專利名稱：兩親共聚物和含有這類聚合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩親共聚物，含有所述共聚物和至少一種治療活性劑的組合物，以及 含有所述共聚物的植入物。本發(fā)明還涉及通過(guò)對(duì)人體或動(dòng)物體施用所述組合物來(lái)治療的方法。
背景技術(shù)：
在人和動(dòng)物的治療中，治療活性劑的受控釋放是重要的。近幾年來(lái)，為了這一目的已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多被制成裝置(devices)如微球、微囊、 脂質(zhì)體、絲線等等的聚合物。活性劑被摻入所述裝置的內(nèi)部，并在施用給人或動(dòng)物體后 通過(guò)不同的機(jī)制緩慢釋放。美國(guó)專利No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344、 4，180，646,4, 304，767,4, 946，931和5，9689，543公開(kāi)了可用于活性劑受控遞送的多種類 型的聚合物。這類裝置的制造在許多情況下是麻煩、昂貴的，并且也可能遭受釋放動(dòng)力學(xué)的 不可再現(xiàn)性。另外，在大部分情況下使用可對(duì)治療劑具有不利影響的有機(jī)溶劑，并且所述裝 置中也可能有殘余的溶劑，這在許多情況下是高度有毒的。另外，含有所述裝置的溶液或分 散系的施用不是對(duì)患者友好的，這歸因于這類溶液或分散系的高粘度。另外，這類裝置不普 遍適用于遞送下述蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)在摻入固體聚合物期間通常經(jīng)歷活性損失。在至少含一種親水鏈段(A)和一種疏水鏈段(B)的兩親共聚物的應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)了 一個(gè)重要的改進(jìn)。這類共聚物可以在水中形成膠束(micelle)或熱可逆的凝膠，所述膠束 或熱可逆的凝膠可含有至少一種治療活性劑。兩親共聚物的膠束具有大量有用的屬性。例如使用具有適當(dāng)大小的膠束(通常小 于40nm)時(shí)，它們不會(huì)在正常的脈管系統(tǒng)中外滲，但是能夠在通常具有可滲漏脈管系統(tǒng)的 腫瘤中外滲。因此可能在腫瘤中達(dá)到高抗腫瘤藥濃度，而不在正常組織中導(dǎo)致過(guò)度毒性。除了作為膠束在腫瘤靶向中的有用性以外，膠束還在高度不溶于水的藥物的增溶 作用中具有重要應(yīng)用，因?yàn)檫@類藥物可以被摻入膠束的疏水核心中。膠束在腫瘤靶向和高度不溶于水的藥物的增溶作用中的用途已由 V. P. Torchi1 in, “ Structure and design of polymeric surfactant-based drug deliverysystems “ , J.Controlled Release 73 (2001) 137-172 禾口 由 V.P.Torchilin, " Polymeric Immunomicelles :Carriers of choice for targeted delivery of water-insoluble pharmaceuticals " , Drug Delivery Technology, 4(20004)30-39 詳盡描述。因?yàn)榘l(fā)炎的組織也具有可滲漏的脈管系統(tǒng)，所以也可能通過(guò)將消炎劑摻入合適大 小的膠束中而在這類組織中達(dá)到高的消炎劑濃度?；诰?乙二醇)和聚(D，L-乳酸)的膠束已由J. Lee，“ Incorporation andrelease behaviour of hydrophobic drug in functionalized poly (D, L-lactide)-blockpoly(ethylene oxide)micelles " J.Controlled Release, 94(2004)323-335研究?；诰?乙二醇)和聚(β _芐基_L_天冬氨酸)的膠束已由 Kataoka, G. Kwon, “ Block copolymer micelles for drug delivery :loading and release ofdoxorubicin" J. Controlled Release，48 (1997) 195-201 研究?；诰?乙二 醇)和聚(原酸酯)的膠束已由 Toncheva 等，〃 Use of block copolymers ofpoly (ortho esters)and poly(ethylene glycol)micellar carriers as potential tumourtargeting systems " , J. Drug Targeting，11 (2003) 345-353 描述。具有某種組成的兩親共聚物還可能形成所謂的熱凝膠。這類共聚物具有下述獨(dú)特 特性在低溫下共聚物是水溶性的，但是在更高的溫度下共聚物變得不溶并且形成凝膠。優(yōu) 選地，這類共聚物在室溫下是水溶性的，并且在37°c的體溫下變得不溶于水并且形成凝膠?？梢允褂眯√?hào)針頭，在室溫下作為水中的低粘度溶液施用含有共聚物和治療活性 劑的組合物，從而使患者的不適最小化。一旦處于體溫下，組合物會(huì)形成明確定義的凝膠， 所述凝膠會(huì)位于體內(nèi)期望的位點(diǎn)處。另外，這類材料還獨(dú)特地適合與作為治療活性劑的蛋 白質(zhì)一起使用，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)被簡(jiǎn)單地溶于含兩親共聚物的相同溶液中并注射所述溶液而不 影響蛋白質(zhì)的性質(zhì)。使用非常細(xì)針頭的能力使得熱凝膠良好地適用于眼內(nèi)注射，特別是玻璃體內(nèi)注 射。在眼病的治療中對(duì)這類注射尤其感興趣，所述眼病包括年齡相關(guān)的黃斑變性(眼玻璃 體內(nèi)血管的生長(zhǎng))。治療活性劑通過(guò)擴(kuò)散或通過(guò)擴(kuò)散與侵蝕(erosion)的組合從兩親共聚 物制成的膠束或熱凝膠中緩慢釋放。最后，兩親共聚物必須降解成可以被代謝或從體內(nèi)去 除的片段。熱凝膠已被廣泛地研究。最廣泛研究的熱凝膠化聚合物是聚(N-異丙基丙烯酰 胺)。該聚合物在低于32°C時(shí)可溶于水，當(dāng)溫度上升高于32°C時(shí)急劇沉淀。該溫度已知 為最低臨界溶液溫度(lower critical solutiontemperature)，或LCST。因此，這樣的共 聚物能夠在室溫下作為低粘度溶液使用小孔針頭注射，一旦在組織中則沉淀形成明確定義 的倉(cāng)庫(kù)(cbpot)。然而，這類聚合物是不可降解的。這類聚合物由Hoffman在L.C.Dong 等，“Thermally reversible hydrogels :III.Immobilization of enzymesfor feedback reaction control" , J. Controlled Release, 4 (1986) 223-227 中廣泛描述。使用聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物作為疏水鏈段和聚(乙二醇)作為親水 鏈段的熱凝膠已被廣泛研究，并描述于大量專利和出版物中美國(guó)專利Nos. 5，702，717、 6，004，573、6，117，949、6，201，072 Bi、G.Zentner, J. Controlled Release, 72(2001)203-215。還描述了基于兩親接枝共聚物的熱凝膠，所述兩親接枝共聚物具有疏水的聚(丙 交酯-共-乙交酯)主鏈和聚(乙二醇)接枝，或聚(乙二醇)主鏈和聚(丙交酯_共-乙 交酯)接枝。具有親水主鏈的熱凝膠聚合物也是本領(lǐng)域已知的，例如Macromolecules， 33(2000)8317-8322 中的 PEG-g-PLGA。已知兩親共聚物的一個(gè)問(wèn)題是共聚物不能完全降解并從體內(nèi)去除，高分子量降解 產(chǎn)物例如聚(乙二醇)(PEG)保留在體內(nèi)并且能夠在細(xì)胞中累積。在需要重復(fù)施用活性劑的一些應(yīng)用(例如含藥物的熱可逆凝膠的注射)中，使用 不可生物降解的材料(包括含聚乙二醇的材料)可導(dǎo)致大殘余分子的形成。在血管化的 組織中，這些大分子通?？梢酝ㄟ^(guò)血運(yùn)輸或淋巴運(yùn)輸被運(yùn)輸至體外。但是在包括腦、眼玻 璃體或椎間盤(pán)在內(nèi)的區(qū)域中，大分子由于血腦屏障、血-眼屏障或纖維包囊而不能逃脫。
8在不能生物降解時(shí)，這些大分子可能在這些組織中累積，通過(guò)包囊引起毒性問(wèn)題或傷疤形 成。Herold 等，Oxidation of polyethylene glycols by alcohol dehydrogenase ", Biochem. Pharmacol.，38 (1989) 73-76研究了聚乙二醇降解的機(jī)制和由降解產(chǎn)生的毒性問(wèn) 題(降解發(fā)生在比生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用的聚乙二醇更小的非常短的聚乙二醇上)。用于 生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的常見(jiàn)聚乙二醇具有防止降解的大于IOOODa的分子量。當(dāng)它們能夠通過(guò)血 運(yùn)輸時(shí)，它們通常在肝和腎中停止，如Yamaoka等，“Distribution and Tissue Uptake of poly(ethylene glycol)with Different Molecular Weights after Intravenous Administration to Mice"，J. Pharm. Sci.，83 (1994) 601-606 所示。本發(fā)明目的是解決這些問(wèn)題和其他問(wèn)題。本發(fā)明涉及[權(quán)利要求1]。發(fā)明詳述本發(fā)明的兩親共聚物可以是嵌段共聚物或接枝共聚物。在嵌段共聚物的情況下， 共聚物可以是A (BA) X、B (AB)x或(AB)x嵌段共聚物，嵌段A為親水鏈段(A)，嵌段B為疏水鏈 段(B)，x為1和5之間的整數(shù)。兩親共聚物還可能是接枝共聚物，其中共聚物的聚合物主 鏈為親水鏈段(A)或疏水鏈段(B)，并且其中聚合物接枝鏈在主鏈親水時(shí)為疏水鏈段(B)， 在主鏈?zhǔn)杷畷r(shí)為親水鏈段(A)。在本發(fā)明的上下文中，生物降解是指兩親共聚物通過(guò)生物環(huán)境的作用，包括活生 物的作用，最特別地在生理PH和溫度下，降解、分解或消化。優(yōu)選地，生物降解發(fā)生在溫血 動(dòng)物和人類中。本發(fā)明中生物降解的一個(gè)基本機(jī)制是兩親共聚物單體單元之間和之中鏈接 的水解。特異性反應(yīng)包括例如縮醛、原酸酯、酯和碳酸酯的水解(化學(xué)或酶促)，基于肽鏈 的酰胺鍵的蛋白酶解，和得到天然存在的分子(包括但不限于乳酸、乙醇酸和氨基酸)的反 應(yīng)。本發(fā)明的一個(gè)益處是所有聚合物原位降解成下述分子，所述分子能夠容易地被運(yùn) 輸穿過(guò)眼或腦的組織-血屏障，或者被組織原位代謝掉。親水鏈段(A)含有肽。肽是至少2個(gè)氨基酸或氨基酸衍生物的序列。優(yōu)選地，親 水鏈段含有谷氨酰胺/谷氨酸單元或天冬酰胺或天冬氨酸單元。天冬酰胺的IUPAC名稱是 天門(mén)冬酰胺(Asparagine)。優(yōu)選地，谷氨酰胺或谷氨酸單元的例子具有結(jié)構(gòu) 而天冬酰胺或天冬氨酸基團(tuán)的優(yōu)選例子具有結(jié)構(gòu)
