在施用后約三小時至約八小時之間的時間間隔期間釋放。在一些實施方式中，延長釋放制劑包括活性核心，所述活性核心包含一種或多種惰性粒子，各自以珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球包覆的形式，在其表面由藥物以，例如，含藥物的包衣或成膜組合物的形式使用，例如，流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法形成。惰性粒子可以是不同大小的，只要其足以保持不易溶解的尺寸。或者，活性的核心可以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備?；钚詣┛梢酝ㄟ^本領(lǐng)域普通人員公知的技術(shù)被引入到惰性載體，例如藥物層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在核心中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延遲時間和/或所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核心上的聚合物包衣為I至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠選擇合適量的藥物用以包衣，或者并入核心以實現(xiàn)所需的劑量。在一個實施方式中，無活性的核心可能是糖球或一個緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物的微環(huán)境以促進其釋 放。延長釋放的制劑可使用各種延長釋放包衣或有助于活性劑隨時間逐漸釋放的機制。在一些實施方式中，延長釋放的制劑包括通過控制溶解釋放而控制釋放的聚合物。在特別的實施方式中，活性劑被并入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包覆的藥物粒子或顆粒的母體中。聚合物材料可包括含有蠟狀材料的類脂屏障，如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、鯨臘、小燭樹臘、紫膠臘(shellac wax)、可可豆脂、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、部分水解的植物油、地蠟、石蠟、地蠟、肉豆蘧醇、硬脂醇、鯨蠟醇和硬脂酸，同時存在的還有表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(polyoxyethylenesorbitan monooleate)。當其與水性介質(zhì)，如生物體液接觸時，根據(jù)聚合物包衣的厚度，在預定的延遲時間以后，聚合物包衣被乳化或侵蝕。所述延遲時間與胃腸蠕動、pH值或在胃內(nèi)的滯留時間(gastricresidence)無關(guān)。在其他實施方式中，延長釋放的制劑包括實現(xiàn)控制擴散釋放的聚合物母體。所述母體可包括一種或多種親水的和/或水膨脹的形成母體的聚合物，依賴于PH值的聚合物和/或不依賴于pH值的聚合物。在一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包括水溶性的或水膨脹的形成母體的聚合物，非必須地包括一種或多種增溶輔料和/或促進釋放制劑。隨著水溶性聚合物的增溶作用，活性劑溶解(如果可溶)，且通過母體的含水部分逐漸擴散。由于更多的水滲入到母體核心中，凝膠層隨時間生長，增加了凝膠層的厚度并提供了藥物釋放的擴散隔離。隨著外層變得完全水化，聚合物鏈完全舒展，且不能再保持凝膠層的完整性，導致在母體的表面上的外層水化的聚合物鏈解開纏結(jié)，還導致該聚合物的侵蝕。水繼續(xù)通過凝膠層向核心滲入，直到其完全被侵蝕?？扇艿乃幬锿ㄟ^這種擴散和侵蝕的組合釋放，而對于不溶性藥物，不論劑量如何，侵蝕都是主要機制。與此相似的，水膨脹的聚合物通常在生物體液中水化并膨脹以形成勻質(zhì)的母體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在藥物釋放期間保持其形狀，并作為用于藥物的載體、增溶劑和/或促進釋放齊U。初始的母體聚合物水合階段導致了藥物的緩慢釋放(延遲階段)。一旦水膨脹聚合物完全水合并溶脹,母體中的水可以同樣地溶解藥物物質(zhì),并使其通過母體包衣擴散出來。此外，由于依賴pH值的促進釋放劑的浸出，母體的孔隙率增加，從而以更快的速率釋放藥物。隨后，藥物釋放速率變?yōu)楹愣ǎ移涑蔀橥ㄟ^水合的聚合物凝膠的藥物擴散的函數(shù)。從母體的釋放速率依賴于不同的參數(shù)，包括聚合物類型和等級；藥物溶解性和劑量；聚合物與藥物的比例；填料類型和等級；聚合物與填料的比例；藥物和聚合物的粒徑；以及母體的孔隙率和形狀。示例性的親水性和/或水膨脹的、形成母體的聚合物包括但不限于，纖維素聚合物，包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、粉狀纖維素，如微晶纖維素、乙酸纖維素、乙基纖維素、其鹽、及其組合物；藻酸鹽、樹膠，包括雜多糖膠以及同多糖膠，如黃原膠、黃芪膠、果膠、阿拉伯膠、梧桐膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、硅酸鎂鋁、角叉藻聚糖、豆角膠、膠凝糖膠及其衍生物；丙烯酸樹脂，包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物，以及交聯(lián)的聚丙烯酸衍生物，如卡波姆(例如，Carbopol⑧，如，包括Carbopoi 7IG NF,具有不同分子量等級，來自Noveon公司，
俄亥俄州辛辛那提市)；鹿角菜膠；聚乙酸乙烯酯(例如，K.0lliDONa SR);聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，如交聚維酮；聚氧化乙烯；以及聚乙烯醇。優(yōu)選的親水性和水膨脹的聚合物包括纖維素聚合物，特別是HPMC。延長釋放的制劑可進一步包括至少一種粘合劑，該粘合劑能夠使親水性化合物交聯(lián)以在水性介質(zhì)(包括生物體液)中形成親水性聚合物母體(即，凝膠母體)。示例性的粘合劑包括同多糖，如半乳甘露聚糖膠、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基纖維素(HPC jBKlucel EXF)以及豆角膠。在其他實施方式中，所述粘合劑為海藻酸衍生物、HPC或微晶纖維素(MCC)。其他的粘合劑包括但不限于，淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方式中，引入方法為通過向惰性載體上噴射活性劑和粘合劑的懸浮液以形成藥物層。所述粘合劑可以以珠型制劑以約0.lwt%至約15wt%,且優(yōu)選為約0.2wt%至約10wt%的含量存在。在一些實施方 式中，親水性聚合物母體可進一步包括離子聚合物、非離子型聚合物或不溶于水的疏水性聚合物，以提供更強大的凝膠層和/或減少母體中孔隙的數(shù)量和尺寸，從而減慢擴散和侵蝕速度以及伴隨的活性劑的釋放。這可以額外抑制最初爆發(fā)效果，并產(chǎn)生更穩(wěn)定的活性劑的“零級釋放”。
用于減慢溶出速率的示例性的離子聚合物包括陰離子聚合物和陽離子聚合物。示例性的陰離子聚合物包括，例如，羧甲基纖維素鈉(Na CMC)、海藻酸鈉、丙烯酸或卡波姆的的聚合物(如Carbopoi 934、940、974P NF);腸溶聚合物，如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(pvap)、甲基丙烯酸共聚物(如eudragit1〈 lioo、l 3od 55、a和fs 3od)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(AQUAT HPMCAS);以及黃原膠。示例性的陽離子聚合物包括，例如，二甲氨基甲基丙烯酸乙酯共聚物(例如，EUDRAG1T85 E 100)。與僅有親水性聚合物相比，陰離子聚合物，尤其是腸道聚合物的并入對于開發(fā)弱堿性的藥物的不依賴于PH值的釋放曲線是有用的。用于減慢溶出速率的示例性的非離子聚合物包括，例如，羥丙基纖維素(HPC)和聚氧化乙烯(PEO)(例如，P0LY0X )。示例性的疏水性聚合物包括乙基纖維素(例如，ETHOCEL , SURELEASER')、乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragitr ne3od)、氨基-甲基丙烯酸酯共聚物(如，EU DRAG IT RL 100或PO RS100)、聚乙酸乙烯酯、甘油單硬脂酸酯、脂肪酸，如乙?；鶛幟仕崛□?，及其組合和衍生物。 可膨脹聚合物可以以lwt%至50wt%,優(yōu)選5wt%至40wt%,最優(yōu)選5wt%至20wt%的比例并入制劑中。所述可膨脹聚合物和粘合劑可以在造粒前或者造粒后并入制劑中。所述聚合物也可以分散在有機溶劑中或 水性醇中并在造粒期間被噴射。示例性的促進釋放劑包括依賴于pH值的腸溶聚合物，所述依賴于pH值的腸溶聚合物在pH至低于約4.0時保持完整，且在pH值高于4.0，優(yōu)選高于5.0，最優(yōu)選高于6.0時溶解，且認為其在本發(fā)明中作為促進釋放劑是有用的。典型的依賴PH值的聚合物包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如德國Rohm公司的EUDRAGIT LlOOCA型)、EUDRAGIT SlOOCB型));甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(如德國 Rohm 公司的 EUDRAGIT :L100-55( C 型)和 EUDRAGIT L30D-55 共聚物分散)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitkFS.);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP )(例如，日本信越化學的HP-55、HP-50、HP-55S);聚醋酸乙烯鄰
苯二甲酸酯(PVAP)(例如，Coateric'Opadryk,腸道白(enteric white)0Y-P-7171);聚乙
酸丁酸乙烯酯；醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，
例如，HPMCAS LF級、MF級、HF級，包括AQOAT : LF和AQOAT MF (日本信越化學)；
日本信越化學)；蟲膠(例如，Marcoat 125和Marcoat 125N);乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物；苯乙烯-馬來單酯共聚物(styrene-maleic monoester copolymer);羧甲基乙基纖維
素(CMEC，F(xiàn)reund公司，日本)；醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)(例如，AQUATERIC"):乙
酸_1，2，4-苯三酸纖維素(CAT);以及重量比在約2: I至約5: I的其兩種或多種混合物，
例如，如重量比為約 3: I 至約 2: I 的EUDRAGIT :L 100-55 和EUDRAGIT S 100
