專利名稱：新型人造雌激素6-氧雜-8α-甾體雌激素類似物的制備及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型6-氧雜_8 a _留體雌激素類似物以及這些具有生物活性的 新型留體雌激素類似物的合成方法，即，6-氧雜-8 a -留體雌激素的制備方法及其作為受 體調(diào)節(jié)劑的用途的技術(shù)領(lǐng)域。這些新型的雌激素類似物是雌激素受體的配體，故能有效地 用于治療和預(yù)防與雌激素機(jī)能相關(guān)的病況。上述病況包括骨和軟骨疾病、LDL膽固醇水平 升高、心血管疾病、認(rèn)知機(jī)能受損、腦退行性疾病、子宮內(nèi)膜異位和其他類型的炎癥、代謝綜 合癥、以及癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
背景技術(shù)：
天然生成和合成的雌激素被廣泛應(yīng)用于治療中，包括更年期綜合癥的緩解、乳腺 癌和前列腺癌的治療、各種類型炎癥的治療、痛經(jīng)和功能失調(diào)性子宮出血的治療、骨質(zhì)疏松 癥的治療，多毛癥的治療和心血管疾病的預(yù)防。由于雌激素具有很高的治療價(jià)值，所以人們 非常關(guān)注于人造雌激素類似物的合成和制備，或?qū)で竽茉诖萍に貞?yīng)答性組織中模擬類似于 雌激素行為的化合物。比如說，類雌激素化合物能有助于更年期綜合癥(例如骨質(zhì)疏松癥)的治療和預(yù) 防。僅在美國，就有近20百萬-25百萬的絕經(jīng)后女性患有骨質(zhì)疏松癥。已有理論表明，卵 巢停止產(chǎn)生雌激素是造成這些女性體內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)量迅速流失的原因。研究顯示，雌激素能 減緩由于骨質(zhì)疏松癥而造成的骨質(zhì)量減少，因此雌激素補(bǔ)充療法被認(rèn)為是治療絕經(jīng)后骨質(zhì) 疏松癥的方法。除了骨質(zhì)量以外，雌激素還影響了膽固醇的生物合成以及心血管的健康。從統(tǒng)計(jì) 上來說，雖然絕經(jīng)后女性和男性發(fā)生心血管疾病的概率基本相等，但絕經(jīng)前女性的心血管 疾病發(fā)病率遠(yuǎn)低于男性。鑒于絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素不足，故認(rèn)為雌激素在預(yù)防心血管疾 病方面發(fā)揮了重要作用。目前還未完全了解此機(jī)理，但已有證據(jù)顯示雌激素能上調(diào)肝臟中 的低密度脂(low density lipid, LDL)膽固醇受體從而除去過多的膽固醇。接受雌激素補(bǔ)充療法的絕經(jīng)后女性體內(nèi)的脂類水平可以回復(fù)到相當(dāng)于絕經(jīng)前狀 態(tài)下的水平。因此，能將雌激素補(bǔ)充療法作為一種能有效地治療該疾病的方法。然而，長(zhǎng)期 使用雌激素帶來的副作用限制了這種替代物的使用。乳腺癌和子宮癌也是困擾絕經(jīng)后女性的疾病。在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行治療的化學(xué)療 法中經(jīng)常使用抗雌激素化合物如他莫昔芬(tamoxifen)。他莫昔芬是一種雙重拮抗劑，也 是雌激素受體的激動(dòng)劑，它能有效地治療與雌激素有關(guān)的乳腺癌。但由于他莫昔芬的激動(dòng) 劑行為會(huì)造成不期望的雌激素效應(yīng)增強(qiáng)，因此采用他莫昔芬進(jìn)行治療的效果并不理想。比 如說，他莫昔芬和其他對(duì)雌激素受體產(chǎn)生激動(dòng)作用的化合物會(huì)促使子宮內(nèi)產(chǎn)生的癌細(xì)胞增 加。針對(duì)這種癌癥的更好的治療劑應(yīng)該是可忽略或沒有激動(dòng)劑特性的抗雌激素化合物。雖然雌激素能有效地治療諸如骨損失、脂類水平上升和癌癥的疾病，但長(zhǎng)期的雌 激素療法也會(huì)引發(fā)多種疾病，包括增加了患子宮癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素補(bǔ)充療法的上述和其他的副作用是許多女性難以接受的，因而它在使用上受到了限制除了絕經(jīng)后女性，抗雌激素化合物也有益于患有前列腺癌的男性。前列腺癌通常 對(duì)內(nèi)分泌物敏感；雄激素會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而抑制雄激素能減緩腫瘤的生長(zhǎng)。由于給藥雌 激素能降低促性腺激素水平從而使雄激素水平降低，因此給藥雌激素有助于治療并控制前 列腺癌。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌激素受體存在兩種形式ERa和ER0。