9 其中，R6= OH、0CH3、NH-(CH2-) Z0H、N-(CH2-CH2-OH) 2、NH-(CH2-CH2-O-) ZH、 NH-CH2-CH (OH) -CH2-OH^NH- (CH2-) zO-CO_CH = CH2、NH- (CH2-) zO-CO_C (CH3) = CH2、N- (CH3) 2、 N-CH- (CH3) 2。優(yōu)選地，親水鏈段㈧含有N-(羥烷基)-L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、N-(羥烷 基)-L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、N-烷基-L-谷氨酰胺、N-烷基-L-天冬酰胺或其組合的單 體單元。更優(yōu)選地，鏈段(A)含有N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺或N-異丙基-L-谷氨酰胺的 單體單元(例如也被稱作聚[N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]或聚[異丙基-L-谷氨酰胺] 的鏈段)。進(jìn)一步更優(yōu)選地，親水鏈段是聚[N-(羥烷基)-L-谷氨酰胺]、聚[L-谷氨酸]、 聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]、聚[L-天冬氨酸]、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]、聚[N-烷 基-L-天冬酰胺]。烷基表示具有1-20個(gè)碳原子的烴基，其可以是線性或支化的，或者是具有3-20個(gè) 碳原子的環(huán)狀基團(tuán)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基和叔丁基。 通過(guò)擴(kuò)展，羥烷基表示其中一個(gè)或多個(gè)碳與羥基結(jié)合的烷基鏈。羥烷基的例子包括正羥乙 基、正羥丁基、1，3- 二羥基-異丙基-。含有上述單體單元的鏈段是可生物降解的、親水的，并且可以在明確定義的分子 量范圍內(nèi)被制備。這使得能夠制造具有明確定義的結(jié)構(gòu)的共聚物，從而可以由共聚物形成 明確定義的膠束或熱凝膠，另外可以實(shí)現(xiàn)治療活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)的良好再現(xiàn)性。疏水鏈段(B)含有縮醛基、原酸酯基或其組合。優(yōu)選的縮醛基的例子具有以下結(jié) 構(gòu) 其中R’ = C1到C4烷基(用于式I到IV中)。優(yōu)選的原酸酯基的例子具有結(jié)構(gòu) 其中R9 = H或C1到C4烷基(用于式V到VIII中)。用于制造含原酸酯基的疏水鏈段的單體例子包括例如下文式IX中定義的這些， 還有二乙烯基醚，如1，4-環(huán)己烷二甲醇二乙烯基醚、1，4- 丁二醇二乙烯基醚、1，6-己二醇
二乙烯基醚，以及合適的二醇或二醇混合物。二醇包括例如1，4_環(huán)己烷二甲醇、1，4_ 丁二 醇、1，6-己二醇。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可以使用原酸酯二烯以及二乙烯基醚，在相同的疏水鏈段中組合縮醛和原酸酯片段。因?yàn)樵狨ザ┍榷蚁┗迅斓嘏c二醇反 應(yīng)，所以優(yōu)選將原酸酯二烯轉(zhuǎn)化成二醇，然后使其與二乙烯基醚反應(yīng)或反之，從而限制二烯 之間的競(jìng)爭(zhēng)。也可以使用其他疏水鏈段如例如聚-L-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚(丙交 酯-共-乙交酯)、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚磷腈、聚縮酮。也可以使用任何這些疏水鏈段的組合。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的兩親共聚物包括聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]_聚縮醛、聚 [N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛_聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]、聚縮醛-聚[N-羥烷 基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛-聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]接枝共聚 物、聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)、聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸 酯)_聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]、聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原 酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]接枝共聚物、聚[N-羥烷 基-L-天冬酰胺]_聚縮醛、聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚縮醛_聚[N-羥烷基-L-天 冬酰胺]、聚縮醛-聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛-聚[N-羥烷 基-L-天冬酰胺]接枝共聚物、聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)、聚[N-羥烷 基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]、聚(原酸酯)_聚[N-羥烷 基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺] 接枝共聚物、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛-聚 [N-烷基-L-谷氨酰胺]、聚縮醛_聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛嵌段共聚物、聚縮 醛-聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]接枝共聚物、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)、 聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]、聚(原酸酯)-聚 [N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-谷氨 酰胺]接枝共聚物、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚縮醛、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚縮 醛-聚[N-烷基-L-天冬酰胺]、聚縮醛-聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚縮醛嵌段共聚物、聚 縮醛-聚[N-烷基-L-天冬酰胺]接枝共聚物、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)、 聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-天冬酰胺]、聚(原酸酯)-聚 [N-烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-天冬酰 胺]接枝共聚物、聚(L-谷氨酸)_聚縮醛、聚(L-谷氨酸)-聚縮醛-聚(L-谷氨酸)、聚縮 醛-聚(L-谷氨酸)_聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛-聚(L-谷氨酸)接枝共聚物、聚(L-谷 氨酸)_聚(原酸酯)、聚(L-谷氨酸)_聚(原酸酯)_聚(L-谷氨酸)、聚(原酸酯)_聚 (L-谷氨酸)_聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚(L-谷氨酸)接枝共聚物、聚 (L-天冬氨酸)_聚縮醛、聚(L-天冬氨酸)-聚縮醛-聚(L-天冬氨酸)、聚縮醛-聚(L-天 冬氨酸)_聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛-聚(L-天冬氨酸)接枝共聚物、聚(L-天冬氨酸)-聚 (原酸酯)、聚(L-天冬氨酸)_聚(原酸酯)_聚(L-天冬氨酸)、聚(原酸酯)_聚(L-天 冬氨酸)_聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚(L-天冬氨酸)接枝共聚物。根據(jù)本發(fā)明的接枝共聚物通常具有5000和120000 Da之間、優(yōu)選10000和80000 之間、更優(yōu)選15000和50000之間的數(shù)均分子量。對(duì)這些接枝共聚物而言，疏水主鏈優(yōu)選地 具有3000和40000 Da之間的數(shù)均分子量。接枝共聚物可具有例如3到50之間個(gè)親水側(cè) 鏈，其重量范圍在500和3000 Da之間(其為2到20個(gè)左右的氨基酸的衍生物)。通常，當(dāng)側(cè)鏈具有較高分子量時(shí)接枝共聚物可含有較少數(shù)量的側(cè)鏈，或當(dāng)側(cè)鏈具有較低的分子量時(shí) 接枝共聚物可含有更多數(shù)量的側(cè)鏈。根據(jù)本發(fā)明的嵌段共聚物可具有親水A嵌段和疏水嵌段B，所述親水A嵌段具有 300和30000 Da之間的分子量(其可以是2個(gè)和200個(gè)之間的氨基酸的衍生物)，所述疏 水嵌段B具有約500和40000 Da之間的分子量，其可以是4個(gè)和300個(gè)之間的單體。根據(jù)本發(fā)明的合適聚合物的例子還為式I到VIII中所示聚合物。式I.接枝共聚物由下圖所示2種單體單元的無(wú)規(guī)排列組成的共聚物。每種單體單元的數(shù)量是1和 300之間的整數(shù)。
R7
其中
R’是C1到C4烷基鏈，
S=從2到20的整數(shù)，
q和r是1和20之間的獨(dú)立整數(shù)，
P是3和30之間的整數(shù)，
B和B’是C1到C5烷基鏈，
A和A，可以是R2、R3或其混合物；
R2選自
CH2-
AH
其中b是1和12之間的整數(shù) R3是:
O
12 其中R4是H或C1到C6烷基鏈且y是1和10之間的整數(shù)；R5 = (CH2) zζ是1和6之間的整數(shù)；R6 = OH、0CH3、NH-(CH2-) Z0H、N-(CH2-CH2-OH) 2、NH-(CH2-CH2-O-) ZH-NH-CH2-CH (OH) -CH2-OH^NH- (CH2-) z0-C0_CH = CH2、NH- (CH2-) z0-C0_C (CH3) = CH2、N- (CH3) 2 -N-CH- (CH3) 2 ；ζ是1和6之間的整數(shù)；R7 = CO-CH3、CO-CH = CH2、CO-C (CH3) = CH2。優(yōu)選地R5 是-CH2-或-CH2-CH2-基團(tuán)。 式II. AB嵌段共聚物

其中A、A，、R，、R5、R6和R7如式I中所述定義； η是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)；m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)；R8 = H、R7、R10、CH (R，) -O-R10,R10 = C1到C16烷基鏈(線性或支化的)，環(huán)己基。式III. ABA嵌段共聚物
？=O R6
其中A、A，、R，、R5、R6和R7如式I中所述定義； η和η’是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)； m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。 式IV. BAB嵌段共聚物 其中A、A，、R，、R5、R6和R10如式II中所述定義；η是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)；m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。式V.接枝共聚物由下圖所示2種單體單元的無(wú)規(guī)排列組成的共聚物(
每種單體單元的數(shù)量是2和
300之間的整數(shù)。

其中A、B、B，、R5、R6和R7如式I中所述定義c R9 = -H、C1到C4烷基鏈。 式VI. AB嵌段共聚物