的混合物，或重量比為約3: I至約5: I的EUDRAGIT :L 30D-55和EUDRAGIT FS的混合物。這些聚合物可以單獨使用或者組合使用，或者與上述以外的聚合物一起使用。優(yōu)選的依賴PH值的腸溶聚合物為藥學上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物，且其優(yōu)選具有約135,000的平均分子量。在這些共聚物中，自由羧基與甲酯化的羧基的比例的范圍為，例如，1:1至1: 3，如，1:1或1: 2左右。此聚合物在商業(yè)卜.以Eudragit 商標名有售，如Eudragit L系列，例如，Eudragit L 12.5 、EudragitL 12.5P*、Eudragit L100 、Eudragit L 100-55 、Eudragit L-30D '、Eudragit L-30 D-55 、Eudragit S 系列，例如，Eudragit S 12.5 、Eudragit S 12.5P 、Eudragit SlOO'促進釋放劑并不限于依賴于PH值的聚合物。其他迅速溶解且迅速使劑型浸出而留下多孔結(jié)構(gòu)的親水性分子也可用于相同的目的。促進釋放劑可以以劑型單元的10wt%至90wt%、優(yōu)選20wt%至80wt%、且最優(yōu)選30被％至70被％的量并入。所述試劑可以在造粒前或者造粒后并入制劑中。所述促進釋放劑可以作為干燥材料加入到制劑中，或者其可以分散或溶解到合適的溶劑中，并在造粒期間分散。在一些實施方式中，所述母體可包括促進釋放劑和增溶劑的組合。所述增溶劑可以是離子型或非離子型表面活性劑、絡(luò)合劑、親水性聚合物、PH值調(diào)節(jié)劑，如酸化劑和堿化齊U、以及通過分子包埋增加難溶性藥物的溶解度的分子。幾種增溶劑可以同時使用。增溶劑可包括表面活性劑，如多庫酯鈉、硫酸月桂酯鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、吐溫類(Tweens )和司盤類(Spans) (PE0改性的山梨醇單酯和脂肪酸山梨醇酯)、聚(環(huán)氧乙烷)-聚環(huán)氧丙烷-聚(環(huán)氧乙烷)嵌段共聚物(又名PLUR0NICS );絡(luò)合劑，如低分子量聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羥丙基甲基纖維素；通過分子包埋增溶的分子，如環(huán)糊精；以及PH值調(diào)節(jié)劑，包括酸化劑如檸檬酸、富馬酸、酒石酸和鹽酸的調(diào)節(jié)劑；以及堿化劑，如葡甲胺和氫氧化鈉。增溶劑通常由劑型的lwt%至80wt%,優(yōu)選lwt%至60wt%,更優(yōu)選lwt%至50wt%構(gòu)成，且其可以以不同的方式并入。它們可以在造粒前以干燥或濕潤的方式并入制劑中。它們也可以在其他材料造?；蛘咂渌に囈院蠹尤胫苿┲小Ｔ谠炝Ｆ陂g，增溶劑可以以溶液形式添加或者不添加粘合劑噴射。在一些實施方式中，延長釋放的制劑包括聚合物母體，其能夠在一定時間以后不依賴于PH值釋放藥物。對于本發(fā)明的目的而言，“不依賴pH值”被定義為具有本質(zhì)上不受pH值影響的特性(例如，溶解)。不依賴pH值的聚合物通常是指“時間控制”或“依賴于時間”的釋放曲線的情況。不依賴于pH值的聚合物可以用于包覆活性劑和/或提供用于在其上的延長釋放包衣中的親水性母體的聚合物。不依賴PH值的聚合物可以是不溶于水或溶于水的。不溶于水的不依賴PH值的聚合物的例子包括但不限于，具有小部分氯化三甲基銨基乙基甲基丙烯酸乙酯的中性的甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT1' RS和EUDRAGIT* RL ;無任何官能團的中性酯分散，(例如，EUDRAGIT NE30D和EUDRAGIT" NB30);纖維質(zhì)聚合物，如乙基纖維素、羥乙基纖維素、 醋酸纖維素或混合物；以及其他不依賴pH值的包衣產(chǎn)品。示例性的水溶性的不依賴PH值的聚合物包括羥烷基纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、和羥丙基纖維素(HPC);聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素、OPADRY'j amb、瓜爾膠、黃原膠、阿拉伯膠、羥乙基纖維素，以及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散，或其組合。在一個實施方式中，所述延長釋放的制劑包括水不溶性的透水聚合物包衣或者母體，其包括在活性核心上的一種或多種水不溶性的透水成膜層。所述包衣可額外包括一種或多種水溶性的聚合物和/或一種或多種增塑劑。不溶于水的聚合物包衣包括用于釋放核心中的活性劑的隔離包衣，其中，與較高粘度等級相比，低分子量(粘度)等級顯示出更快的釋放速率。在優(yōu)選的實施方式中，水不溶性的成膜聚合物包括一種或多種烷基纖維素醚，如乙基纖維素及其混合物，(例如，等級為PR100、PR45、PR20、PRlO和PR7的乙基纖維素；ETHOCEL' Dow 公司)。示例性的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(POVIDONE )、羥丙基甲基纖維
素、羥丙基纖維素及其混合物。在一些實施方式中，水不溶性聚合物在不需要增塑劑的情況下提供了合適的性能(例如，延長釋放特性、機械性能和包覆性能)。例如，可以使用包括如下物質(zhì)的包衣而無需增塑劑:聚乙酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物(如，由EvonikIndustries的商業(yè)可用的Eudragit NE30D)、乙基纖維素與輕丙基纖維素共同應(yīng)用、臘等。在另一個實施方式中，水不溶性的聚合物母體可進一步包括增塑劑。所需的增塑劑的含量取決于增塑劑、水不溶性聚合物的性能以及最終所需的包衣的性能。相對于包衣的總重量，增塑劑的合適的水平為約lwt%至約20wt%、約3wt%至約20wt%、約3wt%至約5wt%、約 7wt% 至約 10wt%、約 12wt% 至約 15wt%、約 17wt% 至約 20wt%、或約 lwt%、約 2wt%、約3wt%、約 4wt%、約 5wt%、約 6wt%、約 7wt%、約 8wt%、約 9wt%、約 10wt%、約 15wt% 或約 20wt%,包括其中的所有范圍和子范圍。

示例性的增塑劑包括但不限于，三乙酸甘油酯、乙酰單酸甘油乙酯，油(蓖麻油、氫化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄欖油等)；檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、乙?；鶛幟仕崛□?、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⑧彵蕉姿岫阴?、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代甘油三酯和甘油脂、單乙?；碗p乙酰化甘油月旨(如MYVACETlf 9-45)、單硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇(如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇、I，2-丙二醇、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、丁二酸二丁酯、脂肪酸、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、二乙基蘋果酸酯、馬來酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。所述增塑劑可以具有表面活性劑的性質(zhì)，從而其可以作為釋放調(diào)節(jié)劑。例如，可以使用非離子型洗滌劑，如Brij 58 (聚氧乙烯(20)十六烷基醚)等。增塑劑是用于賦予其他的硬或脆的聚合物材料彈性的高沸點的有機溶劑，且其能影響活性劑的釋放曲線。增塑劑通常會導致沿聚合物鏈的粘合的分子間作用力的減少，從而使得多種聚合物性能的變化，包括聚合物的抗拉強度的減少、伸長率的增加以及玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和軟化溫度的下降。例如，增塑劑的含量和選擇可以影響片劑的硬度，甚至可以影響其溶解或分解性能，以及其物理和化學穩(wěn)定性。一些增塑劑可以增加包衣的彈性和/或可撓性，從而降低包衣的脆性。在另一個實施方式中，延長釋放的制劑包括至少兩種形成凝膠的聚合物的組合，其包括至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和/或至少一種陰離子型形成凝膠的聚合物。通過形成凝膠的聚合物的組合而形成的凝膠提供了控制釋放性能，例如，當制劑被攝入并接觸到胃腸液時，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝膠層。由于高粘度，粘性層僅能逐漸溶解，以相同的過程露出下面的材料。因此，物質(zhì)緩慢溶解，從而慢慢釋放活性成分到胃腸液。至少兩種形成凝膠的聚合物的組合使得產(chǎn)生的凝膠的性能(如粘性)能夠被操縱以提供所需的釋放曲線。在一個特定的實施方式中，所述制劑包括至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和至少一種陰離子型形成凝膠的聚合物。在另一個實施方式中，所述制劑包括兩種不同的非離子型形成凝膠的聚合物。在另一個實施方式中，所述制劑包括相同化學性質(zhì)但具有不同的溶解度、粘度和/或分子量的非離子型的形成凝膠的聚合物的組合(例如不同粘度等級的羥丙基甲基纖維素的組合，如HPMC KlOO和HPMC K15M或HPMC K100M)。示例性的陰離子型形成凝膠的聚合物包括但不限于，羧甲基纖維素鈉(NaCMC);羧甲基纖維素(CMC);陰離子型多糖，如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚多醣酸(聚a -和-0 -1，4-葡萄糖醛酸)、聚半乳糖醛酸(果膠酸)、硫酸軟骨素、角叉藻聚糖、帚叉藻聚糖(膠)(furcellaran);陰離子膠，如黃原膠；丙烯酸或卡波姆的的聚合物(如Carbopoi
934、940、974P NF) ;Carbopof 共聚物；Peimilen 聚合物；聚卡波非等。示例性的非離子型的形成凝膠的聚合物包括但不限于，聚維酮(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯共聚物、HPC (羥丙基纖維素)、HMPC (羥丙基甲基纖維素)、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚環(huán)氧乙烷、阿拉伯樹膠、糊精、淀粉、聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)、水溶性非離子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纖維素、改性多糖、非離子型膠、非離子型多糖和/或其混合物。所述制劑可非必須地包括上述的腸溶聚合物，和/或至少一種賦形劑，如填料、粘合劑(如上所述)、崩解劑、和/或助流或助滑劑。示例性的填料包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸氫鈣、糖醇，也稱“糖多醇”，如山梨醇、甘露醇(manitol)、乳糖醇、木糖醇、異麥芽糖(isomalt)、赤蘚糖醇和氫化淀粉水解物(多種糖醇的混合物)、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、腸溶聚合物，或其混合物。示例性的粘合劑包括但不限于，水溶性親水性聚合物，如聚維酮(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、共聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯共聚物)、低分子量的HPC (羥丙基纖維素)、低分子量的HPMC (羥丙基甲基纖維素)、低分子量的羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、聚環(huán)氧乙烷、阿拉伯樹膠、糊精、鎂和鋁的硅酸鹽，淀粉和聚甲基丙烯酸酯類，如EudragitNE 30D, Eudragit RL、Eudragit RS> Eudragit E、聚乙酸乙烯酯以及腸道聚合物，或其混合物。示例性的崩解劑包括但不限于，低取代的羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)，羧甲基淀 粉鈉(淀粉乙醇酸鈉)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素)，預糊化淀粉(淀粉1500)，微晶纖維素，水不溶性淀粉，羧甲基纖維素鈣，低取代羥丙基纖維素，以及鎂或鋁的硅酸鹽。