配體相異地與這兩種配體結(jié) 合，且每種形式對(duì)進(jìn)行結(jié)合的配體有不同的組織特異性。因此，可以用選擇性結(jié)合ERa和 ER3的化合物來對(duì)特定配體的組織特異性程度進(jìn)行比較。本領(lǐng)域需要這樣一種化合物，該化合物能產(chǎn)生與天然雌激素相同的積極應(yīng)答但不 會(huì)產(chǎn)生副作用。還需要一種類雌激素化合物，該化合物對(duì)人體不同組織具有選擇性效應(yīng)。本發(fā)明涉及一種新型的人造留體雌激素類似物，即，6-氧雜_8 a _留體雌激素類 似物以及制備這些化合物的新方法。本發(fā)明的化合物具有抗炎活性、抗增殖活性、骨保護(hù)(osteoprotective)活性 和/或降低膽固醇活性。此外，這種新型合成的類似物還可以作為雌酮硫酸酯酶抑制劑 (sulphatase estrone inhibitor)前體使用，在作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑使用時(shí)能有效地治 療與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病況。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種如下化學(xué)式的化合物 R1 = H, CH3, Ac ；R2 = H, CH3 ；R3 = H, CH3, CH3CH2 ；R4 = OAc ；R5 = H, R4+R5 = 0。本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，該藥用組合物含有本發(fā)明的化合物和藥用可接受 的載體。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的藥用組合物的方法。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的化合物和藥用組合物的方法和中間產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明的化合物和藥用組合物以在有該需求的哺乳動(dòng)物 體內(nèi)誘發(fā)雌激素受體的調(diào)節(jié)作用的方法。本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明的化合物和藥用組合物以在有該需求的哺乳動(dòng)物/ 患者體內(nèi)誘發(fā)雌激素受體的拮抗作用的方法。所述雌激素受體的拮抗作用可以是ERa拮 抗作用、ER3拮抗作用或混同的ERa和ER3拮抗作用。本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明的化合物和藥用組合物以在有該需求的哺乳動(dòng)物 體內(nèi)誘發(fā)雌激素受體的激動(dòng)作用的方法。所述雌激素受體的激動(dòng)作用可以是ERa激動(dòng)作 用、ER 3激動(dòng)作用或混同的ER a和ER 3激動(dòng)作用。
本發(fā)明還涉及通過給藥本發(fā)明的化合物和藥用組合物以治療或預(yù)防有該需求 的哺乳動(dòng)物體內(nèi)的與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾?。挥纱x綜合癥對(duì)骨、軟骨或體重造成的影 響；乳腺癌；子宮癌或前列腺癌；炎癥疾病例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病 (morbus crohn)、敗血癥或子宮內(nèi)膜異位；心血管疾病；認(rèn)知機(jī)能受損；腦退行性疾??；再 狹窄；男性乳房發(fā)育癥(gynacomastia)；血管平滑肌細(xì)胞增殖和/或失禁的方法。本發(fā)明還涉及制備6-氧雜_8 a _留體雌激素類似物的方法。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及能有效地用作雌激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。本發(fā)明的化合物由如下化 學(xué)式表示 R1 = H, CH3, Ac ；R2 = H, CH3 ；R3 = H, CH3, CH3CH2 ；R4 = OAc ；R5 = H, R4+R5 = 0。本發(fā)明的一種實(shí)施方式是誘發(fā)雌激素受體在有該需求的哺乳動(dòng)物體內(nèi)的調(diào)節(jié)作 用的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥具有療效劑量的上述任意化合物或其藥用組合物。 本發(fā)明的代表性化合物通常表現(xiàn)出對(duì)a和/或卩雌激素受體的亞微摩爾親和性。本發(fā)明 的化合物能對(duì)患有與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物進(jìn)行有效地治療。