其中A、R5、R6、R7和R8如式II中所述定義； R9如式V中所述定義； η為2和200之間的獨(dú)立整數(shù)； m為2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。 式VII. ABA嵌段共聚物 其中A、R5、R6和R7如式I中所述定義；R9如式V中所述定義；η和η’是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)；m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。式VIII. BAB嵌段共聚物 其中A、R5、R6和R10如式II中所述定義；R9如式V中所述定義；η是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)；m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。式IX.聚(原酸酯)疏水鏈段的乙烯酮縮醛單體單元(分別為結(jié)構(gòu)1、2和3)。 R9如式V中所述定義。R11 = - (CH2) d_、- (CH2) e-0- (CH2) f-d是1和10之間的整數(shù)，e和f是1和6之間的獨(dú)立整數(shù)?？梢允褂檬杷湺紊系陌被l(fā)聚合，通過(guò)經(jīng)合適取代的谷氨酰胺酯的N-羧酸 酐的聚合，來(lái)制備含有[N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]的親水鏈段(A)。疏水鏈段中的氨基可以通過(guò)縮聚反應(yīng)期間摻入含胺的醇或二醇來(lái)引入。通過(guò)在疏水鏈段縮聚中使用含胺的醇 如Fmoc-氨基乙醇(Fmoc = 9H-芴_9_基甲氧羰基)，可以合成具有受保護(hù)的氨基端基的聚 合物，并導(dǎo)致形成如式II、III、VI和VII中的兩親嵌段共聚物。使用Fmoc-絲氨醇作為縮 聚作用的單體時(shí)，形成沿聚合物鏈具有氨基端的疏水鏈段，并可用于制造如式I和IV中的 兩親接枝共聚物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用其他含胺的醇和二醇。在最后的合成步驟中，用胺如2-氨基乙醇對(duì)經(jīng)保護(hù)的谷氨酰胺側(cè)鏈的氨解產(chǎn)生 [N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]。氨解步驟可以使用其他胺(包括但不限于4-氨基丁醇、 N-異丙胺)產(chǎn)生[N- (4-羥丁基)-L-谷氨酰胺]或[N-異丙基-L-谷氨酰胺]?？梢杂锰於０反婀劝滨０穪?lái)制備含有[N-(2-羥乙基)-L-天冬酰胺]或L-天 冬酰胺的其他衍生物的親水鏈段。在其他實(shí)施方式中，可以在疏水鏈段和親水鏈段的氨基之間插入間隔段，使得氨 基更遠(yuǎn)離疏水鏈段聚合物鏈。間隔段包括例如天然和非天然的氨基酸，η-氨基-鏈烷酸(C2 到C16)及其氨基酸鹵化物和酸酐衍生物。同樣可以獲得用氨基和羧基終止的異-雙功能聚 乙二醇(1到8個(gè)乙二醇單元)?？梢员Ｗo(hù)間隔段的胺片段不與疏水鏈段反應(yīng)，然后在親水 鏈段形成之前去保護(hù)。合成親水鏈段的一個(gè)替代性方式是使用分子生物學(xué)，使用活生物(包括例如酵母 和細(xì)菌)生產(chǎn)谷氨酰胺或天冬酰胺多肽。可以通過(guò)轉(zhuǎn)縮醛化反應(yīng)制備含有縮醛基的疏水鏈段(B)，所述轉(zhuǎn)縮醛化反應(yīng)是平 衡反應(yīng)，并且必須通過(guò)去除低分子量副產(chǎn)物(通常為醇)而朝向高分子量驅(qū)動(dòng)。優(yōu)選通過(guò) 多元醇和二乙烯基醚的反應(yīng)制備這些鏈段，如J. Heller等，“Preparation of polyacetals by the reaction of divinyl ethers andpolyols" J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed.，18 (1980) 293-297 和美國(guó)專利 No. 4，713，441 中所述?？梢酝ㄟ^(guò)多元醇與二乙烯酮縮醛3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧雜螺[5.5] i^一 烷(DET0SU，見(jiàn)圖9中的結(jié)構(gòu)1)的加成制備含有原酸酯基的鏈段。它們的制備和應(yīng)用已 由 Heller， Poly(Ortho Esters), Advances in PolymerScience, Vol.107, (1993)41-92 禾口 Heller, et. al. ,poly (ortho esters) :Synthesis,characterization, properties and uses, Adv. Drug Delivery Rev.，54 (2002) 1015-1039 廣泛地綜述。也可以使用式IX的結(jié)構(gòu)2和3制備含有原酸酯基的鏈段。可以如Newsome等，US 6，863，782 所述制備結(jié)構(gòu) 2?？梢匀?Crivello 等，Keteneacetal monomers :synthesis and characterization, J. Polymer Sci. ，Part A =Polymer Chem. , 34 (1996) 3091-3102 IjfiS^iJ 備結(jié)構(gòu)3。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可以使用能夠終止聚合物鏈生長(zhǎng)的鏈終止劑 (chainstopper)來(lái)控制疏水鏈段的最終分子量。在本發(fā)明中，用作鏈終止劑的分子可以是 例如單烯烴，優(yōu)選地為單乙烯醚或單醇。用于本發(fā)明疏水鏈段的其他范疇的鏈終止劑包括 酸鹵化物、酸酐和活化的酯。最優(yōu)選地，具有低毒性的醇例如異丙醇、二乙二醇單乙基醚或 二乙二醇單丁基醚是有效的鏈終止劑?？梢酝ㄟ^(guò)兩種截然不同的過(guò)程將含有N-(2_羥乙基)-L_谷氨酰胺的鏈段結(jié)合進(jìn) 兩親嵌段共聚物中。在一種過(guò)程中，制備疏水的、氨基終止的嵌段，優(yōu)選地聚縮醛、聚(原酸 酯)或這兩種基團(tuán)的組合，采用兩個(gè)末端氨基來(lái)引發(fā)經(jīng)合適取代的N-羧酸酐的聚合。可以使用帶有懸掛氨基的聚縮醛、聚(原酸酯)或這兩種基團(tuán)的組合來(lái)制備帶有疏水主鏈的接 枝共聚物，通過(guò)懸掛氨基弓I發(fā)經(jīng)合適取代的N-羧酸酐的聚合。在第二種過(guò)程中，通過(guò)經(jīng)合適的單取代的聚[N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]與聚 合物的聯(lián)接形成嵌段或接枝共聚物，所述聚合物優(yōu)選地為含氨基端基或懸掛氨基的聚縮 醛、聚(原酸酯)或兩種基團(tuán)的組合。在這兩種過(guò)程中，通過(guò)聚縮醛、聚(原酸酯)或這兩 種基團(tuán)的組合的末端或懸掛的氨基來(lái)引發(fā)經(jīng)合適取代的N-羧酸酐是優(yōu)選的，因?yàn)椴恍枰?困難地去除未反應(yīng)的聚[N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]鏈段。在第三種過(guò)程中，可以使用含有胺和羧酸的引發(fā)劑，由L-谷氨酸的N-羧酸酐形成 親水鏈段，例如聚[N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]。得到的羧酸終止的親水鏈段可以與含 胺的預(yù)形成的疏水鏈段反應(yīng)，得到兩親共聚物(嵌段或接枝)。制備用羧酸片段終止的聚 [N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]的方法由Schacht等描述于專利US 7,005, 123 Bl中。本發(fā)明的共聚物可用于下述任何用途中，所述用途中可生物降解的聚合物是有用 的，包括例如用于治療活性劑持久釋放的載劑、矯形植入物、可降解的縫合線等等的用途; 本發(fā)明的共聚物在下述應(yīng)用中也特別有用，所述應(yīng)用中它們作為具有親水鏈段以及疏水鏈 段二者的嵌段和接枝共聚物的性質(zhì)賦予了特別的益處，這些用途將在下文中更詳細(xì)闡述。對(duì)一些應(yīng)用而言，已向聚合物鏈中引入特定的基團(tuán)，所述基團(tuán)允許聚合物鏈之間 發(fā)生化學(xué)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)聚合物交聯(lián)。通常進(jìn)行交聯(lián)是為了修飾聚合物的機(jī)械特性和降解譜。 存在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的大量方式，通過(guò)末端羥基_和氨基_將這些片段引入上述聚合 物中，已知為主鏈和/或側(cè)鏈的功能化(例如見(jiàn)式I到VIII的R6、R7和R8片段)。這些片 段可包括例如丙烯酸酯、異丁烯酸酯、乙烯基、苯乙烯基、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、硫醇和硫 醇-烯二元體系。這些片段的活化和分子間反應(yīng)通常由輻射源、外部化學(xué)反應(yīng)或刺激、或其 組合造成。輻射的例子包括熱、紅外來(lái)源、紫外來(lái)源、電子束來(lái)源、微波來(lái)源、χ-射線來(lái)源、 可見(jiàn)光來(lái)源[單色或非單色]和Y-射線。外部反應(yīng)或刺激包括例如pH、氧化/還原反應(yīng)、 與體內(nèi)存在的化學(xué)物質(zhì)(氣體、蛋白質(zhì)、酶、抗體等)的反應(yīng)、與引入體內(nèi)后添加至組合物中 的化學(xué)品(已知二元體系，例如含有兩種或多種反應(yīng)基團(tuán)的分子)的反應(yīng)。本發(fā)明還涉及下述組合物，所述組合物含有至少一種本發(fā)明的兩親共聚物和至少 一種治療活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用治療活性劑表示能夠預(yù)防、減緩或治愈疾病的分子、細(xì)胞或 細(xì)胞材料的任何集合。治療活性劑包括蛋白質(zhì)、酶、肽、核酸序列如DNA和RNA、合成基因載 體的復(fù)合物(復(fù)合載體(polyplexes))、抗原、抗體、毒素、病毒、基于病毒的材料、細(xì)胞、細(xì) 胞亞結(jié)構(gòu)、合成藥物、天然藥物和來(lái)自它們的物質(zhì)。活性劑及其可藥用鹽的例子是制藥、農(nóng)業(yè)或化妝品試劑。合適的制藥試劑包括局 部或全身作用的藥物活性劑，其可以通過(guò)局部或病灶內(nèi)應(yīng)用(包括例如應(yīng)用于刮傷的皮 膚、撕裂、穿刺傷口等等以及手術(shù)切口)或通過(guò)注射(例如皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)或關(guān)節(jié) 內(nèi)注射)被施用給受試者。這些試劑的例子包括例如抗感染劑(包括抗生素、抗病毒劑、 殺真菌劑、殺疥螨劑或殺虱劑)、消毒劑(例如苯扎銨氯化物、苯乙銨氯化物、葡萄糖酸氯 己定(chlorhexidine gluconate)、醋酸磺胺米隆(mafenideacetate)、氯化甲芐乙氧銨 (methylbenzethonium chloride)、呋口南西林(nitrofurazone)、硝甲酷萊(nitromersol) 等等)、類固醇(例如雌激素、黃體酮、雄激素、腎上腺類皮質(zhì)激素等等)、治療性多肽(例如胰島素、紅細(xì)胞生成素、形態(tài)發(fā)生蛋白(morphogenic proteins)例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白 等等)、鎮(zhèn)痛藥和消炎劑(例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮咯酸(ketorolac)、C0X-1抑 制劑、C0X-2抑制劑等等)、癌癥化療劑(例如氮芥(mechlorethamine)、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧 啶、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡莫司汀、洛莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、鏈佐星、甲氨喋呤、長(zhǎng)春新堿、博 來(lái)霉素、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、他莫昔芬等等)、麻醉劑(例如 嗎啡、哌替啶(meperidine)、可待因(codeine)等等)、局部麻醉劑(例如酰胺-型或酰 替苯胺(anilide)-型局部麻醉劑，如布比卡因(bupivacaine)、地布卡因(dibucaine)、 甲哌卡因(mepivacaine)、普魯卡因、利多卡因、丁卡因等等)、止吐劑(例如昂丹司瓊、 格拉司瓊(granisetron)、托燒司瓊(tropisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多 潘立酮(domperidone)、東莨菪堿(scopolamide)等等)、抗血管生成劑(例如考布他汀 (combrestatine)、contortrostatin、抗-VGF 等等)、多糖、疫苗、反義寡核苷酸。本發(fā)明也可用于其他局部活性劑例如收斂劑、止汗劑、刺激劑、發(fā)赤 劑(rubefacients)、糜爛劑(vesicants)、硬化劑、腐蝕劑(caustics)、苛性劑 (escharotics)、角質(zhì)軟化劑、遮光劑和多種皮膚用藥，包括色素減退劑和止癢劑。術(shù)語(yǔ)活性 劑還包括殺生物劑如殺真菌劑、殺蟲(chóng)劑和除草劑、植物生長(zhǎng)促進(jìn)劑或抑制劑、防腐劑、消毒 劑、空氣凈化劑和營(yíng)養(yǎng)素。上述活性劑的前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。膠束系統(tǒng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，組合物含有共聚物膠束，治療活性劑包埋在所述膠 束中。