示例性的助滑劑包括但不限于，鎂、二氧化硅、滑石粉、淀粉、二氧化鈦等。在另一個實施方式中，延長釋放的制劑通過將含有水溶性/水分散性藥物的顆粒由包覆材料以及非必須的成孔物和其他助劑包覆而形成，所述顆粒如珠或珠群體(如上所述)。所述包覆材料優(yōu)選選自纖維素聚合物，如乙基纖維素(如，SURELEASE^ )>甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；聚乙烯醇；丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其它的基于水或基于溶劑的包覆材料。用于給定的珠的群體的控制釋放包衣可以通過控制釋放包衣的至少一個參數(shù)而控制，例如包衣的性能、包衣水平、成孔物類型以及濃度、工藝參數(shù)以及其組合。由此，通過改變參數(shù)(如成孔物濃度)或者固化條件，允許改變活性劑由任意給定的珠的群體釋放，從而允許制劑有選擇地調(diào)整為預定的釋放曲線。在此，適合用在控制釋放包衣中的成孔物可以使有機或無機試劑，且包括能夠在使用環(huán)境中從包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔劑包括但不限于，有機化合物，如單_、寡-和多糖類，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、支鏈淀粉、葡聚糖；在使用環(huán)境中可溶的聚合物，如水溶性親水聚合物，羥基烷基纖維素，羧基烷基纖維素，羥丙基甲基纖維素，纖維素醚，丙烯酸類樹脂，聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，聚環(huán)氧乙烷，卡波蠟，卡波姆等，二醇，多元醇，多元醇，聚亞烷基二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，或其嵌段聚合物，聚二醇，聚(a-Q)亞烷基二醇；無機化合物，如堿金屬鹽類，碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、檸檬酸鈉、適當?shù)拟}鹽、其組合物等?？刂漆尫虐驴蛇M一步包括本領(lǐng)域公知的其它添加劑，如增塑劑、抗粘劑、助滑劑(或助流劑)以及消泡劑。在一些實施方式中，包覆的顆?；蛑榭赡芰硗獍ā巴獍隆?，以提供例如，防潮、抗靜電、味道掩蔽、調(diào)味、著色和/或磨光或其它對珠的裝飾作用。對于這樣的外包衣，合適的包衣材料是本領(lǐng)域公知的，其包括但不限于纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和微晶纖維素或其組合(例如，不同的Opadry包衣材料)。包覆的顆粒或珠可額外包含增強劑，例如，其可示例性但不限制地為增強溶解劑、增強溶出劑、吸收促進劑、滲透促進劑、穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑以及多藥耐藥蛋白抑制劑?；蛘?，所述制劑也可包含與包衣的顆粒分開的增強劑，例如在單獨的珠的群體中或者作為粉末。在另一個實施方式中，增強劑可以包含在包覆顆粒的單獨的層中，可以在控制釋放包衣的下方或上方。在其他實施方式中，延長釋放制劑配制為通過滲透機制釋放活性劑。例如，膠囊可制成單滲透單元，或者其可包含2、3、4、5或6個封裝在硬明膠膠囊內(nèi)的推拉單元，藉此，每個雙層推拉單元包含滲透推層和藥物層，且兩者都被半透膜包圍。在與藥物層相鄰的膜上鉆通一個或多個孔。這層膜可另外被依賴PH值的腸溶包衣覆蓋，以防止釋放，直到胃排空后。明膠膠囊在攝入后立即溶解。隨著推拉單元進入小腸，腸溶包衣分解，然后讓液體流動以通過半透膜，使?jié)B透推單元膨脹，從而迫使藥物以一定速率通過小孔，所述速率由水通過半透膜的速率而精確控制。藥物的釋放可以以恒定速率進行長達24小時以上。滲透推層包括一種或多種產(chǎn)生用于使水通過半透膜進入遞送載體的核心的驅(qū)動力的滲透劑。一類滲透劑包括可水膨脹的親水性聚合物，也被稱為“滲透聚合物(osmopolymers)”和“水凝膠”，其包括但不限于，親水性乙烯基和丙烯酸聚合物、如海藻酸鈣的多糖，聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃胞膠和淀粉羥乙酸鈉。另一類滲透劑包括酶原，其能夠吸取水分以實現(xiàn)穿過半透膜的滲透壓梯度。酶原的例子包括但不限于，無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖，如右旋糖(dextrose)、果糖、葡萄糖(glucose)、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它們的混合物。有助于形成半透膜的材料包括不同級別的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類樹脂、聚酰胺類樹脂、聚酯類樹脂和纖維素質(zhì)衍生物，這些材料在生理相關(guān)的PH值下透水且不溶于水，或者，這些材料易于通過化學改變，例如交聯(lián)而呈現(xiàn)不溶于水的性能。在一些實施方式中，延長釋放的制劑可包括多糖包衣，其能夠抵抗胃和腸道內(nèi)的侵蝕。這種聚合物只能在包含了大量的微生物的結(jié)腸中降解，所述微生物含有可生物降解酶，所述可生物降解酶使例如多糖包衣降解，從而以可控的依賴時間的方式釋放藥物內(nèi)容物。示例性的多糖包衣可包括，例如，直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠、木聚糖及其組合或衍生物。在一些實施方式中，所述藥物組合物配制為延遲的延長釋放型。在此使用的術(shù)語“延遲釋放”是指一種不會立刻在體內(nèi)分解和釋放活性成分的藥物治療。在一些實施方式中，術(shù)語“延遲的延長釋放”參照具有這樣的釋放曲線的藥物制劑使用:所述釋放曲線中，在施用后藥物的釋放中具有預設(shè)定的延遲。在一些實施方式中，延遲的延長釋放制劑包括由腸溶包衣包覆的延長釋放制劑，這是應(yīng)用于口服藥物的隔離，以防止在藥物到達小腸之前釋放。如腸溶包衣的延遲釋放制劑防止對胃有刺激作用的藥物，如阿司匹林在胃中溶解。這種包衣還用于保護對酸不穩(wěn)定的藥物，防止其暴露在胃的酸性環(huán)境中，將其遞送到堿性PH環(huán)境中(腸道的PH值為5.5以上)，在所述堿性環(huán)境下其不會降解，并給予他們所需的作用。
術(shù)語“脈沖釋放”是延遲釋放的一種，其在此參照以下使用:在預定的延遲期間以后，在短時期內(nèi)立即提供迅速且瞬時的藥物釋放的藥物制劑，從而產(chǎn)生在施用藥物后藥物的“脈沖”血漿分布。制劑可以被設(shè)計為在施用后預定的時間間隔下提供單脈沖釋放或多個脈沖釋放。延遲釋放或脈沖釋放制劑通常包括一種或多種由隔離包衣覆蓋的元素，其在一個特定的延遲時期以后溶解、侵蝕或破裂。在一些實施方式中，本申請的藥物組合物被配制為延長釋放或者延遲的延長釋放，且其包含在單個單位劑量中施用的給定活性劑的總劑量的100%。在其他實施方式中，藥物組合物包括延長/延遲釋放組分以及立即釋放組分。在一些實施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有相同的活性成分。在其它實施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有不同的活性成分(例如，在一個組分中為鎮(zhèn)痛劑，而在另一個組分中為抗毒蕈堿劑)。在一些實施方式中，所述第一和第二組分各自包含鎮(zhèn)痛劑，其選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在其他實施方式中，所述延長/延遲釋放組分由腸溶包衣包覆。在其他實施方式中，所述立即釋放組分和/或所述延長/延遲釋放組分進一步包含抗毒蕈堿劑，其選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。在其他實施方式中，在各個組分中的鎮(zhèn)痛劑以每日口服劑量
Iii g至Img或I ii g至100 ii g施用。在其他實施方式中，所述立即釋放組分和/或所述延長/延遲釋放組分進一步包括抗利尿劑、抗毒蕈堿劑或兩者都有。在其他實施方式中，該治療方法包括在睡前至少8小時向患者施用利尿劑，以及在睡前2小時內(nèi)向患者施用包含立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分的藥物組合物。在其他實施方式中，“立即釋放”組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約5至50%，且“延長釋放”組分可以提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約50至95%。例如，立即釋放組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約20至40%，或約20%、25%、30%、35%、約40%。延長釋放組分可以提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約60%、65%、70%、75或80%。在一些實施方式中，延長釋放組分進一步包括隔離包衣，以延遲活性劑的釋放。根據(jù)目的，用于延遲釋放的隔離包衣可以由各種不同的材料組成。此外，制劑可包括多個隔離包衣以助于以按時方式釋放。該包衣可以是糖衣、薄膜包衣(例如，基于羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或基于甲基丙烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠，和/或乙基纖維素的包衣。此外，所述制劑可另外包括時間延遲材料，例如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在一些實施方式中，延遲的延長釋放制劑包括腸溶包衣，所述腸溶包衣包含有助于活性劑在胃腸道的近端或遠端區(qū)域中釋放的一種或多種聚合物。在此使用的術(shù)語“腸溶聚合物包衣”是指包含具有依賴PH或者不依賴pH值釋放曲線的一種或多種聚合物的包衣。通常情況下，包衣抵制在胃的酸性介質(zhì)中的溶解，但在胃腸道的更遠端的區(qū)域，如小腸或結(jié)腸中會溶解或侵蝕。腸溶聚 合物包衣通常抵制活性劑釋放，直到在給藥后延遲約3 4小時的期間在胃排空后的時段。依賴pH值的腸溶包衣包括一種或多種依賴pH值或?qū)H值敏感的聚合物，其能在較低PH值的條件下(如在胃部)保持它們的結(jié)構(gòu)完整，而在胃腸道更遠端的區(qū)域，如小腸的較高PH值的環(huán)境下溶解，從而釋放出藥物內(nèi)容。對于本發(fā)明的目的，“依賴pH值”被定義為具有根據(jù)環(huán)境P H值而變化的特性(例如，溶解)。典型的依賴p H值的聚合物包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如德國Rohm公司的EU DRAG IT" LlOO (A ^)> EUDRAGIT^ SlOO (B型))；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(如德國 Rohm 公司的EUDRAGIT L100-55CC 型)和EUDRAGIT L30D-55 共聚物分散)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯的共聚物和甲基丙烯酸甲酯(EUDRAGIT FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP);輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP )(例如，日本信越化學的HP-55、HP-50、HP-55S);聚醋酸乙
烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)(例如，Coateric' Opadry'*腸道白(enteric white)0Y-P-7171)；醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS LF級、MF級、HF級，包括AQOAT'": LF和AQ0.AT#MF (日本信越化學)；日本信越化學)；蟲膠(例如，Marcoat 125和Marcoat 125N);羧甲基乙基纖維素(CMEC，F(xiàn)reund公司，日本)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)(例如，AquATERICk );乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)；以及重量比在約2:1至約5:1的其兩種或多種的混合物，例如，重量比為約3: 1至約
2: 1 的EUDRAGlTkL 1()0-55 和 EUDRAGIT S 100 的混合物，或重量比為約 3: 1至約5:1的￡1!0尺八01丁'1%300-55和￡1)011八00^1^的混合物。依賴pH值的聚合物通常顯示出對于溶解的最優(yōu)的特征pH值。在一些實施方式中，依賴pH的聚合物顯示出約5.0和5.5之間、約5.5和6.0之間、約6.0和6.5之間或約6.5和7.0之間的最優(yōu)pH值。在另一些的實施方式中，依賴pH的聚合物顯示出彡5.0、彡5.5、≥6.0、≥6.5或≥7.0的最優(yōu)pH值。在一些實施方式中，包衣方法采用一種或多種依賴pH值和一種或多種不依賴pH值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到達了溶解的最優(yōu)pH值，依賴pH值和不依賴pH值的聚合物的混合可以減少活性成分的釋放速率。在一些實施方式中，“時間控制的”或“依賴時間的”釋放曲線可以使用包含一種或多種活性劑的不溶于水的膠囊本體獲得，其中，所述膠囊本體在其一端以不溶的、但可滲透的且可膨脹的水凝膠塞封閉。當與消化道液體或溶解介質(zhì)接觸時，所述塞膨脹，將其自身推出膠囊，并在預定的延遲時間(該時間可通過，例如，塞的位置和尺寸控制)以后，釋放藥物。所述膠囊本體可以進一步由外部的依賴PH值的腸溶包衣包覆，從而保持膠囊完整，直到其到達小腸。合適的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯類、侵蝕壓縮聚合物(例如，HPMC，聚乙烯醇)、凝結(jié)的熔融聚合物(如甘油單油酸酯)和酶控制的侵蝕聚合物(例如，多糖，如直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠和木聚糖)。在另一些的實施方式中，膠囊或雙層片可配制為包括含有藥物的核心，其由膨脹層以及外部不溶但可半滲透的聚合物包衣或膜覆蓋。在破裂前的延遲時間可通過聚合物包衣的滲透和機械性能，以及膨脹層的膨脹行為所控制。通常，膨脹層包括一種或多種膨脹齊U，如膨脹且在其結(jié)構(gòu)中保留水分的可膨脹的親水聚合物。在延遲釋放的包衣中使用的可水膨脹的示例性的材料包括但不限于，聚環(huán)氧乙烷(平均分子量為1，000, 000至7，000, 000，例如，如P0LY0X )、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；重均分子量為100，000至6，000，000的聚亞烷基氧化物，包括但不限于聚亞甲基氧化物、聚亞丁基氧化物；分子量為25，000至5，000，000的聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)；與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)，聚合度為200至30，000，且具有較低縮醛殘基的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；形成水凝膠的共聚物，其通過以下制備:形成極細的馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯共聚且在該共聚物中以每摩爾馬來酸酐0.001至0.5摩爾的飽和交聯(lián)劑交聯(lián)的共聚物的分散體；分子量為450，000至4，000, 000的CARBOPOL4酸性羧基聚合物！CYANAMER ’聚丙烯酰胺；交聯(lián)的可水膨脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80,000至200,000的GOODRITE 聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由濃縮葡萄糖單元(如二酯交聯(lián)的聚葡聚糖)組成的AQUA-KEEPS1"丙烯酸酯聚合物多糖；0.5%至l%w/v水溶液下粘度為3，OOO至60，OOOmPa的卡波姆；纖維素醚，如25°C，l%w/w水溶液下粘度約1，000至7，OOOmPa的羥丙基纖維素；2%w/v水溶液下粘度為約1000以上、優(yōu)選2，500以上、最高至25，OOOmPa的羥丙基甲基纖維素；在20°C，10%w/v水溶液下粘度為約300至700mPa的聚乙烯吡咯烷酮；以及它們的混合物?；蛘?，藥物的釋放時間可通過解體延遲時間控制，所述解體延遲時間取決于水不溶性聚合物膜(如乙基纖維素，EC)的耐受性和厚度之間的平衡，所述水不溶性聚合物膜包含在主體底部的預設(shè)的微孔，以及一定量的可膨脹輔料，如低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)和乙醇酸鈉?？诜o藥后，胃腸液滲透通過微孔，造成可膨脹輔料的膨脹，從而產(chǎn)生使膠囊部分解體的內(nèi)部壓力，所述膠囊部分包括含有可膨脹材料的第一膠囊體、含有藥物的第二膠囊體和附著在第一膠囊體上的外蓋。腸溶層可進一步包括抗粘著劑，如滑石粉或甘油單硬脂酸酯和/或增塑劑。腸溶層可進一步包括一種或多種增塑劑，所述增塑劑包括但不僅限于，檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛□?、聚乙二醇乙?；视鸵货?、甘油、三醋酸甘油酯、丙二醇、鄰苯二甲酸酯(如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山梨醇和癸二酸二丁酯。在另一個實施方式中，延遲釋放制劑采用了透水但不溶的薄膜包衣(以包覆活性成分)，以及滲透劑。隨著水從腸道通過薄膜慢慢擴散進入核心，核心膨脹直到膜破裂，從而釋放出活性成分?？梢哉{(diào)整膜包衣，以獲得不同速率的水滲透或釋放時間。在另一個實施方式中，緩釋制劑采用了不透水的片狀包衣，藉此，水通過可控的孔隙進入包衣，直到核心崩解。當片劑崩解時，藥物內(nèi)容物立即釋放，或者經(jīng)過較長的時間釋放。可修改這些和其他技術(shù)，以在藥物開始釋放前允許形成預定的延遲期間。在另一個實施方式中，活性劑以制劑形式被遞送，從而提供延遲釋放和延長釋放(延遲-持續(xù))。術(shù)語 “延遲-延長-釋放”在此參照以下使用:在施用后的一個預定的時間或者延遲期間以后，藥物制劑提供脈沖釋放，然后是活性劑的延長釋放。在一些實施方式中，立即釋放、延長釋放、延遲釋放或延遲-延長釋放制劑包括活性核心，所述活性核心包含一種或多種惰性粒子，各自以珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球包覆的形式，在其表面由藥物以，例如，含藥物的成膜組合物的形式使用，例如，流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法形成。惰性粒子可以是不同大小的，只要其足以保持不易溶解的尺寸。或者，活性核心可以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。在核心中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延遲時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核心上的聚合物包衣為I至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠選擇合適量的藥物用以包衣，或者并入核心以實現(xiàn)所需的劑量。在一個實施方式中，無活性的核心可能是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物的微環(huán)境以促進其釋放。在一些實施方式中，例如，延遲釋放或延遲-延長釋放組合物是通過以不溶于水的聚合物和腸溶聚合物的混合物包覆水溶解/分散的含藥物的顆粒(如珠)，其中，不溶于水的聚合物和腸溶聚合物可以4:1至1:1的重量比存在，且基于包覆的珠的總重量，包衣的總重量為10至60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內(nèi)溶出率的乙基纖維素膜。優(yōu)化了外層的組合物，以及聚合物膜的內(nèi)層和外層的單獨的重量，以對于給定的活性實現(xiàn)理想的晝夜節(jié)律釋放曲線，這基于體外/體內(nèi)的相關(guān)性而預計得到。在另一些實施方式中，所述制劑可包括含有沒有控制溶出速率的聚合物膜的立即釋放的藥物顆粒，以及延遲-延長釋放的珠，其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小時的延遲時間，從而提供雙脈沖釋放曲線。在一些實施方式中，活性核心由一種或多種控制溶出速率的聚合物層包覆，從而獲得理想的釋放曲線(有或沒有延遲時間)。內(nèi)層膜可以在吸收水或體液進入核心后在很大程度上控制藥物釋放速率，而外層膜可以提供所需的延遲時間(在吸收水或體液進入核心后沒有或很少的藥物釋放的時期)。內(nèi)層膜可包括水不溶性聚合物，或水不溶性和水溶性聚合物的混合物。如上所述，在很大程度上控制延遲時間最長達6小時的適合于外膜的聚合物包括腸溶聚合物，以及10至50wt%的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物與腸溶聚合物的比可從4:1至1: 2變化，優(yōu)選所述聚合物以約1:1的比例存在。通常使用的水不溶性聚合物
為乙基纖維素。水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯(來自BASF的KollicoatSR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物(如Eudragit"5 NE、RS和RS30D、RL或RL30D等)。水溶性聚合物的例子