向哺乳動(dòng)物給藥 具有藥物效果的量的化合物(包括具有藥效的該化合物的鹽)以治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的 疾病。本發(fā)明的一種實(shí)施方式是這樣的方法，其中，所述雌激素受體的調(diào)節(jié)作用是拮抗 作用。該實(shí)施方式的子類是這樣的方法，其中，所述雌激素受體為ER a受體。該實(shí)施方式的 第二種子類是這樣的方法，其中，所述雌激素受體為ER0受體。該實(shí)施方式的第三種子類 是這樣的方法，其中，所述雌激素受體的調(diào)節(jié)作用是混同的ERa和ER0受體的拮抗作用。第二種實(shí)施方式是這樣的方法，其中，所述雌激素受體的調(diào)節(jié)作用是激動(dòng)作用。該 實(shí)施方式的子類是這樣的方法，其中，所述雌激素受體為ERa受體。該實(shí)施方式的第二種 子類是這樣的方法，其中，所述雌激素受體為ER0受體。該實(shí)施方式的第三種子類是這樣 的方法，其中，所述雌激素受體的調(diào)節(jié)作用是混同的ERa和ER0受體的激動(dòng)作用。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的方法，該方法通過向有該需求的哺乳動(dòng)物給藥 具有療效的量的上述任意化合物或其藥用組合物，以治療或預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、LDL膽 固醇水平升高、心血管疾病、認(rèn)知機(jī)能受損、腦退行性疾病、子宮內(nèi)膜異位和其他類型的炎 癥、代謝綜合癥和癌癥，特別乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。本發(fā)明的化合物可以與能有效地治療雌激素介導(dǎo)病況的其他試劑進(jìn)行組合使用。 該組合中的各單獨(dú)成分能在治療過程中的不同時(shí)候分別進(jìn)行給藥，或者同時(shí)以分離或統(tǒng)一 結(jié)合的形式進(jìn)行給藥。因此，應(yīng)將本發(fā)明理解成包括了所有這些同步或輪流治療方式，從而應(yīng)對(duì)術(shù)語“給藥”進(jìn)行相應(yīng)的理解。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的化合物與能治療雌激素介導(dǎo)病 況的其他試劑的組合的范圍原則上包括與能有效地治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的藥用 組合物的任意組合。本說明書中使用的術(shù)語在本申請(qǐng)的上下文中以及使用了該術(shù)語的具體內(nèi)容中通 常采用其在本領(lǐng)域中的通常意義。下文或說明書的其他部分對(duì)特定的術(shù)語進(jìn)行了討論，從 而在描述本發(fā)明的組合物和方法以及如何制造和使用這些物質(zhì)時(shí)為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供 進(jìn)一步的指引。本文使用的術(shù)語“組合物”包括了含有特定含量的特定成分的產(chǎn)品，以及由所述特 定成分以特定含量直接或間接組合得到的產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物可以通過口服劑型進(jìn)行給 藥，例如片劑、膠囊(每一種包括了持續(xù)釋放劑型或定時(shí)釋放劑型)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏 劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳液。類似地，這些劑型還能進(jìn)行靜脈注射(推注或輸液)給藥、 腹腔內(nèi)投藥、局部給藥(如滴眼液)、皮下給藥、肌肉注射給藥或透皮(例如貼劑)形式給 藥，這些給藥方法都采用了制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的形式。根據(jù)各種因素來選擇使用本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥的方案，包括患者的類型、種 族、年齡、體重、性別和體格狀況；需要進(jìn)行治療的病況的嚴(yán)重程度；給藥路徑；患者的腎功 能和肝功能；以及所用的具體化合物或其鹽。掌握普通技能的內(nèi)科醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師能 毫無疑問地確定并開處用以預(yù)防、應(yīng)對(duì)或抑制病況的發(fā)展所需有效量的藥物。