將共聚物置于水(其中親水鏈段可溶且疏水鏈段不溶)中時(shí)，共聚物鏈會(huì)自發(fā)地 自我聚集形成取決于其濃度的膠束結(jié)構(gòu)。這類膠束結(jié)構(gòu)的一種主要功用是保持它們?cè)谑杷诵闹邪癫⑷芙馐杷幬锏?能力。這類包埋可以通過(guò)大量方式進(jìn)行?？梢韵蚝心z束的水性介質(zhì)中添加藥物并通過(guò)簡(jiǎn) 單的攪拌、通過(guò)加熱至適中溫度或通過(guò)超聲摻合?；蛘?，向預(yù)形成的膠束的水性溶液中添加 溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的藥物，隨后將溶劑從系統(tǒng)中蒸發(fā)。疏水藥物的有效包埋需要高度疏水的核心。聚縮醛、聚(原酸酯)或其共聚物的高 度疏水性允許制備下述膠束系統(tǒng)，所述膠束系統(tǒng)相對(duì)于其他可生物降解的鏈段例如聚(乳 酸-共_乙醇酸)共聚物而言具有顯著增強(qiáng)的包埋效率。盡管可以摻入膠束結(jié)構(gòu)中的任何抗癌劑都適合該用途，但是尤其適合膠束腫瘤靶 向的抗癌劑是具有低水溶解度的抗癌劑，例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、絲裂霉素C、 紫杉醇、順鉬、卡鉬等等。其他試劑可包括抗癌蛋白質(zhì)，例如新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、L-天冬酰胺 酶(aspariginase)等等，和光動(dòng)力學(xué)療法中使用的光敏劑。除了在腫瘤靶向中作為膠束的有用性外，膠束還在高度不溶于水的藥物的增溶作 用中具有重要的應(yīng)用，因?yàn)檫@類藥物可以被摻入膠束的疏水核心中。盡管可以將任何消炎劑摻入膠束結(jié)構(gòu)中，但是尤其感興趣的非類固醇消炎劑為美 洛昔康、吡羅昔康、吡酮洛芬(piketoprophen)、異丙安替比林(propylphenazone)等等。聚合物體(polymersome)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含共聚物的聚合物體，治療劑被包埋在所述聚合物體中。這些聚合物體是直徑約5到10微米的微觀囊泡，它們由薄但結(jié) 實(shí)的殼包圍的水性核組成，所述殼由兩親嵌段共聚物或接枝共聚物的自組裝形成。這類聚合物體的一種主要的功用是人造血，所述人造血由聚合物體中含有的血紅 蛋白組成。也可以使用其他治療劑。對(duì)聚合物體的綜述由D. Discher"Polymersomes "Annual Review of Biomedical Engineering, 8 (2006) 323-341 撰寫(xiě)。熱凝膠在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，共聚物組合物作為水溶液含有根據(jù)本發(fā)明的共聚 物和治療活性劑，所述溶液具有低于37°C的最低臨界溶液溫度(LCST)。這類共聚物在低于其LCST時(shí)由于鏈的親水部分與水之間的強(qiáng)氫鍵合而是水溶性 的，但是在高于LCST值時(shí)氫鍵相互作用減弱，聚合物疏水結(jié)構(gòu)域之間的疏水相互作用變?yōu)?支配性，隨后聚合物相分離導(dǎo)致粘度的提高并取決于聚合物濃度，在更高濃度下導(dǎo)致溶液 的凝膠化。LCST值取決于嵌段或接枝共聚物的親水和疏水部分的平衡，并且可以通過(guò)改變?cè)?平衡來(lái)調(diào)節(jié)。其還取決于水性溶液中嵌段或接枝共聚物的濃度。對(duì)治療應(yīng)用而言具有具體 有用性的材料是其中LCST值在22°C和37°C之間的材料，因?yàn)檫@類材料在室溫下可溶于水 性溶液，并且在37°C的體溫下形成凝膠。根據(jù)本發(fā)明的組合物具有

圖1中闡述的TS()1、nsol, Tgel和η gel。Tstjl是配制物為具有粘度Ilstjl的液體的溫度。將溫度提高至高于LCST的值后， 組合物會(huì)開(kāi)始凝膠化(見(jiàn)圖1)。在Tgel或配制物被凝膠化的溫度下，粘度Jigel已提高至某 平臺(tái)粘度。Tsol的范圍通常在0°C和80°C之間，優(yōu)選地在0°C和60°C之間，最優(yōu)選地在40C和 30°C之間。ngel典型地彡500mPa-s、優(yōu)選地彡400mPa_s、最優(yōu)選地彡300mPa_s。Tgel范圍 典型地在10°C和90°C之間，并且總是高于組合物的TS()1。典型地，Tgel比Tstjl高出1-20°C， 在一種優(yōu)選的情況下高出1-10°C，最優(yōu)選地比Tjga高出1-5°C。 當(dāng)ngel/nsol彡2、優(yōu)選地ngel/nsol彡4、最優(yōu)選地ngel/nsol彡ι ο時(shí)，獲得熱凝 膠化和熱可逆的行為。熱凝膠的期望特性之一是使用小孔針頭施用熱凝膠配制物的能力，這導(dǎo)致施用時(shí) 相對(duì)于施用微球、微囊、絲線(strands)或其他固體藥物釋放設(shè)備而言顯著更少的疼痛。這 歸因于室溫下熱凝膠的水溶解度，并且相對(duì)低的水性溶液粘度使得可能利用小孔針頭。另一重要和獨(dú)特的特性是以受控的速率遞送治療活性劑而不損失生物活性的能 力。在這一應(yīng)用中，將根據(jù)本發(fā)明的聚合物溶于適當(dāng)體積的水中，并將肽、蛋白質(zhì)或核酸序 列溶于相同的溶液中。然后將混合物注射進(jìn)期望的身體位點(diǎn)中，在那里混合物凝膠化，將 肽、蛋白質(zhì)或核酸序列包埋進(jìn)凝膠化的材料中。應(yīng)當(dāng)明白，這些是極端溫和的條件，因?yàn)榛?性劑僅暴露于水和不高于37°C體溫的溫度。該方法大幅優(yōu)于將蛋白質(zhì)摻入固體聚合物中的常規(guī)方法，所述常規(guī)方法需要苛刻 的條件例如提高的溫度和/或有機(jī)溶劑，或有機(jī)溶劑和水的混合物，這通常導(dǎo)致蛋白質(zhì)活 性的喪失。該方法尤其使用于下述應(yīng)用中治療活性劑的遞送和給藥，所述應(yīng)用包括但不限于 將含有上述蛋白質(zhì)的熱凝膠注射進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨、心包、心肌、和眼的鞏膜與玻璃體中。建造復(fù)合材料裝置時(shí)溫度應(yīng)答行為也是有利的。它們能夠通過(guò)使用具有不同 LCST(總是低于37°C)的若干熱凝膠來(lái)建造。植入后，可以根據(jù)它們的LCST和化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)活性劑的體外降解和釋放。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，治療活性劑是生長(zhǎng)因子。這樣的組合物非常適用于 治療椎間盤(pán)疾病。這是因?yàn)榻M合物會(huì)凝膠化，并在一段時(shí)間內(nèi)將活性劑保持在適當(dāng)?shù)奈恢茫?與直接注射非凝膠化溶液相比以更緩慢的方式釋放。另外，形成凝膠的聚合物在完成功能 后會(huì)完全降解。這在存在更少代謝活動(dòng)的椎間盤(pán)區(qū)域中特別重要。優(yōu)選地使用下組的至少一種化合物作為生長(zhǎng)因子，所述組由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _3、 成骨蛋白1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和7組成。盡管較不優(yōu)選，但是也可能使用一般含有熱凝膠 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的組合物。這樣的組合物至少具有將生長(zhǎng)因子緩慢釋放的優(yōu)點(diǎn)。熱凝膠的另一想要的特性是作為氣霧劑遞送這些凝膠的能力。這類遞送系統(tǒng)的 優(yōu)點(diǎn)包括易于使用和其高表面積與同質(zhì)遞送導(dǎo)致的快速凝膠化過(guò)程。另外，氣霧劑確保凝 膠-組織界面之間的充分接觸。這樣的噴霧遞送系統(tǒng)可用于應(yīng)用如組織密封劑、人造皮膚、 抗粘連屏障、閉合創(chuàng)口的敷料，和用于治療慢性創(chuàng)口如糖尿病潰瘍。另一期望的應(yīng)用是使用管狀裝置(例如但不限于導(dǎo)管或插管)將熱凝膠遞送至定 向的區(qū)域。導(dǎo)管可以是長(zhǎng)(即IOOcm或更長(zhǎng))或短(即20cm)的。凝膠最初從加壓的容器 中以液體形式或前_凝膠形式被轉(zhuǎn)移進(jìn)導(dǎo)管或插管的內(nèi)墻中。因此將液體或前_凝膠導(dǎo)入 靶向的組織或體內(nèi)的放置區(qū)域中。可以使用管狀裝置通過(guò)血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)來(lái)應(yīng)用凝膠。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用管狀裝置通過(guò)體內(nèi)的天然開(kāi)口(如耳、鼻、喉、腸道、尿道和 陰道)遞送熱凝膠，從而達(dá)到例如竇、中耳、內(nèi)耳、胃、子宮、膀胱、腸的多個(gè)段中，從而遞送 治療劑，例如但不限于抗生素、消炎劑、鎮(zhèn)痛劑或成像劑。使用期間，管狀裝置一旦置于體內(nèi)可以溫?zé)嶂馏w溫，這可導(dǎo)致流經(jīng)管狀裝置內(nèi)腔 的組合物過(guò)早凝膠化，從而阻斷或阻礙流動(dòng)。為了避免這種情況，可以將管狀裝置在使用前 冷卻或者裝備額外的腔體，所述腔體可用于保持內(nèi)腔低于組合物的凝膠化溫度。用于受控遞送、組織工程和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可生物蝕解的共聚物基質(zhì)。本發(fā)明還涉及含有根據(jù)本發(fā)明的聚合物的植入物。在某些用途中，期望有相對(duì)于 熱凝膠材料而言具有改進(jìn)的機(jī)械特性的材料。為此可以制備適用于大量應(yīng)用的固體聚合 物，所述應(yīng)用例如為矯形應(yīng)用例如骨折固定，或骨軟骨缺陷的修復(fù)等等。可以將固體聚合物 容易地制成用于植入、插入或置于體內(nèi)或體腔或管道中的大量形狀和形式。例如，嵌段共 聚物或接枝共聚物可以被注塑、擠塑或壓塑成為薄膜，或者制成具有多種幾何形狀或形式 (例如平的、方形、圓形、圓筒狀、管狀、盤(pán)狀、環(huán)狀等等)的裝置?？梢允褂锰揍?trocar) 植入桿狀(rod)或團(tuán)粒(pellet)形的裝置，并可通過(guò)小型手術(shù)步驟植入這些形狀或其他形 狀?；蛘?，可以在癌癥的手術(shù)治療中，在主要手術(shù)步驟例如腫瘤去除后植入裝置。含有抗癌 劑的聚合物薄片(wafers)描述于例如Brem等，美國(guó)專利Nos. 5，626，862和5，651，986和 其中應(yīng)用的參考文獻(xiàn)中；嵌段和接枝共聚物可用于這類應(yīng)用中。因此，使用用本發(fā)明所述共聚物制成的熱凝膠的組織工程應(yīng)用包括例如神經(jīng)生 長(zhǎng)或修復(fù)，軟骨生長(zhǎng)或修復(fù)，骨生長(zhǎng)或修復(fù)，腎修復(fù)，肌肉生長(zhǎng)或修復(fù)，皮膚生長(zhǎng)或修復(fù)，分 泌型腺體修復(fù)，眼修復(fù)和椎間修復(fù)。在這些應(yīng)用中，熱凝膠可以與細(xì)胞如神經(jīng)-衍生的細(xì) 胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓衍生的干細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、腎衍生的細(xì)胞、肌肉衍生的細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞、脂肪衍生的細(xì)胞、髓核細(xì)胞和纖維環(huán)細(xì)胞(armulus fibrosus cell)組合。