包括低分子量的HPMC、HPC、甲基纖維素、聚乙二醇(分子量>3000的PEG)，根據(jù)在水和溶劑中的活性溶解度，或者基于所使用的包覆制劑的乳液懸浮液，其范圍從lwt%高至10wt%。水不溶性聚合物比水溶性聚合物 通常從95: 5至60: 40，優(yōu)選從80: 20至65: 35變化。在一些實施方式中，使用AMBERLITE IRP69樹脂作為延長釋放的載體。AMBERLITE IRP69是一種不溶的強酸性鈉型陽離子交換樹脂，是適合作為陽離子(堿性)物質(zhì)的載體。在其他實施方式中，使用DU0LITE AP143/1093樹脂作為延長釋放的載體。DUOLITE AP143/1093是一種不溶的強堿性陰離子交換樹脂，其適合作為陰離子(酸性)物質(zhì)的載體。當作為藥物載體使用時，AMBERLITE IRP69或/和DU0LITE AP143/1093樹脂提供了向不溶性聚合物母體上粘合藥劑的方法。通過形成樹脂-藥物復合物(以樹脂處理的藥物)實現(xiàn)延長釋放。隨著藥物與高電解質(zhì)濃度達到平衡，藥物在體內(nèi)從樹脂中釋放，這是典型的胃腸道藥物釋放。由于與陽離子交換系統(tǒng)的芳香結(jié)構(gòu)的疏水相互作用，通常，更多的疏水性藥物會以較低的速率從樹脂洗脫。優(yōu)選地，制劑設(shè)計為這樣的釋放曲線:能夠限制其對安靜睡眠的干擾，其中，所述制劑在個體通常被排尿沖動驚醒時釋放藥物。例如，考慮到通常在晚上11點開始睡眠且通常在凌晨12:30、凌晨3:00和清晨6:00被驚醒排尿的個體。延遲釋放載體能夠在凌晨12:15遞送藥物，藉此推遲排尿需求約2至3小時。通過進一步包括額外的延長釋放曲線或額外的脈沖釋放，可以減少或消除驚醒排尿的需求。藥物組合物可每日施用或根據(jù)需要的主藥使用。在一些實施方式中，所述藥物組合物在就寢前施用于患者。在一些實施方式中，所述藥物組合物在即將就寢前施用于患者。在一些實施方式中，藥物組合物在就寢前約兩個小時內(nèi)，優(yōu)選在就寢前約一小時內(nèi)施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前約兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前至少兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前約一小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前至少一小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前不到一小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在即將就寢前施用于患者。優(yōu)選地，所述藥物組合物口服施用。適合口服施用的組合物包括但不限于:片劑、包衣片劑、糖錠劑、膠囊、粉末、顆粒和可溶片劑，以及液體形式，例如，混懸液、分散液或溶液。多數(shù)腸道包衣通過設(shè)置在較高的酸性pH條件(S卩胃中的條件)下穩(wěn)定，但在較低的酸性PH條件(相對而言堿性更高)分解的表面而工作。因此，腸溶包衣的藥丸不溶于酸性胃液中(PH值 3 )，但它們會溶于小腸中存在的堿性環(huán)境(pH值7-9 )。腸溶包衣材料的例子包括但不僅限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(羥丙甲纖維素醋酸酯琥珀酸酯)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和硬脂酸。在一些實施方式中，藥物組合物由不同的被設(shè)計為提供延遲釋放的藥物制劑口服施用。緩釋口服劑型包括例如，片劑、膠囊、錠劑，也可能包括多個可被膠囊封裝或者不被膠囊封裝顆粒、珠、粉末或丸劑。片劑和膠囊代表最方便的口服劑型，在此情況下使用固體的藥物載體。在延遲釋放制劑中，可以向丸劑、片劑或膠囊應(yīng)用一個或多個隔離包衣，以助于減緩藥物在腸道中的溶解和隨之而來的釋放。通常情況下，隔離包衣包含一種或多種聚合物，在藥物組合物或活性中心周圍、包圍，圍繞或形成層或膜。在一些實施方式中，在制劑中活性劑被遞送，從而在施用后的預定的時間提供延遲釋放。延遲可能高達約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約I小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時或更長的時間。在另一些的實施方式中，延遲釋放可能會通過滲透機制導致。例如，膠囊可制成單滲透單元，或者其可包含2、3、4、5或6個封裝在硬明膠膠囊內(nèi)的推拉單元，藉此，每個雙層推拉單元包含滲透推層和藥物層，且兩者都被半透膜包圍。在與藥物層相鄰的膜上鉆通一個或多個孔。這層膜可另外被依賴PH值的腸溶包衣覆蓋，以防止釋放，直到胃排空后。明膠膠囊在攝入后立即溶解。隨著推拉單元進入小腸，腸溶包衣分解，然后讓液體流動以通過半透膜，使?jié)B透推單元膨脹，從而迫使藥物以一定速率通過小孔，所述速率由水通過半透膜的速率而精確控制。藥物的釋放可以以恒定速率進行長達24小時以上。
滲透推層包括一種或多種產(chǎn)生用于使水通過半透膜進入遞送載體的核心的驅(qū)動力的滲透劑。一類滲透劑包括可水膨脹的親水性聚合物，也被稱為“滲透聚合物(osmopolymers)”和“水凝膠”，其包括但不限于，親水性乙烯基和丙烯酸聚合物、如海藻酸鈣的多糖、聚氧化乙烯(PE0)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA )、PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃胞膠和淀粉羥乙酸鈉。另一類滲透劑包括酶原，其能夠吸取水分以實現(xiàn)穿過半透膜的滲透壓梯度。酶原的例子包括但不限于，無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖(glucose)、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它們的混合物。有助于形成半透膜的材料包括不同級別的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類樹脂、聚酰胺類樹脂、聚酯類樹脂和纖維素質(zhì)衍生物，這些材料在生理相關(guān)的PH值下透水且不溶于水，或者，這些材料易于通過化學改變，例如交聯(lián)而呈現(xiàn)不溶于水的性能。在另一個實施方式中，延遲釋放制劑采用了不透水的片狀包衣，藉此，水通過可控的孔隙進入包衣，直到核心崩解。當片劑崩解時，藥物內(nèi)容物立即釋放，或者經(jīng)過較長的時間釋放。可修改這些和其他技術(shù)，以在藥物開始釋放前允許形成預定的延遲期間。不同的包衣技術(shù)可應(yīng)用于含有活性劑的顆粒、珠、粉末或丸劑、片劑、膠囊或其結(jié)合，以產(chǎn)生不同的和區(qū)別的釋放曲線。在一些實施方式中，藥物組合物是包含單包衣層的片劑或膠囊的形式。在另一些實施方式中，藥物組合物是包含多包衣層的片劑或膠囊的形式。在一些實施方式中，藥物組合包括多個活性成分。在另一個實施方式中，藥物組合物包括兩種配制為大約在同時延遲釋放活性成分(例如，兩種鎮(zhèn)痛劑，或一種鎮(zhèn)痛劑和一種抗毒蕈堿劑)。在另一個實施方式中，藥物組合物包括兩種活性成分，一種配制為立即釋放組分且另一種配制為延遲釋放組分。在另一個實施方式中，藥物組合物包括兩種配制為延遲釋放組分的活性成分，其各自設(shè)置有不同的延遲釋放曲線。例如，第一種延遲釋放組分在第一個時間點釋放出第一活性成分，且第二種延遲釋放組分在第二個時間點釋放出第二活性成分。在此使用的術(shù) 語“立即釋放”是指不含有溶解速率控制材料的藥物制劑。在施用立即釋放的制劑以后，活性劑的釋放基本沒有延遲。立即釋放的包衣可包括施用后立即溶解從而釋放其中的藥物內(nèi)容物的合適的材料。立即釋放包衣材料的例子包括明膠，聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物(如丨Collicoat )和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種其他材料。立即釋放的組合物可包括在單位劑量中施用的給定的活性制劑的總劑量的100%。或者，立即釋放組分可以在聯(lián)合的釋放曲線制劑中作為一個組分而包含于其中，所述聯(lián)合的釋放曲線制劑可以通過藥物制劑提供將要遞送的活性制劑的總劑量的約1%至約50%。例如，立即釋放組分可以通過制劑提供將要遞送的活性制劑的總劑量的至少約5%、或者約10%至約30%，或者約45%至約50%。在另一個實施方式中，立即釋放組分提供將要通過制劑遞送的活性制劑的總劑量的約2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%。在一些實施方式中，立即釋放或延遲釋放制劑包括活性核心，所述活性核心包含一種或多種惰性粒子，各自以珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式，在其表面由藥物以，例如，含藥物的成膜組合物的形式使用，例如，流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法形成。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足以保持不易溶解的尺寸即可?；蛘?，活性核心可以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
在核心中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延遲時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核心上的聚合物包衣為I至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠選擇合適量的藥物用以包衣，或者并入核心以實現(xiàn)所需的劑量。在一個實施方式中，無活性的核心可能是糖球或一個緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物的微環(huán)境以促進其釋放。在一些實施方式中，延遲釋放制劑是通過以不溶于水的聚合物和腸溶聚合物的混合物包覆水溶解/分散的含藥物的顆粒(如珠)，其中，不溶于水的聚合物和腸溶聚合物可以4:1至1:1的重量比存在，且基于包覆的珠的總重量，包衣的總重量為10至60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內(nèi)溶出率的乙基纖維素膜。優(yōu)化了外層的組合物，以及聚合物膜的內(nèi)層和外層的單獨的重量，以對于給定的活性實現(xiàn)理想的晝夜節(jié)律釋放曲線，這基于體外/體內(nèi)的相關(guān)性而預計得到。在另一些實施方式中，所述制劑包括含有立即釋放藥物的顆粒和緩釋珠的混合物從而提供雙脈沖釋放曲線，其中，所述含有立即釋放藥物的顆粒不具有控制溶出速率的聚合物膜，所述緩釋珠顯示出例如在口服施藥以后2至4小時的延遲時間。在另一些實施方式中，所述制劑包括兩種類型的延遲釋放珠的混合物:顯示出I至3小時延遲時間的第一種類型和顯示出4至6小時延遲時間的第二種類型。在一些實施方式中，活性核心由一種或多種控制溶出速率的聚合物層包覆，從而獲得理想的釋放曲線(有或沒有延遲時間)。內(nèi)層膜可以在吸收水或體液進入核心后在很大程度上控制藥物釋放速率，而外層膜可以提供所需的延遲時間(在吸收水或體液進入核心后沒有或很少的藥物釋放的時期)。內(nèi)層膜可包括水不溶性聚合物，或水不溶性和水溶性聚合物的混合物。如上所述，在很大程度上控制延遲時間最長達6小時的適合于外膜的聚合物包括腸溶聚合物，以及10至50wt%的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物與腸溶聚合物的比可從
4:1至1: 2變化，優(yōu)選所述聚合物以約1:1的比例存在。通常使用的水不溶性聚合物