為了獲得上文中描述的效果，本發(fā)明的口服劑量為約O.Olmg每千克體重每天 (mg/kg/天)至約 100mg/kg/天，優(yōu)選為 0. 01-10mg/kg/天，最優(yōu)選為 0. 1-5. 0mg/kg/天。進(jìn) 行經(jīng)口給藥時(shí)，組合物優(yōu)選為含有0. 01毫克、0. 05毫克、0. 1毫克、0. 5毫克、1. 0毫克、2. 5 毫克、5. 0毫克、10. 0毫克、15. 0毫克、25. 0毫克、50. 0毫克、100毫克和500毫克的活性成 分的片劑形式，以對(duì)應(yīng)地調(diào)節(jié)用于待治療患者的劑量。一副藥劑通常含有約0. 01-500mg的 活性成分，優(yōu)選含有約l-100mg的活性成分。當(dāng)靜脈注射時(shí)，以恒定速率進(jìn)行輸液的優(yōu)選劑量為約0. lmg/kg/分鐘至約10mg/ kg/分鐘。有利的是，本發(fā)明的化合物能以單次每日劑量形式進(jìn)行給藥，或者可以將每日總 劑量分成每天兩次、三次或四次進(jìn)行給藥。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物還可以通過在局部使用合適的鼻腔內(nèi)媒介以經(jīng)鼻的形 式進(jìn)行給藥，或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的透皮貼劑的形式通過透皮路徑進(jìn)行給藥。為了 以透皮釋放體系的形式進(jìn)行給藥，在給藥過程中的劑量投放方式應(yīng)該是持續(xù)的而不是間斷 式的。在本發(fā)明的方法中，在此進(jìn)行了詳細(xì)描述的化合物可以形成活性成分，并且通常 與考慮到給藥形式(即，口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等)并根據(jù)傳統(tǒng)的制藥實(shí)踐而選擇出的 合適的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(本文中統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))摻混進(jìn)行給藥。例如說，以片劑或膠囊的形式進(jìn)行經(jīng)口給藥時(shí)，可以使具有活性的藥物成分與口 服非毒性的藥用可接受惰性載體結(jié)合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸 鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等；以液體形式進(jìn)行經(jīng)口給藥時(shí)，可以使經(jīng)口藥物 成分與任何口服非毒性的藥用可接受惰性載體結(jié)合，例如乙醇、甘油、水等。此外，在有需要 或者必要的時(shí)候，還可以向混合物中加入合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。合適的 粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類，例如葡萄糖或3 -乳糖、玉米甜味劑、天然膠和合成膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤(rùn)滑 劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。粉碎劑包括但不限于淀 粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體釋放體系的形式進(jìn)行給藥。例如小單層囊泡、大單 層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以通過各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。本發(fā)明的化合物還可以通過用單克隆抗體作為結(jié)合所述化合物分子的載體來進(jìn) 行釋放。還可以將本發(fā)明的化合物與作為可靶定的藥物載體的可溶性聚合物相結(jié)合。這些 聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺酚(polyhydroxypr opylmethacrylamide-phenol)、聚基乙基天冬酉先月安 ) (polyhydroxy-ethylaspartamide -phenol)、或被棕櫚酰取代的聚氧化乙烯_聚賴氨酸(polyethyleneoxide-polylysine)。 另外，本發(fā)明的化合物還可以與一類能實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放的可生物降解的聚合物，例如，聚 乳酸、聚乙醇酸、聚丙乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚￡ “己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚 醋酸(polyacetats)、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。 