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應(yīng)當(dāng)注意，可以原樣使用熱凝膠或者作為更大植入物、膜、指甲或結(jié)構(gòu)的部分使用 熱凝膠。另一種期望的應(yīng)用例如為使用包埋了治療活性劑的凝膠作為可植入裝置的腔體填 充劑，所述可植入裝置被用作藥物遞送容器，例如但不限于Pijls等“In vivo tolerance and kinetics of a novel ocualrdrug delivery device，，J Controlled Release， 116(2006)47-49描述的OphtaCoil。裝置可以具有任何形狀，所述形狀帶有會(huì)將粘稠凝膠 保持在適當(dāng)位置的腔體、部分閉合的包圍(encasing)、溝槽(grooves)或輪廓(profiles)。 可以使用含有凝膠和治療活性劑的裝置在例如但不限于眼、耳、口腔、竇、內(nèi)臟(gut)和腸、 尿道、陰道和子宮以及體內(nèi)放置裝置的任何其他器官或位點(diǎn)中釋放多種藥物?？梢杂媚z 填充裝置。使用的聚合物組合物需要在更低的溫度如20-25°C下凝膠化，從而其不會(huì)在植入 之前從容器中流出。裝置被植入時(shí)，內(nèi)部的凝膠會(huì)如上文所述降解，從而釋放凝膠內(nèi)包埋的 藥物。使用上述凝膠系統(tǒng)的益處是釋放速率比使用擴(kuò)散系統(tǒng)時(shí)更加恒定，并且所有的降解 產(chǎn)物是可生物降解和生物相容的。使用含有治療活性劑的所述凝膠作為所述裝置填充劑的 其他益處是凝膠能夠安全地包埋治療劑而不在遞送期間降解或變性。在重大創(chuàng)傷的情況下LCST低于37°C的熱凝膠也可以用作臨時(shí)空隙填充劑，從而 防止損傷組織的粘連和疤痕組織形成，同時(shí)等待矯正和重建的手術(shù)。空隙填充可以通過(guò)注 射熱凝膠容易地進(jìn)行，去除可以通過(guò)切割、刮除或在將區(qū)域冷卻使熱凝膠液化后抽吸進(jìn)行。 使用空隙填充劑的其他益處可包括例如預(yù)防來(lái)自外部的污染、預(yù)防感染、預(yù)防周?chē)M織壞 死或改變、誘導(dǎo)特定組織形成(骨、軟骨、肌肉、神經(jīng)、皮膚等)、通過(guò)自身或者通過(guò)與其他已 知支架或結(jié)構(gòu)的組合來(lái)幫助維持周?chē)M織的結(jié)構(gòu)完整性、捕獲特定的天然或外來(lái)分子?？?以通過(guò)將熱凝膠與合成或天然聚合物組合來(lái)進(jìn)一步改進(jìn)臨時(shí)空隙填充劑。這些聚合物可以 作為微米顆粒或納米顆粒(nano particle)、微球、粉末、纖維、毛狀物(fleece)、膜、薄膜或 其組合而存在。這些共聚物的例子包括例如聚丙交酯聚(丙交酯-共_乙醇酸)、聚己酸內(nèi) 酯、聚三甲基碳酸酯、磷酸鈣樣磷酸三鈣和羥基磷灰石、膠原、明膠、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、 殼聚糖及其組合。向熱凝膠添加這類聚合物的有益方面包括改進(jìn)的膨脹和空隙填充能力、 植入物包容、組織誘導(dǎo)能力、骨導(dǎo)向性(osteoconductivity)、組織相容性、機(jī)械性能和植入 物吸收中改進(jìn)的適應(yīng)。本發(fā)明的熱凝膠化聚合物還在達(dá)到LCST時(shí)凝膠化后顯示幾乎沒(méi)有或沒(méi)有膨脹。 這對(duì)于一些植入物或組織工程應(yīng)用例如眼內(nèi)和顱內(nèi)手術(shù)而言是有用的，其中植入后的膨脹 會(huì)提高例如對(duì)神經(jīng)、器官或骨的壓強(qiáng)，從而能夠引起損傷。尋找眼眶(orbital)重建的合適 材料的困難由G. Enislidis“Treatment of orbital fractures :the case for treatment with bioresorbablematerials”J. Oral Maxillofacial Surgery，62 (2004) 869-872 描述。LCST低于37°C的熱凝膠的另一有用的功用是預(yù)防手術(shù)后粘連。粘連是獨(dú)立的 組織器官之間由于手術(shù)、創(chuàng)傷或感染而形成的組織纖維條帶。Yeo等“Polymers in the prevention of peritoneal adhesions"Eur J Pharm andBiopharm, 68 (2008) 57-66報(bào)道了 腹膜區(qū)域中手術(shù)后的高粘連發(fā)病率。其后果可以是使人衰弱的，并可包括疼痛、組織壓迫、 不育、炎癥或腸梗阻。緊接著腹膜粘連，也可以在神經(jīng)外科中應(yīng)用抗粘連屏障，來(lái)預(yù)防蛛網(wǎng) 膜和硬膜粘連。硬膜的重建也是感興趣的，所述硬膜是包圍腦與脊索的堅(jiān)硬纖維性保護(hù)膜。 神經(jīng)手術(shù)過(guò)程后，需要達(dá)成硬膜的適當(dāng)密封，防止腦脊液從腦和脊索組織中滲漏，同時(shí)需要 最小化愈合期間的纖維組織。
脊椎粘連(spinal adhesion)被認(rèn)為是脊椎手術(shù)失敗的一個(gè)主要作用因素?？梢?如下預(yù)防粘連形成在創(chuàng)傷愈合期間通過(guò)在組織之間應(yīng)用臨時(shí)性可生物降解的屏障從而預(yù) 防或最小化纖維性傷疤樣組織的存在。多種生物材料已作為膜、薄膜、溶液或凝膠被用于 預(yù)防手術(shù)后粘附。美國(guó)專利5，759，584描述了基于聚三甲基碳酸酯的抗粘連裝置。專利 W00167987描述了聚丙交酯膜用于預(yù)防傷疤形成的用途。其他應(yīng)用的材料包括聚四氟乙烯、 膠原、明膠、被氧化的再生纖維素、透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素。然而，預(yù)防纖維性組織形成的 臨床成功是有限的。使用熱凝膠作為抗粘附屏障的優(yōu)點(diǎn)包括其安全和完全的生物吸收、高 接觸表面積、生物粘著性、易于通過(guò)注射或噴霧使用，并且具有低水凝膠膨脹。在另一應(yīng)用中，LCST低于37°C的熱凝膠適合用作膨脹劑(bulkingagent)，用于預(yù) 防或降低應(yīng)激性尿失禁(SUI)。SUI是成年女性中一種常見(jiàn)和麻煩的癥狀。時(shí)常應(yīng)用膨脹 劑的尿道周注射或經(jīng)尿道注射，通過(guò)誘導(dǎo)纖維組織提高尿道至腹內(nèi)的壓強(qiáng)。應(yīng)用的膨脹劑 的綜述由Kerr等"Bulkingagents in the treatment of stress urinary incontinence history,outcomes,patientpopulations,and reimbursement profiIe^Rev Urol,7 (2005) Suppl 1，3-11提供。使用的材料包括膠原、透明質(zhì)酸、硅銅微小顆粒、羥基磷灰石、乙烯乙烯 基共聚物和聚丙烯酰胺水凝膠。然而，尿失禁的持久改善仍然是有限的。報(bào)道的問(wèn)題包括 組織體積減小、顆粒遷移至遠(yuǎn)處的器官、缺乏適當(dāng)?shù)纳锵嗳菪?、肉芽腫形成、栓塞形成和 慢性炎癥。熱凝膠尤其適合用作膨脹劑，因?yàn)橥ǔＰ枰啻巫⑸洌⑶覠崮z是完全可生物 降解、生物相容和非組織刺激性的。熱凝膠還適合與合成或天然的微粒如聚丙交酯、聚(丙 交酯-共-乙醇酸)、聚己酸內(nèi)酯、聚三甲基碳酸酯、膠原等等組合，以進(jìn)一步提高纖維性組 織誘導(dǎo)能力。熱凝膠的快速原位凝膠化確保微粒在適當(dāng)位置的包容，從而防止其遷移。還在另一有用的申請(qǐng)中，可以在眼離子透入療法(oculariontophoresis)中使用 LCST低于37°C的熱凝膠。離子透入療法是一種非侵入性的藥物遞送技術(shù)，其中應(yīng)用小的 電流增強(qiáng)離子化的藥物穿透進(jìn)入組織。該眼遞送途徑的一個(gè)綜述由Eljarrat-Binstock 等“Iontophoresis :a non-invasive ocular drug delivery，，J Control Rel, 110(2006)479-489提供。該方法可使用基于例如聚縮醛或瓊脂的水凝膠海綿，所述水凝膠 海綿在使用前用含有藥物的溶液飽和，并直接置于眼上。在這些應(yīng)用中使用水凝膠的有益 方面包括高組織接觸面積、高藥物復(fù)合效率和生物利用度、易于使用和與眼環(huán)境的完全生 物相容性，及其完全吸收。在另一個(gè)合適的應(yīng)用中，LCST低于37°C、與治療活性劑組合的熱凝膠也可以與成 像劑組合，來(lái)監(jiān)測(cè)藥理學(xué)，包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。診斷成像技術(shù)由Saleem 等“In vivo monitoring of drugs usingradiotracer techniques，，Adv Drug Del Rev, 41(2000)21-39綜述，并且可以通過(guò)γ閃爍法(gamma scintigraphy)進(jìn)行，所述Y閃爍 法包括正電子發(fā)射層析成像、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)層析成像(CT)。合適金屬離子的 例子包括例如鋇、釓、錳、鏑、銪、鑭和鑭。合適的放射性元素包括碘、碳、氟、銦、锝和鈷。對(duì) MRI的目的而言也可以使用含有水或空氣的微球。使用熱凝膠的優(yōu)點(diǎn)包括它們的射線可透 性和生物相容性。還在另一應(yīng)用中，可以使用LCST低于37°C的熱凝膠用于可逆的血管阻塞。血管阻 塞是一種旨在阻塞血管來(lái)保護(hù)正常的血管床、將血流更改至靶位點(diǎn)的最小限度的侵入性步 驟，并用于病癥如出血、血管損害、胃腸出血或動(dòng)脈瘤?？梢酝ㄟ^(guò)導(dǎo)管或者直接注射引入栓塞材料，并且需要輻射不透性使其可視化。另外，還可以在離泵冠狀動(dòng)脈分流術(shù)期間注射熱 凝膠來(lái)阻塞心外膜冠狀動(dòng)脈，產(chǎn)生失血場(chǎng)，使進(jìn)行吻合術(shù)期間具有最佳能見(jiàn)度。需要時(shí)可以 通過(guò)添加冷鹽水清除阻塞。使用熱凝膠進(jìn)行血管阻塞的優(yōu)點(diǎn)包括其與體溫接觸后的快速凝 膠化特性、其熱可逆性、其生物相容性、完全生物吸收而不誘導(dǎo)不良的細(xì)胞事件，及其水凝 膠樣的特性，所述特性在血管鉗或分流器的情況下防止對(duì)內(nèi)皮的機(jī)械損傷。本發(fā)明還可用于連貫地遞送和給藥所謂的增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物，從而提高長(zhǎng)期緊張 條件下的工作與任務(wù)的表現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物表示下述合成或天然 起源的分子、提取物和配制物的任何集合，其能夠積極影響下述人的生理學(xué)和心理學(xué)表現(xiàn)， 所述人的目的是在長(zhǎng)期緊張或高要求條件下進(jìn)行特定的工作和任務(wù)。這類增強(qiáng)表現(xiàn)的化 合物是，例如但不限于，止痛劑、維生素、咖啡因衍生物、抗生素、抗氧化劑、來(lái)自植物的提取 物、合成代謝化合物(anabolic compound)、代謝化合物(metabolic compound)、血管擴(kuò)張 劑(vasco-dilator)和營(yíng)養(yǎng)藥物。這類壓力條件或高要求條件的例子是，例如但不限于，搏 斗活動(dòng)(combatactivities)、長(zhǎng)距離飛行、長(zhǎng)距離航行、職業(yè)深海捕魚(yú)和水下焊接，其中疲 勞、焦慮、生理和精神壓力以及注意力的喪失對(duì)工作的完成可以是有害的，或者甚至對(duì)進(jìn)行 工作的個(gè)體或小組是危險(xiǎn)的?？梢酝ㄟ^(guò)使用上述增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物和配制物減少這些作 用，或者推遲其發(fā)生。本發(fā)明提供了在化合物或配制物的正確施用中提高個(gè)體順應(yīng)性的益處，其中規(guī)律 和連貫的施用不是給定的或者難以計(jì)劃。可以例如通過(guò)在開(kāi)始活動(dòng)之前注射在皮下或者肌 內(nèi)，來(lái)施用含有所述增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物的熱凝膠。增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物會(huì)從熱凝膠中緩慢釋 放，個(gè)體不必須采取任何行動(dòng)或者需要考慮使用規(guī)律的給藥。甚至更有益的是可以完成施 用的周期性重復(fù)而無(wú)傷疤形成或聚合物化合物或其降解產(chǎn)物的生物累積。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明共聚物的組合物用于制造藥物的用途，所述組合物能夠 在水中形成LCST低于37°C的熱凝膠。這類藥物可用于不同的應(yīng)用中，例如用于腫瘤靶向 中、用于預(yù)防手術(shù)后粘連、用作預(yù)防應(yīng)激性尿失禁的膨脹劑、用于發(fā)炎的組織中、用于眼離 子透入療法和眼玻璃體內(nèi)注射中、用于臨時(shí)血管栓塞中、用于在長(zhǎng)期的緊張或苛刻條件下 遞送增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物、用于組織工程應(yīng)用中或用作臨時(shí)體內(nèi)空隙填充物。膨脹劑可包括合成或天然的微粒。增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物可包括化合物如止痛劑、維 生素、咖啡因衍生物、抗生素、抗氧化劑、來(lái)自植物的提取物、合成代謝物、代謝物、血管擴(kuò)張 劑、營(yíng)養(yǎng)藥物或其組合。組織工程應(yīng)用可涉及骨、軟骨、皮膚、神經(jīng)、肌肉、眼和椎間盤(pán)修復(fù)。可以將熱凝膠與例如神經(jīng)衍生的細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓衍生的干細(xì)胞、 間質(zhì)干細(xì)胞、腎衍生的細(xì)胞、肌肉衍生的細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞、脂肪 衍生的細(xì)胞、髓核細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞或其組合組合。也可以使用組合物作為美容手術(shù)、重建手術(shù)和牙科手術(shù)的臨時(shí)空隙填充物?？梢詫崮z與例如合成或天然的聚合物組合。這類合成或天然的聚合物可作為 微小顆?；蚝廖㈩w粒、微球、粉末、纖維、毛狀物、膜、薄膜或其組合而存在。組合物可用于其中少于5%體積的溶脹是有益的應(yīng)用中，例如眼內(nèi)或顱內(nèi)手術(shù)中。治療活性劑可以是生長(zhǎng)因子，例如以下之一轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _3、成骨蛋白1、骨 形態(tài)發(fā)生蛋白2和7。