為乙基纖維素。水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯(來自BASF的KollicoatSR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物(如Eudragit NE、RS和RS30D、RL或RL30D等)。水溶性聚合物的例子包括低分子量的HPMC、HPC、甲基纖維素、聚乙二醇(分子量>3000的PEG)，根據(jù)在水和溶劑中的活性溶解度，或者基于所使用的包覆制劑的乳液懸浮液，其范圍從1 丨％高至10wt%。水不溶性聚合物比水溶性聚合物通常從95: 5至60: 40，優(yōu)選從80: 20至65: 35變化。優(yōu)選地，制劑設(shè)計為這樣的釋放曲線:能夠限制其對安靜睡眠的干擾，其中，所述制劑在個體通常被排尿沖動驚醒時釋放藥物。例如，考慮到通常在晚上11點開始睡眠且通常在凌晨12:30、凌晨3:00和清晨6:0(^皮驚醒排尿的個體。延遲的延長釋放載體能夠在凌晨12:15遞送藥物，藉此推遲排尿需求約2至3小時。藥物組合物可每日施用或根據(jù)需要的主藥使用。在一些實施方式中，所述藥物組合物在就寢前施用于患者。在一些實施方式中，所述藥物組合物在即將就寢前施用于患者。在一些實施方式中，藥物組合物在就寢前約兩個小時內(nèi)，優(yōu)選在就寢前約一小時內(nèi)施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前約兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前至少兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前約一小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前至少一小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在就寢前不到一小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在即將就寢前施用于患者。優(yōu)選地，所述藥物組合物口服施用。在立即釋放組分或延長釋放組分中的活性劑的合適的劑量(“治療有效量”)，將取決于例如病情的嚴重程度和進程，施藥方式、特別制劑的生物利用度、病人的年齡和體重、病人的臨床病史和對活性劑的反應(yīng)、醫(yī)囑，等等。通常建議，活性劑的治療有效量、立即釋放組分或延長釋放組分通過一次或多次施用，以約lng/kg體重/劑量至約100mg/kg體重/劑量進行施用。在特別的實施方式中，各活性劑使用的范圍為約lng/kg體重/劑量至約I y g/kg體重/劑量、lng/kg體重/劑量至約100ng/kg體重/劑量、lng/kg體重/劑量至約10ng/kg體重/劑量、10ng/kg體重/劑量至約I U g/kg體重/劑量、10ng/kg體重/劑量至約100ng/kg體重/劑量、IOOng/kg體重/劑量至約I U g/kg體重/劑量、100ng/kg體重/劑量至約10 u g/kg體重/劑量、I V- g/kg體重/劑量至約10 V- g/kg體重/劑量、I u g/kg體重/劑量至約100 V- g/kg體重/劑量、10 u g/kg體重/劑量至約100 u g/kg體重/劑量、10 u g/kg體重/劑量至約Img/kg體重/劑量、10 u g/kg體重/劑量至約10mg/kg體重/劑量、100 u g/kg體重/劑量至約10mg/kg體重/劑量、100 u g/kg體重/劑量至約lmg/kg體重/劑量、約500 u g/kg體重/劑量至約50mg/kg體重/劑量、約500 u g/kg體重/劑量至約5mg/kg體重/劑量、lmg/kg體重/劑量至約100mg/kg體重/劑量、lmg/kg體重/劑量至約50mg/kg體重/劑量、Img/kg體重/劑量至約10mg/kg體重/劑量、5mg/kg體重/劑量至約50mg/kg體重/劑量、以及10mg/kg體重/劑量至約100mg/kg體重/劑量。在此所述的活性劑可包括在用于每日以單活性劑量或聯(lián)合活性劑量口服施用的立即釋放的組分或延長釋放組分中，所述的劑量范圍為Ing至100ng、lng至10ng、10ng至100ng、0.1 ii g 至 5mg、0.1 ii g 至 lmg、0.1 ii g 至 100 u g、0.1 ii g 至 10 y g、0.1 U g M I U g>I y g 至 5mg、I y g 至 lmg、I y g 至 100 u g> I u g M 10 u g> 10 u g M 25mg、10 ii g 至 5mg、10 u g至 lmg、10 u g 至 100 u g、50 u g 至 5mg、50 u g 至 lmg、0.1mg 至 5mg、0.1mg 至 lmg、lmg 至 10mg、lmg 至 5mg、5mg 至 100mg、IOmg 至 100mg、50mg 至 lOOOmg、500mg 至 5000mg、200mg 至 2000mg、或400mg至lOOOmg、或500mg至5000mg。在另一些實施方式中，各個制劑以約0.0006mg/劑量、0.0Olmg/ 劑量、0.003mg/ 劑量、0.006mg/ 劑量、0.0lmg/ 劑量、0.03mg/ 劑量、0.06mg/劑量、0.1mg/劑量、0.3mg/劑量、0.6mg/劑量、lmg/劑量、3mg/劑量、6mg/劑量、IOmg/劑量、30mg/ 劑量、60mg/ 劑量、IOOmg/ 劑量、300mg/ 劑量、600mg/ 劑量、lOOOmg/ 劑量、2000mg/ 劑量、5000mg/劑量、或者10，OOOmg/劑量施用。正如所料,所述劑量將取決于患者的病情、尺寸、年齡和病情。在一些實施 方式中，所述藥物組合物包括單一鎮(zhèn)痛劑。在一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是阿司匹林。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘普生鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是吲哚美辛。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。
在一些實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑以每日劑量Ing至lOOOmg施用。在某些實施方式中，藥物組合物包括阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮或?qū)σ阴０被幼鳛閱我绘?zhèn)痛劑，且所述鎮(zhèn)痛劑以每日口服劑量0.1 ii g至50mg、0.1 ii g至10mg、0.1 ii g至5mg、I ii g 至 10mg、I ii g 至 lmg、Ing 至 100ng、0.1iig 至 10iig、0.1iig 至 100 U g、I U g 至100 u g、0.05mg 至 5mg、0.1mg 至 10mg、0.5mg 至 50mg、0.1mg 至 10mg、0.1mg 至 0.5mg、0.5mg至 5mg、2.5mg 至 10mg、10mg 至 50mg、50mg 至 250mg 或 250mg 至 lOOOmg 的范圍內(nèi)給藥。 在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括一對鎮(zhèn)痛劑。這種配對的鎮(zhèn)痛劑的例子包括但不限于，阿司匹林和布洛芬、阿司匹林和萘普生鈉、阿司匹林和萘丁美酮、阿司匹林和對乙酰氨基酚、阿司匹林和吲哚美辛、布洛芬和萘普生鈉、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和對乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生鈉和萘丁美酮、萘普生鈉和對乙酰氨基酚、萘普生鈉和吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及對乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述配對的鎮(zhèn)痛劑以0.3:1至3:1的重量比混合，且聯(lián)合每日口服劑量為I至 100ng、0.1 至 10 u g、0.1 至 100 u g、0.1 至 10mg、0.1 至 0.5mg、0.5 至 2.5mg、2.5 至 10mg、10至50mg、50至250mg的范圍內(nèi)。在一個實施方式中，所述配對的鎮(zhèn)痛劑以1:1的重量比混合。在另一些的實施方式中，本申請的所述藥物組合物進一步包括一種或多種抗毒蕈堿劑。所述抗毒蕈堿劑的例子包括但不限于奧昔布寧、索非那、達非那新、非索羅定、托特羅定、曲司氯銨和阿托品。在某些實施方式中，藥物組合物包括選自十六烷基水楊酸、布洛芬、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛中的鎮(zhèn)痛劑，以及選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品中的抗毒蕈堿劑。鎮(zhèn)痛劑的每日口服劑量在0.1 y g至5mg、l y g至lmg、I P g 至 100 U g、I 至 100ng、0.1 至 10 u g、0.1 至 100 u g、0.05 至 5mg、0.1 至 10mg、0.1 至lmg、0.1 至 0.5mg、0.5 至 2.5mg、I 至 10mg、2.5 至 10mg、10 至 IOOmg、10 至 50mg、50 至 250mg、100至IOOOmg或250至IOOOmg的范圍內(nèi)。抗毒蕈堿劑的劑量在0.01至0.05mg、0.05至0.25mg、0.25 至 lmg、I 至 5mg、5 至 25mg、0.01 至 0.lmg、0.1 至 lmg、I 至 IOmg 和 10 至 25mg的范圍內(nèi)。本申請的另一方面涉及通過向需要的個體施用配制為以立即釋放制劑的藥物組合物，從而緩解尿頻的方法。所述藥物組合物包括多種鎮(zhèn)痛劑和/或抗毒蕈堿劑。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括兩種或多種鎮(zhèn)痛劑。在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑，以及一種或多種抗毒蕈堿劑。所述藥物組合物可配制成片劑、膠囊、錠劑、粉劑、顆粒、液體、凝膠或乳液形式。所述液體、凝膠或乳液可由患者以直接形式或者包含在膠囊中的形式攝入。在一些實施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑選自以下物質(zhì):水楊酸鹽、阿司匹林、水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、對乙酰氨基酚、非那西汀、滅酸酯、甲滅酸、甲氯滅酸酯、甲氯滅酸鈉、雜芳基乙酸衍生物、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、烯醇酸、昔康(苯并噻嗪類)衍生物、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、安吡昔康、屈噁昔康、匹伏昔康、吡唑酮衍生物、保泰松、羥布宗、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔類藥物、塞來考昔、羅非考昔、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸和異丁基苯基丙酸。所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。
在一些實施方式中，所述藥物組合物包括單一鎮(zhèn)痛劑和單抗毒蕈堿劑。在一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是阿司匹林。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘普生鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是吲哚美辛。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。所述鎮(zhèn)痛劑和抗毒蕈堿劑可以以上述范圍內(nèi)的劑量給藥。本申請的另一方面涉及一種通過向有需求的個體施用(I) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑和