本發(fā)明的共聚物還可以通過多功能納米顆粒進(jìn)行釋放，例如W02007/093451[10]中所描述 的。本文中使用的術(shù)語“患者”指的是哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類，包括猿和人類。本發(fā)明內(nèi)容中的術(shù)語“預(yù)防”指的是由于給藥了例如本發(fā)明中公開的試劑而消除 了疾病狀態(tài)或病原體帶來的影響。本文中類似的術(shù)語還有“防病(prophylaxis)”。另外， 術(shù)語“有效防病量”指的是預(yù)防疾病所需的本發(fā)明的組合物的量。本文中使用的術(shù)語“治療(treatment) ”、“進(jìn)行治療(treating) ”等指的是獲得期 望的藥物和/或生理效果。該效果是指從完全或基本預(yù)防一種或多種所述疾病或疾病癥狀 方面來說的防病效果和/或指的是從基本或完全治愈疾病和/或由疾病引起的負(fù)面效應(yīng)來 說的治療效果。本文中的“治療”覆蓋了對(duì)哺乳動(dòng)物(特別是人類)的疾病進(jìn)行治療的各 種方法，包括(a)預(yù)防與病原菌接觸過的受試者染病；(b)抑制疾病，即，抑制疾病的發(fā)展； 以及(c)消除疾病，即，消退疾病。然而，應(yīng)將“治愈性(therapeutic)”和“防病性”治療理解成最寬的范圍。術(shù)語 “治愈性”并非必然意味著對(duì)受試者進(jìn)行治療直至完全康復(fù)。類似地，“防病性”也不必然意 味著受試者最終不會(huì)發(fā)生與本文中公開的疾病有關(guān)的癥狀。因此，治愈性和防病性治療包括改善特定病況或防止或降低患有特定病況的風(fēng) 險(xiǎn)。術(shù)語“防病性”應(yīng)該被理解為降低特定病況的嚴(yán)重性或減少病況的發(fā)作?！爸斡浴币?可以降低現(xiàn)有病況的嚴(yán)重性。本文中使用的術(shù)語“副作用”指的是給藥本說明書中提及的藥用化合物后產(chǎn)生的 不希望的或消極結(jié)果。因此“副作用”與術(shù)語“藥物不良反應(yīng)”具有相同意義，而正面的副 作用則不包含在這些術(shù)語的意義中。本文中使用的“載體”包括任意和所有的溶劑、分散介質(zhì)、媒介、膜衣、稀釋劑、抗細(xì) 菌和抗真菌劑、等滲和延緩吸收劑、緩沖劑、載體溶液、懸浮液、膠體等。這些介質(zhì)和試劑作 為要用活性物質(zhì)的使用方法是本領(lǐng)域公知的。除非傳統(tǒng)介質(zhì)或試劑都不能與活性成分相 容，可以預(yù)料到在治愈性組合物中的應(yīng)用。還可以向組合物中加入補(bǔ)充性活性成分。合成
本發(fā)明還涉及一種制備6-氧雜_8 a _留體雌激素類似物的方法，該方法適于 進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。通過使用Pd/C催化劑在THF(四氫呋喃)中在常壓下進(jìn)行氫化作用， 來實(shí)現(xiàn)所述合成。這種氫化催化劑_溶劑體系能有效地用于6-氧雜雌留-1，3，5 (10)， 8，14-五烯(6-oxaestra-l，3，5(10),8,14-pentaenes)。根據(jù)妥加夫-昂納赤可機(jī)理 (Torgov-Ananchenko) [3-5]來合成用于催化氫化的底物。目前公知有兩種進(jìn)行6-氧雜-8 a -留體雌激素合成的大規(guī)模生產(chǎn)方法用Pd/ C[l](原型)和用Ni/Ra[2]催化氫化6-氧雜雌甾-1,3,5 (10),8,14-五烯。第一種方法 的主要缺點(diǎn)在于該反應(yīng)的立構(gòu)選擇性低。因此，對(duì)應(yīng)于15%產(chǎn)量的雌留五烯和13%產(chǎn)量的 18-甲基-6-氧雜-8 a -雌酮甲基醚中得到外消旋6-氧雜-8 a -雌酮甲基醚(多步合成 機(jī)制是該例中的一個(gè)或多個(gè)不利之處)[1]。第二種方法中需要使用高壓，并需要使用高純 苯，由此使得目標(biāo)產(chǎn)物類固醇的成本非常高。此外，第二種方法的劣勢(shì)在于還需要額外步驟 來氧化氫化產(chǎn)品?？梢圆捎煤线m的材料根據(jù)下列機(jī)理和實(shí)施例中的方法來制備本發(fā)明的新型化合 物，這將通過以下具體實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的闡述。但是，不能認(rèn)為本發(fā)明僅能形成實(shí)施例中 所述化合物。下文的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明化合物的制備方法進(jìn)行了進(jìn)一步的詳細(xì)描述。