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本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)部分中進(jìn)一步解釋，但不限于實(shí)施例。實(shí)施例1 合成氨基終Ih的聚縮酵。在手套箱(glove box)中進(jìn)行反應(yīng)。將2. 5g (0. 013mol) 1，4_環(huán)己烷二甲醇二乙 烯基醚、1. 6g(0. Ollmol)反式-1，4-環(huán)己烷二甲醇和0. 23g(0. 82mmol)Fmoc-氨基乙醇溶 于IOml干燥的四氫呋喃中。在攪拌下添加0. 2ml催化劑對(duì)-甲苯磺酸(四氫呋喃中IOmg/ ml)，并使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行5小時(shí)。然后添加2. Oml哌啶，將溶液在室溫下再攪拌2小時(shí)。 通過(guò)在四氫呋喃中透析(分子量截止1000 Da) 3天來(lái)純化產(chǎn)物，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑分離產(chǎn) 物。通過(guò)1H NMR(⑶Cl3)和GPC色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))表征預(yù)聚物。根據(jù) GPC的數(shù)均分子量為8000 Da0最終重量 2. 4g實(shí)施例2 合成氨基終Ih的聚(原酸酯)。反應(yīng)在手套箱中進(jìn)行。將2. 0g(0. 0094mol)DET0SU、l. 24g(0. 0085mol)反式 _1， 4-環(huán)己烷二甲醇和0. 18g Fmoc-氨基乙醇溶于20ml四氫呋喃中。在攪拌下添加兩滴催化 劑對(duì)_甲苯磺酸(四氫呋喃中10mg/ml)，并使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時(shí)。然后添加4. Oml 哌啶，并在室溫下再攪拌2小時(shí)。通過(guò)在四氫呋喃中透析(分子量截止1000 Da)3天來(lái)純 化產(chǎn)物，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑分離產(chǎn)物。最終重量為2. 3克。通過(guò)1H NMR (⑶Cl3)和GPC色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))表征產(chǎn)物。分 子量為10,000 Da。實(shí)施例3 合成t[某終I卜的聚ΓΝ-(2-羥乙某)-L_谷氡廉胺1。將2. Og Y-三氯乙基-L-谷氨酸的N-羧酸酐(TCEG-NCA)溶于20ml干燥的1， 2-二氯乙烷中，并將得到的溶液冷卻至10°C。將0.099g 1-三苯甲基氨基乙胺(即相對(duì)于 TCEG-NCA的5摩爾％ )溶于2ml 1，2-二氯乙烷中，并添加至TCEG-NCA溶液。通過(guò)使溫度 維持10°C進(jìn)行TCEG-NCA的聚合，并在2小時(shí)后完成(通過(guò)紅外光譜測(cè)定)。然后添加三倍 摩爾過(guò)量的乙酸酐和等摩爾量的三乙胺，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液在 戊烷中沉淀，通過(guò)過(guò)濾分離生產(chǎn)的聚合物并在真空中干燥。產(chǎn)量為1.9克。其分子量通過(guò) 1H NMR(DMF-d7)和凝膠滲透色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))測(cè)定 6000 Da0將1. Og (3. 8mmol)上文獲得的聚合物溶于IOml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。將 該溶液冷卻至10°c，然后添加0. 69ml (11. 5mmol)乙醇胺和0. 36g(3. 8mmol) 2-羥基吡啶。 通過(guò)紅外光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，并在2小時(shí)后完成。通過(guò)在醚中沉淀、過(guò)濾分離得到的經(jīng)氨解的聚 合物，在真空中干燥然后通過(guò)凝膠過(guò)濾在Si^phadex G-25(水作為洗脫液)上純化，并通過(guò) 冷凍干燥分離。產(chǎn)量為1.0克。通過(guò)1H NMR(D2O)和凝膠滲透色譜(水中，使用葡聚糖標(biāo) 準(zhǔn))表征純化的聚合物5000 Da0將1. Og經(jīng)氨解的聚合物溶于IOml三氟乙酸中，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通 過(guò)在真空中蒸發(fā)去除三氟乙酸。將得到的聚合物溶于水中并離心，然后通過(guò)GPC(S印hadex G-25，水作為洗脫液；5000 Da)純化并通過(guò)冷凍干燥分離上清液。產(chǎn)量0. 9g。^MMjgliK^fe^^jg^ (PHEG-PA)。將2.0g 1，4-丁二醇二乙烯基醚和0. Ilg Fmoc-氨基乙醇溶于6ml干燥的四氫呋 喃中。在攪拌下添加0. Iml催化劑對(duì)-甲苯磺酸(四氫呋喃中10mg/ml)并使反應(yīng)在室溫
24下進(jìn)行5小時(shí)。然后添加1. 2ml哌啶并將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)在四氫呋喃中透 析(分子量截止1000 Da) 3天來(lái)純化產(chǎn)物，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑分離產(chǎn)物。通過(guò)1H NMR(⑶Cl3) 和GPC色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))表征產(chǎn)物。將2. 6g三氯乙基-L-谷氨酸的N-羧酸酐溶于IOml干燥的氯仿中。將1. 5g預(yù)聚 物溶于5ml干燥的氯仿中，并添加至溶液。通過(guò)紅外光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，并在混合3小時(shí)后完成。 添加0. 4ml乙酸酐和0. 6ml三乙胺，并將攪拌繼續(xù)2小時(shí)。最后將產(chǎn)物在戊烷中沉淀、過(guò)濾 并在真空中干燥。將3. 5g共聚物溶于干燥的N，N_二甲基甲酰胺中并冷卻至10°C。添加1.7ml 2_氨 基乙醇和0.8g 2-羥基吡啶并將溶液攪拌2小時(shí)。通過(guò)紅外光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。結(jié)束時(shí)蒸發(fā)溶 劑，將產(chǎn)物溶于水中，并通過(guò)制備GPC(Si^phadex G-25，水作為洗脫液)純化。通過(guò)冷凍干燥 分離最后的共聚物。最終重量 1. 5g(第一步)，THF中GPC IlkDa最終重量 3. 5g(第二步)，THF中GPC 19kDa最終重量 3. Og(第三步)，水中GPC 16kDa實(shí)施例5:合成聚「N-(2_羥乙某)-L_谷氡廉胺1-聚(原酸酯)-聚「N_(2_羥乙 某)-L-谷氨酰胺1三嵌段共聚物(PHEG-P0E-PHEG)。將3. Og來(lái)自實(shí)施例2的預(yù)聚物溶于IOml干燥的氯仿中。將5. 3g三氯乙基-L-谷 氨酸的N-羧酸酐溶于50ml干燥的氯仿中并添加至溶液。將混合物攪拌2小時(shí)。在通過(guò)紅 外光譜監(jiān)測(cè)的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，添加1. 7ml乙酸酐和2. 2ml三乙胺，并將攪拌持續(xù)2小時(shí)。結(jié)束 時(shí)在己烷中沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾并在真空中干燥。將7. Og共聚物溶于70ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中并冷卻至10°C。添加3.6ml 2-氨基乙醇和1.7g 2-羥基吡啶并將溶液攪拌2小時(shí)。通過(guò)紅外光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。結(jié)束時(shí)蒸 發(fā)溶劑，將產(chǎn)物溶于水中并通過(guò)制備GPC(S印hadex G_25，水作為溶劑)純化。通過(guò)冷凍干 燥分離最終的共聚物。制備GPC的一個(gè)替代方案是使用具有確定的分子量截止(從IlkDa 到5kDa，取決于期望的聚合物分子量)的膜進(jìn)行超濾。 最終重量 7. Og (第一步)，THF中GPC 28kDa最終重量 3. 5g(第二步)，水中GPC 24kDa實(shí)施例6 合成聚縮醛_聚「N- (2-羥乙基)-L-谷氨酰胺1 -聚縮醛三嵌段共聚物 (PA-PHEG-PA)。將2. 5g(0. 013mol)l，4_ 環(huán)己烷二甲醇二乙烯基醚和 1.9g(0. 013mol)反式 _1， 4-環(huán)己烷二甲醇溶于IOml干燥的四氫呋喃中。在攪拌下添加0. 2ml催化劑對(duì)-甲苯磺酸 (四氫呋喃中10mg/ml)，并將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行5小時(shí)。然后添加2ml哌啶并將溶液在室 溫下再攪拌2小時(shí)。通過(guò)在四氫呋喃中透析(MWC0 1000) 3天來(lái)純化產(chǎn)物，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑 分離產(chǎn)物。通過(guò)1HNMR(⑶Cl3)和GPC色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))表征PA預(yù)聚 物。將4. 4g(0. 013mol)PA預(yù)聚物和13. 3g(0. 052mol)N，N，-二琥珀酰亞氨基碳酸酯溶 于60mL干燥的四氫呋喃中。將9. ImL(0. 052mol) 二異丙基乙胺與IOmL干燥的四氫呋喃混 合，并在室溫下緩慢添加至預(yù)聚物溶液中。8小時(shí)后通過(guò)在四氫呋喃中透析(MWC0 1000)3 天來(lái)純化經(jīng)琥珀酰亞氨基修飾的PA預(yù)聚物，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑將其分離。通過(guò)1H NMR(⑶Cl3)和GPC色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))表征經(jīng)修飾的PA預(yù)聚物。將5. 2g (0. 013mol)經(jīng)修飾的PA預(yù)聚物和2. 6g (6. 5mmol)來(lái)自實(shí)施例3的氨基終 止的聚[N-(2-羥乙基)-L-谷氨酰胺]溶于IOOmL IOmMWpH 7. 4磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS) 中。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將最終的PA-PHEG-PA共聚物透析以去除PBS緩沖液(分子 量截止IOOODa)，并通過(guò)隨后的制備GPC (S印hadex G_2，水作為洗脫液)將其純化。通過(guò)冷 凍干燥回收最終的PA-PHEG-PA共聚物。最終重量 4. 4g (第一步)，THF中GPC 15kDa最終重量 5. 