(2)—種或多種抗利尿劑而治療夜尿癥的方法。在某些實施方式中，所述抗利尿劑用于:(I)增加血管加壓素(抗利尿激素)的分泌；(2)增加血管加壓素受體激活；(3)減少心房利鈉肽(ANP)或C型利鈉肽(CNP)的分泌；或(4)減少ANP和/或CNP的受體激活?？估騽┑睦影ǖ幌抻?，抗利尿激素(ADH)、血管緊張素I1、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物(例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、特利加壓素)；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽(ANP)和C型利鈉肽(CNP)受體(即，NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑(例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7, 23' ]b_ANP_(7-28)]、安南汀(anantin)、來自天藍色鏈霉菌(Streptomyces coerulescens)的環(huán)肽，以及3G12單克隆抗體)；促生長素抑制素2型受體拮抗劑(如，促生長素抑制素)，及其藥學上可接受的衍生物、類似物、鹽、水合物和溶劑合物。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑配制為延長釋放型。本申請的另一個方面涉及一種通過向需要的個體施用包含利尿劑的第一藥物組合物，然后施用包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑的第二藥物組合物以緩解尿頻的方法。第一藥物組合物的劑量和配方設(shè)置為在施用6小時以內(nèi)具有利尿效果，且其施用在就寢之前至少8小時。所述第二藥物組合物在就寢前2小時內(nèi)施用。所述第一藥物組合物配制為立即釋放，且所述第二藥物組合物配制為延長釋放，或者延遲的延長釋放。利尿劑的例子包括但不限于，致酸鹽，如氯化鈣和氯化銨；精氨酸加壓素受體2拮抗劑，如兩性霉素B和枸椽酸鋰；促水排泄藥，如黃花和杜松；Na_H交換拮抗劑，如多巴胺；碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿劑，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；滲壓性利尿劑，如葡萄糖和甘露醇；保鉀利尿劑，如阿米洛利、螺旋內(nèi)酯固醇、氨苯蝶啶、烯睪丙酸鉀；噻嗪類，如芐氟噻嗪和氫氯噻嗪；以及黃嘌呤，如咖啡因、茶堿和可可堿。在一些實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包括一種或多種抗毒蕈堿劑。所述抗毒蕈堿劑的例子包括但不限于奧昔布寧、索非那、達非那新、非索羅定、托特羅定、曲司氯銨和阿托品。本申請的另一個方面涉及一種通過向需要的個體施用包含利尿劑的第一藥物組合物，然后施用包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑的第二藥物組合物以治療夜尿癥的方法。第一藥物組合物的劑量和配方設(shè)置為在施用6小時以內(nèi)具有利尿效果，且其施用在就寢之前至少8小時。第二藥物組合物配制為延長釋放或者延遲的延長釋放，并在就寢之前2小時內(nèi)施用。利尿劑的例子包括但不限于，致酸鹽，如氯化鈣和氯化銨；精氨酸加壓素受體2拮抗劑，如兩性霉素B和枸椽酸鋰；促水排泄 藥，如黃花和杜松；Na_H交換拮抗劑，如多巴胺；碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿劑，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；滲壓性利尿劑，如葡萄糖和甘露醇；保鉀利尿劑，如阿米洛利、螺旋內(nèi)酯固醇、氨苯蝶啶、烯睪丙酸鉀；噻嗪類，如芐氟噻嗪和氫氯噻嗪；以及黃嘌呤，如咖啡因、茶堿和可可堿。在一些實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包括一種或多種抗毒蕈堿劑。所述抗毒蕈堿劑的例子包括但不限于奧昔布寧、索非那、達非那新、非索羅定、托特羅定、曲司氯銨和阿托品。所述第二藥物組合物可以配制為立即釋放的制劑或延遲釋放制劑。在另一些實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包括一種或多種抗利尿劑。本申請的另一方面涉及一種通過向需要的個體可選擇地施用兩種或多種鎮(zhèn)痛劑來防止發(fā)生耐藥性以緩解尿頻的方法。在一個實施方式中，該方法包括施用第一種鎮(zhèn)痛劑持續(xù)第一時間段，然后施用第二種鎮(zhèn)痛劑持續(xù)第二時間段。在另一個實施方式中，該方法進一步包括施用第三種鎮(zhèn)痛劑持續(xù)第三時間段。所述第一、第二和第三鎮(zhèn)痛劑彼此不同，且其中至少一種被配制為延長釋放 或延遲的延長釋放。在一個實施方式中，所述第一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚，所述第二鎮(zhèn)痛劑是布洛芬且所述第三鎮(zhèn)痛劑是萘普生鈉。各個時間段的長短根據(jù)患者對的各個鎮(zhèn)痛劑的反應(yīng)可能會有所不同。在一些實施方式中，每個時間段持續(xù)時間從三天至三周。在另一實施方式中，第一、第二和第三鎮(zhèn)痛劑都配制為延長釋放或延遲的延長釋放。本申請的另一方面涉及一種包含多種活性成分和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中，多種活性成分的至少一種配制為延長釋放或延遲的延長釋放。在一些實施方式中，所述多種活性成分包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑。在另一些實施方式中，所述多種活性成分包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑。在另一些實施方式中，所述多種活性成分包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑和一種抗毒蕈堿劑。所述抗毒蕈堿劑可選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括選自十六烷基水楊酸、布洛芬、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛中的兩種不同的鎮(zhèn)痛劑。在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括選自十六烷基水楊酸、布洛芬、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛中的一種鎮(zhèn)痛劑，以及選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品中的抗毒蕈堿劑。在此使用的“藥學上可接受的載體”包括所有的、任意的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑、甜味劑等。所述藥學上可接受的載體可由較寬范圍的材料制備，包括但不限于，調(diào)味劑、甜味劑和溶混材料，如可能為了制備特別的治療組合物的緩沖液和吸收劑。這種具有藥學活性物質(zhì)的介質(zhì)和試劑的用途對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。除了與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑以外，其他所包括的物質(zhì)在治療組合物中的應(yīng)用都在考慮范圍內(nèi)。本發(fā)明將通過以下的非限制性實施例進一步說明。在本申請中引用的所有參考文件、專利和公開的專利申請的內(nèi)容都通過引用方式并入本申請。實施例1:排尿沖動的抑制招收男女都參加的20名志愿受試者，他們各自都經(jīng)歷過排尿沖動或排尿需求，這干擾了他們足以感到充分休息的長時間睡眠的能力。每個患者在就寢前以單劑量攝入400至SOOmg的布洛芬。至少有14個患者報告說，因為沒有被頻繁的排尿沖動驚醒，他們能夠更好地休息。有幾名患者報告說，在夜間使用布洛芬?guī)讉€星期以后，不再能實現(xiàn)排尿沖動減少的裨益。然而，所有這些患者都進一步報告說，在放棄服用藥劑幾天以后，又獲得了這樣的裨益。實施例2:鎮(zhèn)痛劑、肉毒桿菌神經(jīng)毒素和抗毒蕈堿劑對炎癥和非炎癥性刺激的巨噬細胞反應(yīng)的影響實驗設(shè)計本研究旨在確定鎮(zhèn)痛劑和抗毒蕈堿劑在控制對由C0X2和前列腺素(PGE、PGH等)介導的炎癥和非炎癥性刺激的巨噬細胞反應(yīng)中的劑量和體外效力。它建立了對膀胱細胞中炎癥和非炎癥性效應(yīng)物的基線(劑量和動力學)的反應(yīng)。簡言之，在不存在或存在各種效應(yīng)物的情況下，將培養(yǎng)細胞暴露于鎮(zhèn)痛劑和/或抗毒蕈堿劑藥物。所述效應(yīng)物包括:脂多糖(LPS)、抗炎劑和Cox2誘導物，作為炎癥性刺激物；卡巴膽堿或乙酰膽堿，平滑肌收縮刺激物，作為非炎癥性刺激物；肉毒桿菌神經(jīng)毒素A，一種已知的乙酰膽堿的釋放抑制劑，作為陽性對照；花生四烯酸(AA)，伽瑪亞麻酸(DGLA)或二十碳五烯酸(EPA)，作為前列腺素的前體，他們是通過環(huán)氧合酶(C0X1和C0X-2)和終端前列腺素合成酶在細胞內(nèi)依次氧化AA、DGLA或EPA制備的。所述鎮(zhèn)痛劑包括:水楊酸鹽，如阿司匹林、異丁基丙酚醛酸衍生物(布洛芬)，如雅維(Advil)、布洛芬制劑(Motrin)、磺胺二甲卩惡唑(Nuprin)和Medipren ;萘普生鈉，如萘普生鈉(Aleve)、萘普生制劑(Anaprox)、Antalgin、Feminax Ultra、萘普生(Flanax)、Inza、Midol Extended Relief (擴展釋放)、Nalgesin、Naposin、萘普生緩釋片劑(Naprelan)、Naprogesic、萘普生(Naprosyn)、萘普生(Naprosyn)混懸液、EC-萘普生(EC-Naprosyn)、Narocin、萘普生(Proxen)、Synflex和Xenobid ;醋酸衍生物,如卩引哚美辛(Indocin) ；1-萘乙酸衍生物，如萘丁美酮或瑞力芬；N-乙酰基對氨基苯酚(APAP)衍生物，如對乙酰氨基酚或撲熱息痛(泰諾林)和塞來考昔。所述抗毒蕈堿劑包括:奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。

巨噬細胞受到以下物質(zhì)的短期(1-2小時)或長期(24-48小時)刺激:(I)不同劑量的每種單獨的鎮(zhèn)痛劑。(2)在LPS存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。(3)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。(4)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。(5)不同劑量的單獨的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。(6)在LPS存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。(7)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。(8)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。(9)不同劑量的單獨的每種抗毒蕈堿劑。(10)在LPS存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。(11)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。(12)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。然后分析細胞以表征PGH2、PGE、PGE2、前列腺環(huán)素、血栓烷、IL-1 β、IL_6、TNF-α的釋放，C0X2活性，cAMP和cGMP的產(chǎn)生，IL-1 β、IL-6、TNF-α和C0X2mRNA的產(chǎn)生，以及⑶80、⑶86和MHC II類分子的表面表達。
_3] 材料和方法
巨噬細胞在此研究中使用小鼠RAW264.7或J774巨噬細胞(由ATCC獲得)。將細胞保持在含有RPMI 1640的培養(yǎng)基中，并補充有10%胎牛血清(FBS)，15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺，100U/ml青霉素和100 μ g/ml的鏈霉素。將細胞在37°C，5%的CO2氣氛下培養(yǎng)，且每星期分裂(傳代)一次。巨噬細胞以NSAIDs的體外治療將RAW264.7巨噬細胞以100μ I 1.5χ105個細胞/孔(100 μ I培養(yǎng)基)的密度接種在96孔板中。將細胞用以下物質(zhì)處理:(I)不同濃度的NSAID (對乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬或萘普生)，(2)不同濃度的脂多糖(LPS)，它是對巨噬細胞的炎癥性刺激的效應(yīng)物，(3)不同濃度的卡巴膽堿或乙酰膽堿，它是非炎癥性刺激的效應(yīng)物，(4)NSAID和LPS或(5)NSAID和卡巴膽堿或類固醇。簡言之，將NSAIDs溶解在無FBS的培養(yǎng)基中(B卩，RPMI 1640，補充有15mM HEPES，2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100 μ g/ml的鏈霉素)，并通過用相同介質(zhì)的連續(xù)稀釋到所需濃度。對于在沒有LPS存在的情況下以NSAID處理的細胞，向每個孔中加入50 μ I的NSAID溶液和50 μ I的無FBS的培養(yǎng)基。對于在有LPS存在的情況下以NSAID處理的細胞，向每個孔中加入50 μ I的NSAID溶液和在無FBS的培養(yǎng)基中的50 μ I的LPS (從鼠傷寒沙門氏菌)。所有的條件重復測試兩次。在培養(yǎng)24或48小時后，收集150 μ I的培養(yǎng)上清液，在4°C，8，OOOrpm下旋轉(zhuǎn)2分鐘以除去細胞和碎片，并在_70°C儲存以用于通過ELISA分析細胞因子的反應(yīng)。收集細胞并通過在500 μ I的磷酸鹽緩沖液(PBS)中離心(在4°C，l，500rpm下5分鐘)洗滌。然后將一半的細胞在液氮中快速凍結(jié)，并在_70°C下儲存。將剩余的細胞用熒光單克隆抗體染色并通過流式細胞計分析。輔刺激分子表達的流式細胞計分析

流式細胞計分析，將巨噬細胞在100 μ I的FACS緩沖液(具有2%的牛血清白蛋白(BSA)和0.01%NaN3的磷酸鹽緩沖液(PBS))中稀釋，并通過添加FITC-結(jié)合的抗⑶40、PE-結(jié)合的抗⑶80、PE-結(jié)合的抗-⑶86抗體、抗MHC II類(1-Ad)PE (BD生物科學)而在4°C下染色30分鐘。然后將細胞通過在300μ I的FACS緩沖液中離心(在4°C，1，500rpm下5分鐘)清洗。在第二次洗滌后，細胞重新懸浮在200 μ I的FACS緩沖液中，且通過AccuriC6流式細胞計(BD生物科學)的幫助分析表達給定標記(單陽性)或者標記的組合(雙陽性)的細胞的百分比。通過ELISA分析細胞因子的反應(yīng)將培養(yǎng)上清液用特定的細胞因子ELISA處理，以確定在用NSAID，LPS單獨處理或者LPS和NSAID結(jié)合處理的巨噬細胞的培養(yǎng)基中的IL-1 β，IL-6和TNF- α反應(yīng)。這些化驗是在0.1M的碳酸氫鈉緩沖液(pH 9.5)中由100 μ I的抗鼠IL-6、TNF- a mAbs (BD生物科學)或 IL-1 β mAb (R&D 系統(tǒng))涂覆過夜的 Nunc MaxiSorp Immunoplates (Nunc)上進行的。在用PBS (每孔200 μ I)清洗兩次以后，向每個孔(塊)中添加200 μ I的PBS 3%BSA,且在室溫下孵育板2小時。通過每孔添加200 μ 1，再次清洗板兩次，重復添加100 μ I的細胞因子的標準和培養(yǎng)上清液的連續(xù)稀釋，并將該板在4°C下孵育過夜。最后，將該板清洗兩次，并用100 μ I的二次生物素化的抗鼠IL-6、TNF a mAbs (BD生物科學)或IL-1 β R&D系統(tǒng))，隨后用過氧化物酶標記的羊抗生物素mAb (Vector實驗室)培育。比色反應(yīng)是通過添加2，2'-連氮-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)底物和H202 (Sigma)而進行的，且吸光度使用Viaorli' V多標記微孔板檢測儀(PerkinElmer)在415nm處測量。C0X2的活性測定和cAMP和cGMP的生成在培養(yǎng)的巨噬細胞中C0X2的活性通過順序競爭ELISA (R & D系統(tǒng))確定。cAMP和cGMP的生成通過cAMP化驗和cGMP化驗確定。這些化驗在本領(lǐng)域中是通常進行的。結(jié)果表I總結(jié)了由Raw 264巨噬細胞株進行的實驗，并主要發(fā)現(xiàn)NSAIDs對輔刺激分子⑶40和⑶80的細胞表面表達方面的影響。這些分子的表達是通過C0X2和炎癥信號刺激，且因此評估這些分子的表達以確定C0X2的抑制的功能后果。如表2所示，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的測試劑量(SP，5xl05nM、5xl04nM、5xl03nM、5xl02nM、50nM和5nM)下通過巨噬細胞抑制輔刺激分子CD40和⑶80的基礎(chǔ)表達，除了最高劑量(S卩，5xl06nM)以外，此時，其表現(xiàn)出增強，而不是抑制輔刺激分子的表達。如圖1A和IB所示，NSAID劑量在低至0.05nM(即，0.00005 μ Μ)時觀察到在⑶40和⑶50表達上的這樣的抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)支持了這樣的觀點:小劑量的NSAID的控制釋放比大劑量的急性遞送更優(yōu)選。實驗還表明，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生對于LPS誘導的⑶40和⑶80的表達具有類似的抑制效果。表I實驗總結(jié)
權(quán)利要求
1.一種緩解尿頻的方法，所述方法包括: 向有需求的個體施用有效量的包含以下成分的藥物組合物: 第一鎮(zhèn)痛劑，其選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚， 其中，所述藥物組合物配制為延長釋放制劑，且其中，所述第一鎮(zhèn)痛劑以每日50mg至IOOOmg的劑量口服施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述延長釋放制劑包括腸溶包衣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一鎮(zhèn)痛劑以每日50mg至250mg的劑量口服施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一鎮(zhèn)痛劑以每日250mg至IOOOmg的劑量口服施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進一步包括第二鎮(zhèn)痛劑，所述第二鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，其中，所述第二鎮(zhèn)痛劑與所述第一鎮(zhèn)痛劑不同，且其中，所述第二鎮(zhèn)痛劑以每日50mg至IOOOmg的劑量口服施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述第二鎮(zhèn)痛劑以每日50mg至250mg的劑量口服施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求 5所述的方法，其中，所述第二鎮(zhèn)痛劑以每日250mg至IOOOmg的劑量口服施用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物進一步包括抗毒蕈堿劑，所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進一步包括: 向所述個體施用利尿劑； 其中，所述利尿劑在就寢前至少8小時施用，且其中，所述藥物組合物在就寢前2小時內(nèi)施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進一步包括一種或多種抗利尿劑。
11.一種緩解尿頻的方法，所述方法包括: 向有需求的個體施用有效量的包含以下成分的藥物組合物: 配制為立即釋放的第一組分；以及 配制為延長釋放的第二組分， 其中，所述第一組分和所述第二組分各自包含鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，且其中，所述第一組分和所述第二組分各自以每日50mg至IOOOmg的劑量口服施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述第二組分由腸溶包衣包覆。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述第一組分和/或所述第二組分進一步包含抗毒蕈堿劑，所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，在各個組分中的所述鎮(zhèn)痛劑以每日50mg至250mg的劑量口服施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，在各個組分中的所述鎮(zhèn)痛劑以每日250mg至IOOOmg的劑量口服施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述第一組分和/或所述第二組分進一步包括抗利尿劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述第一組分和/或所述第二組分進一步包括一種或多種抗毒蕈堿劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其進一步包括: 向所述個體施用利尿劑； 其中，所述利尿劑在就寢前至少8小時施用，且其中，所述藥物組合物在就寢前2小時內(nèi)施用。
19.一種藥物組合物，該藥物組合物包括: 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚； 抗利尿劑；以及 藥學上可接受的載體， 其中，所述藥物組合物配制為延長釋放的口服劑型，且其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總劑量為50mg至lOOOmg。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其進一步包括抗毒蕈堿劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那、達非那新和阿托品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種緩解尿頻的方法和組合物。一種方法包括向有需求的個體施用有效量的包含配制成延長釋放制劑鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物。另一種方法包括向有需求的個體施用有效量的包含多種配制為延長釋放的活性成分的藥物組合物。另一種方法包括向有需求的個體施用有效量的利尿劑，然后另外施用包含配置為延長釋放的鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物。
文檔編號A61K45/06GK103191429SQ20121015934
公開日2013年7月10日 申請日期2012年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月4日
發(fā)明者大衛(wèi)·A·迪爾 申請人:韋爾斯利醫(yī)藥有限公司