2g (第二步)，THF中GPC 16kDa最終重量 7. Og (第三步)，水中GPC 36kDat施例7:合成帶有懸梓的「N-(2_羥乙某-L-谷Mlft胺1某閉的聚(原酸酉旨) (Ρ0Ε PHEGs)。將1.(^(0，004711101)3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧雜螺[5.5] ^烷(DETOSU)、 0. 47g(3. 3mmol)反式_1，4-環(huán)己烷二甲醇和0. 44g(l. 4mmol)Fmoc-絲氨醇溶于6ml四氫呋 喃中。在攪拌下添加一滴催化劑對(duì)-甲苯磺酸(四氫呋喃中10mg/ml)，并將反應(yīng)在室溫下 進(jìn)行2小時(shí)。然后添加1. 2ml哌啶并將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)在四氫呋喃中透析 (分子量截止=IOOODa) 3天來(lái)純化產(chǎn)物，并通過(guò)蒸發(fā)溶劑分離產(chǎn)物。通過(guò)1H NMR(⑶Cl3)和 GPC色譜(四氫呋喃中，使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn))表征產(chǎn)物。將1. 5g預(yù)聚物溶于IOml干燥的氯仿中。將4. 7g三氯乙基-L-谷氨酸的N-羧酸 酐溶于50ml干燥的氯仿中，并添加至溶液中。將混合物攪拌3小時(shí)。在通過(guò)紅外光譜監(jiān)測(cè) 的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，添加2.4ml乙酸酐和3. Oml三乙胺，并將攪拌持續(xù)2小時(shí)。結(jié)束時(shí)在己烷中 沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾并在真空中干燥。將4. Og共聚物溶于干燥的N，N_二甲基甲酰胺中并冷卻至10°C。添加2. Oml 2_氨 基乙醇和0.9g 2-羥基吡啶并將溶液攪拌2小時(shí)。通過(guò)紅外光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)。結(jié)束時(shí)蒸發(fā)溶 劑，將產(chǎn)物溶于水中并通過(guò)制備GPC (S印hadexG-25，水作為溶劑)純化。通過(guò)冷凍干燥分離 最終的共聚物。最終重量 1. 5g(第一步)，THF中GPC 18kDa最終重量 4. Og (第二步)，THF中GPC 40kDa最終重量 3. 6g (第三步)，水中GPC 36kDa實(shí)施例8 測(cè)定最低臨界溶液溫度(LCST)。使用Physica MC 301 (Anton Paar)流變儀，通過(guò)流變學(xué)(振蕩模式)測(cè)定LCST 特性(損耗模量G'，儲(chǔ)能模量G"，共聚物的復(fù)合粘度η為溫度的函數(shù))。使用與凝膠化實(shí)驗(yàn)中所用相同的聚合物濃度(通常為20wt%)測(cè)定遞增的溫度下 的流變學(xué)特性。圖1是粘度(y_軸，以mPa.s表示)對(duì)溫度(χ-軸，以。C計(jì))的曲線。盡管 流變學(xué)測(cè)量實(shí)際測(cè)定了作為溫度函數(shù)的凝膠化的發(fā)生(顯示為粘度提高)，我們將LCST定 義為本發(fā)明組合物的粘度開(kāi)始提高的溫度。在圖1的例子中，LCST為29°C。實(shí)施例9 熱凝膠的體外降解測(cè)試。在帶有體積標(biāo)記的IOmm直徑玻璃管中進(jìn)行降解實(shí)驗(yàn)。將共聚物在20°C下以 20wt%的濃度溶于IOmM pH 7. 4磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中，或者在pH 5. 5的IOmM檸檬 酸緩沖液中。向每個(gè)管中倒入3. OmL溶液以確保固體凝膠作用。
將玻璃管置于培養(yǎng)箱中37°C搖動(dòng)孵育，或37°C恒溫水浴1小時(shí)，以產(chǎn)生3mL溶液 凝膠。然后，將在相同溫度下孵育過(guò)的PH 7. 4的IOmMPBS 7. Oml或者pH 5. 5的檸檬酸緩 沖液7. Oml置于凝膠上。在預(yù)定的時(shí)間段，抽出凝膠上的緩沖液，并通過(guò)體積標(biāo)定來(lái)測(cè)量剩 余的凝膠體積。接著加入至相同溫度下預(yù)孵育過(guò)的7. OmL新鮮緩沖液，將管再置于恒溫浴 中。將剩余凝膠體積針對(duì)孵育時(shí)間作圖，已獲得降解譜。實(shí)施例10 制備載有紫杉醇的膠束。將一些PHEG-P0E-PHEG共聚物和紫杉醇(1 0. 4w/w)溶于乙腈中并充分混合。 然后在攪動(dòng)下使用氮?dú)饬魇谷軇┱舭l(fā)。將混合物重溶于蒸餾水中，獲得具有強(qiáng)乳光的溶液。 過(guò)濾(G3濾器)后，將溶液凍干。含有紫杉醇的膠束可順利地重溶于水中，并通過(guò)光散射測(cè) 量來(lái)表征。t施例11 用UV-可即,光i普跟蹤在體夕卜從熱凝膠中釋放牛血清白蛋白(BSA)在IOmm直徑的玻璃管中進(jìn)行釋放測(cè)量。在20°C下，以20wt%的濃度將共聚物溶于 IOmM pH 7. 4的磷酸緩沖鹽水(PBS)中，或溶于pH 5. 5的IOmM檸檬酸緩沖液中。將
和5襯％加載量的BSA溶于同一緩沖液在，并與共聚物溶液混合。將玻璃管置于培養(yǎng)箱中37°C搖動(dòng)孵育，或37°C恒溫水浴1小時(shí)。凝膠的尺寸為 20mmX10mm。然后，將在相同溫度下孵育過(guò)的pH 7. 4的IOmM PBS 2ml或者pH 5. 5的檸檬 酸緩沖液2ml置于凝膠上。在預(yù)定的時(shí)間段，抽出凝膠上的緩沖液，并用在相同溫度下預(yù)孵 育過(guò)的新鮮緩沖液代替。通過(guò)UV-可見(jiàn)光譜分析抽出的樣品，對(duì)pH 7.4而言使用494nm處 的吸收，對(duì)PH 5. 5而言使用458nm處的吸收。棚列12 麵·Φ漏隱誠(chéng)患者到達(dá)急診室后和顯著頌面外傷的診斷后，應(yīng)在損傷區(qū)域中注射可生物降解的 熱凝膠，從而緩解疼痛(通過(guò)組合物中含有的止痛劑)并且在凝膠化后在斷骨和組織部分 之間發(fā)揮震動(dòng)吸收物的作用。凝膠也會(huì)預(yù)防受損組織和骨之間不想要的粘連，以預(yù)防疤痕 組織形成。這會(huì)給予外科醫(yī)生更多時(shí)間來(lái)計(jì)劃重建手術(shù)，并且對(duì)患者而言在重建手術(shù)中會(huì) 引起更少的創(chuàng)傷，因?yàn)樽园l(fā)愈合會(huì)被延遲數(shù)天。外科醫(yī)生準(zhǔn)備好時(shí)，凝膠應(yīng)當(dāng)開(kāi)始降解，或 者可以如下去除剩余的凝膠塊使用冷卻流體或工具使其冷卻隨后吸出液化的凝膠。實(shí)施例13 創(chuàng)建神經(jīng)導(dǎo)槽(nerve guide)，其具有含有生長(zhǎng)因子的內(nèi)襯和含有神 經(jīng)干細(xì)胞的腔體。用含有本發(fā)明兩親共聚物(LCST為15°C )、細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)物和生長(zhǎng)因子的冷組 合物浸漬-涂布內(nèi)徑與待修復(fù)神經(jīng)的外徑匹配的管的內(nèi)側(cè)。排出過(guò)量的組合物材料后，將 管的溫度提高至20°C使組合物凝膠化，成為沿管壁的內(nèi)襯。然后通過(guò)浸漬_涂布含有神經(jīng) 干細(xì)胞和本發(fā)明兩親共聚物(LCST為25°C)的溶液來(lái)填充管腔。將管的溫度提高至30°C， 使溶液在腔體中凝膠化。將該管植入切斷的神經(jīng)位置處。神經(jīng)再生長(zhǎng)可通過(guò)腔體凝膠的快 速腐蝕使神經(jīng)干細(xì)胞與切斷的神經(jīng)的末端接觸而發(fā)生，并且可以通過(guò)外部凝膠涂層來(lái)維持 生長(zhǎng)，所述外部凝膠涂層以最優(yōu)速率對(duì)腔體供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物和生長(zhǎng)因子。^MM 14 將含有成骨g白禾口 /或骨形杰發(fā)牛蛋白的疑膠灃射講椎丨旬盤(pán)或關(guān)節(jié) 軟骨Φ,來(lái)鄉(xiāng)冬Ih或菊患、病或警損組jR的再牛。制備下述組合物，所述組合物含有LCST為37°C的熱凝膠和其他組分生長(zhǎng)因子 TGF-β-3或另一成骨蛋白或骨形態(tài)發(fā)生蛋白。使用小孔針或小直徑的插管將液體形式的組合物注射進(jìn)椎間盤(pán)中。達(dá)到LCST后，組合物會(huì)凝膠化，并將生長(zhǎng)因子原位保持一段時(shí)間，與 直接注射非凝膠化溶液相比已更慢的方式將其釋放。
權(quán)利要求
一種兩親共聚物，至少含有親水鏈段(A)和疏水鏈段(B)，其中所述親水鏈段(A)含有肽，所述疏水鏈段(B)含有縮醛基或原酸酯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的共聚物，其中所述親水鏈段(A)含有谷氨酰胺/谷氨酸單元或天 冬酰胺/天冬氨酸單元。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的共聚物，其特征在于所述共聚物是嵌段共聚物或接枝共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的共聚物，其特征在于所述共聚物是A(BA)X、B(AB),或(AB)xR 段共聚物，其中χ是1和5之間的整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的共聚物，其特征在于所述親水鏈段含有N-羥烷 基-L-谷氨酰胺、N-烷基-L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、N-羥烷基-L-天冬酰胺、N-烷基-L-天 冬酰胺、L-天冬氨酸或其組合的單元。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的共聚物，其特征在于所述親水鏈段是聚[N-羥烷 基-L-谷氨酰胺]、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]、聚[L-谷氨酸]、聚[N-羥烷基-L-天冬酰 胺]、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]、聚[L-天冬氨酸]。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的共聚物，其特征在于所述疏水鏈段含有聚-L-丙交 酯，聚-D，L-丙交酯，聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚酐，聚磷腈，聚縮酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的共聚物，其特征在于所述共聚物是以下之一聚[N-羥烷 基-L-谷氨酰胺]_聚縮醛、聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛_聚[N-羥烷基-L-谷 氨酰胺]、聚縮醛-聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛-聚[N-羥烷 基-L-谷氨酰胺]接枝共聚物、聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)、聚[N-羥烷 基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-谷氨酰胺]、聚(原酸酯)_聚[N-羥 烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-谷氨酰 胺]接枝共聚物、聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚縮醛、聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚 縮醛-聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]、聚縮醛-聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚縮醛嵌 段共聚物、聚縮醛_聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]接枝共聚物、聚[N-羥烷基-L-天冬酰 胺]-聚(原酸酯)、聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-天冬 酰胺]、聚(原酸酯)_聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚(原酸 酯)_聚[N-羥烷基-L-天冬酰胺]接枝共聚物、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛、聚 [N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚縮醛-聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]、聚縮醛-聚[N-烷基-L-谷 氨酰胺]_聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛_聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]接枝共聚物、聚[N-烷 基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)、聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)_聚[N-烷 基-L-谷氨酰胺]、聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]-聚(原酸酯)嵌段共聚物、 聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-谷氨酰胺]接枝共聚物、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚縮 醛、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]_聚縮醛-聚[N-烷基-L-天冬酰胺]、聚縮醛-聚[N-烷 基-L-天冬酰胺]-聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛_聚[N-烷基-L-天冬酰胺]接枝共聚物、 聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)、聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)-聚 [N-烷基-L-天冬酰胺]、聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-天冬酰胺]-聚(原酸酯)嵌段 共聚物、聚(原酸酯)_聚[N-烷基-L-天冬酰胺]接枝共聚物、聚(L-谷氨酸)-聚縮醛、 聚(L-谷氨酸)_聚縮醛-聚(L-谷氨酸)、聚縮醛-聚(L-谷氨酸)-聚縮醛嵌段共聚物、 聚縮醛-聚(L-谷氨酸)接枝共聚物、聚(L-谷氨酸)-聚(原酸酯)、聚(L-谷氨酸)-聚(原酸酯)_聚(L-谷氨酸)、聚(原酸酯)_聚(L-谷氨酸)_聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚 (原酸酯)_聚(L-谷氨酸)接枝共聚物、聚(L-天冬氨酸)_聚縮醛、聚(L-天冬氨酸)_聚 縮醛-聚(L-天冬氨酸)、聚縮醛-聚(L-天冬氨酸)_聚縮醛嵌段共聚物、聚縮醛-聚 (L-天冬氨酸)接枝共聚物、聚(L-天冬氨酸)-聚(原酸酯)、聚(L-天冬氨酸)-聚(原 酸酯)_聚(L-天冬氨酸)、聚(原酸酯)_聚(L-天冬氨酸)-聚(原酸酯)嵌段共聚物、聚 (原酸酯)_聚(L-天冬氨酸)接枝共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)的共聚物，其含有允許聚合物鏈之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)以 實(shí)現(xiàn)聚合物交聯(lián)的基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式I的結(jié)構(gòu) 其中R’是(^到C4烷基鏈， s = 2到20的整數(shù)， q和r是1和20之間的獨(dú)立整數(shù)， P是3和30之間的整數(shù)， B和B’是C1到C5烷基鏈， A和A，可以是R2、R3或其混合物， R2選自 其中b是1和12之間的整數(shù)， R3是: 其中R4是H或C1到C6烷基鏈，y是1和10之間的整數(shù)， R5 = (CH2)z， ζ是1和6之間的整數(shù)，R6 = OH、0CH3、NH-(CH2-) Z0H、N-(CH2-CH2-OH) 2、NH-(CH2-CH2-O-) ZH. ζ是1和6之間的整數(shù)，
11.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式II的結(jié)構(gòu) 其中A、A，、R，、R5、R6和R7如權(quán)利要求10 (式I)中所述定義；η是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)；m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)；R8 = H、R7、R10、CH(R，)-O-R10,R10 = C1到C16烷基鏈(線性或支化)，環(huán)己基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式III的結(jié)構(gòu) 其中A、A，、R，、R5、R6和R7如權(quán)利要求10中所述定義；η和η’是2和200之間的獨(dú)立 整數(shù)；m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式IV的結(jié)構(gòu) R10—0+0—O—A—0_0H—0~A’一0 十C—NH-CHT^CHrNH+C—YH-NHj^olo-A'-O—CH—O—A—O—C+O—R10mRmC=O^ ，其中A、A，、R，、R5、R6和R10如權(quán)利要求10中所述定義；n是2和200之間的獨(dú)立整數(shù) m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式V的結(jié)構(gòu) 其中A、B、B，、R5、R6和R7如權(quán)利要求10中所述定義；R9 = —H，C1到C4烷基鏈。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式VI的結(jié)構(gòu) 其中A、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求10中所述定義， R9如式V中所述定義， η是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)； m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式VII的結(jié)構(gòu) 其中A、R5、R6和R7如權(quán)利要求10中所述定義， R9如式V中所述定義， η和η'是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)； m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的共聚物，其具有符合式VIII的結(jié)構(gòu) 其中A、R5、R6和R10如式II中所述定義， R9如式V中所述定義， η是2和200之間的獨(dú)立整數(shù)； m是2和150之間的獨(dú)立整數(shù)。
18.含有至少一種權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)的兩親共聚物和至少一種治療活性劑的組 合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其特征在于所述共聚物在水中形成膠束，所述活性治 療劑包埋在所述膠束中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其特征在于所述共聚物在水中形成聚合物體，所述治 療劑包埋在所述聚合物體中，所述治療劑是，但不限于，形成人造血的血紅蛋白。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其特征在于所述組合物置于水中時(shí)能夠形成LCST低于 37 °C的熱凝膠。
22.含有根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)的共聚物的植入物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的植入物，其中所述植入物含有至少一種治療活性劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的植入物，其中所述共聚物能夠形成LCST低于37°C的熱凝 膠，并且被包含在所述植入物的內(nèi)腔中。
25.包含權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)的共聚物的組合物，所述組合物能夠在水中形成 LCST低于37°C的熱凝膠，并含有至少一種用于診斷成像的成像劑。
26.包含權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)的共聚物的、能夠在水中形成LCST低于37°C的熱 凝膠的組合物用于制造下述藥物的用途，所述藥物用于腫瘤靶向、用于預(yù)防手術(shù)后粘連、用 作預(yù)防應(yīng)激性尿失禁的膨脹劑、用于發(fā)炎的組織中、用于眼離子透入療法和眼組織中、用于 神經(jīng)系統(tǒng)和腦組織中、用于臨時(shí)血管栓塞中、用于遞送在長(zhǎng)期的緊張或苛刻條件下的增強(qiáng) 表現(xiàn)的化合物、用于組織工程應(yīng)用中或用作臨時(shí)體內(nèi)空隙填充物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物用途，其中所述膨脹劑包括合成或天然的微粒。
28.權(quán)利要求26的組合物用途，其中所述增強(qiáng)表現(xiàn)的化合物包括止痛劑、維生素、咖啡 因衍生物、抗生素、抗氧化劑、來(lái)自植物的提取物、合成代謝物、代謝物、血管擴(kuò)張劑、營(yíng)養(yǎng)藥 物或其組合。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述組織工程應(yīng)用涉及骨、軟骨、皮膚、神經(jīng)、肌肉、 眼、激素分泌腺體組織和椎間盤(pán)修復(fù)。
30.根據(jù)權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)的組合物的用途，其中所述熱凝膠與神經(jīng)衍生的細(xì) 胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓衍生的干細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、腎衍生的細(xì)胞、肌肉衍生的細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞、脂肪衍生的細(xì)胞、髓核細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞、胚胎干細(xì) 胞或其組合組合。
31.權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)的組合物作為臨時(shí)性空隙填充物用于美容手術(shù)、重建手 術(shù)和牙科手術(shù)的用途。
32.權(quán)利要求31的組合物的用途，其中所述熱凝膠與合成或天然的聚合物組合。
33.權(quán)利要求32的組合物的用途，其中所述合成或天然的聚合物作為微米顆粒或納米 顆粒、微球、粉末、纖維、毛狀物、膜、薄膜或其組合而存在。
34.權(quán)利要求18-33中任一項(xiàng)的組合物用于其中少于5%體積的溶脹是有益的應(yīng)用中， 例如眼內(nèi)或顱內(nèi)手術(shù)中的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求18-33中任一項(xiàng)的組合物，其中所述治療劑是生長(zhǎng)因子。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，其中所述轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子至少是以下之一轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子β _3、成骨蛋白1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和7。
全文摘要
本發(fā)明提供了至少包含一種親水鏈段(A)和一種疏水鏈段(B)的兩親共聚物，其中所述親水鏈段(A)含有肽，其中所述疏水鏈段(B)含有縮醛基或原酸酯基。親水鏈段(A)優(yōu)選含有谷氨酰胺/谷氨酸單元或天冬酰胺/天冬氨酸單元，組成能夠形成熱凝膠的可生物降解的共聚物。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101918469SQ200880116663
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月18日
發(fā)明者佐治·海勒, 杰若恩·皮派爾, 賽巴斯坦·杰羅姆·皮埃爾, 邁克·格拉爾杜斯·威廉默斯·利戊·德 申請(qǐng)人:天堂樹(shù)屋有限公司