本領(lǐng)域 技術(shù)人員可以毫無疑問地知道，對(duì)以下制備方法的條件和操作做出的改變也可以用于制備 這些化合物。除非另有說明，所有的溫度均為攝氏溫度。10% Pd/C、溶劑和反應(yīng)劑(甲醇、氯仿、 四氫呋喃、醋酸酐、醋酸、卩比啶和HC1等)商購自阿克羅斯有機(jī)物公司(Acros Organics), 無需經(jīng)過純化直接使用。從熊果(Arcostaphylos uvaursi(L.))和歐洲花揪L. (Sorbus aucuparia L.)中分離得到熊果酸。在寶儀(Boestius)熔點(diǎn)設(shè)備上測(cè)定熔點(diǎn)，且該熔點(diǎn)是未經(jīng)校正的。用布魯克 (Bruker)DPX-300光譜儀測(cè)得NMR(核磁共振)光譜(對(duì)NMR光譜采用300MHz,對(duì)13C NMR采用75MHz)。在惠普(Hewlett Packard) 185B設(shè)備上進(jìn)行元素分析。在西弗爾(卡瓦 納)(Silufol(Kavalier))和阿魯格蘭(馬徹納格爾)(Alugram(Machereynagel))板上進(jìn) 行TLC (薄層色譜)分析。實(shí)施例1 :6_氧雜-8 a -雌酮甲基醚(H) 向3-甲氧基-6-氧雜雌甾-1，3，5(10)，8，14-五烯-17-酮 (3-methoxy-6-oxaestra-l，3，5(10)，8，14-pentaen-17-one)I(lg)的THF溶液(50ml)中加 入10%的Pd/C(300mg)以合成化合物II。通過紫外測(cè)量來檢測(cè)氫化過程。當(dāng)芳族特性波 長(zhǎng)消失時(shí)停止反應(yīng)。然后過濾催化劑并用THF(50ml)進(jìn)行洗滌。收集有機(jī)層，在真空下除 去溶劑。使殘余物從CHCl3-Me0H的混合物中結(jié)晶析出。目標(biāo)固醇II的產(chǎn)量為64% (0. 65g)，熔點(diǎn)為149_150°C。
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NMR 屯在 CDC13(S，ppm)中所示結(jié)果如下0. 93s (3H，C13_CH3)，1. 43 (1H，C12°_H)， 1. 68(1H，C110-H)，1. 84(1H，C120-H)，1. 90 (2H，C15°-H 禾口 C150_H)，1. 96 (1H，C14a-H)，2. 00 (1H, Cllla-H) ,2. 18(lH,C16a-H) ,2. 45 (1H，C160_H)，2. 54 (1H, C8a-H), 2. 60 (1H, C9a-H), 3. 75s (3H, 0-CH3)，4. 07 (1H, C70 -H)，4. 22 (1H, C7a-H)，6. 38 (1H, C4_H)，6. 49 (1H, C2_H)，6. 99 (1H, C-H)。我們得到了下列物質(zhì)的產(chǎn)量(以％計(jì))C 75. 46 ；H 7. 79. C18H2203.計(jì)算值％ :C 75. 50 ；H 7. 74。所得到的化合物能有效地用來合成其他衍生物，如實(shí)施例2中所示。實(shí)施例2 6-氧雜_8 a -雌酮醋酸酯(IV) 用3-甲氧基-6-氧雜-8a-雌甾_1，3，5(10)-三烯-17-酮 (3-methoxy-6-oxa-8 a -estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-one)II(573mg)在 HBr 禾口 AcOH(20ml, 3/7,體積/體積)70°C下回流兩小時(shí)合成化合物IV。將反應(yīng)混合物倒入水中； 將沉淀物過濾，用水漂洗至中性PH值。然后在空氣中干燥產(chǎn)品。水解后得到的產(chǎn)物的量為440mg(80. 5% )。該化合物無需經(jīng)過進(jìn)一步的純化即在 下一階段的合成中使用。將上述化合物溶于10ml的吡淀/醋酸酐混合物(1 9的體積比)中，在100°C下 保持2. 5小時(shí)，然后在室溫下放置整夜。濾出沉淀，用己烷進(jìn)行洗滌，并在真空下干燥。目標(biāo)類固醇IV的最終產(chǎn)量為230mg(37% )，熔點(diǎn)為135_138°C。NMR 力在 CDC13( S，ppm)中所示結(jié)果如下:0. 95s (3H, C18_H)，1. 46 td(lH, = 3. 6Hz, J2 = 13Hz, C12-Ha), 1. 69-2. 04m (6H, Cn-Ha，Cn-He，C12_He，C15-Ha，C15_He，C16_He)， 2. 29s (3H, C3-0CH3)，2. 14-2. 34m(1H, C14_H)，2. 24d(lH, J = 8Hz, C16-Ha) ,2. 55m(1H，C8_H)， 2. 66m(lH, C9-H) ,4. 09t(lH, J = 11Hz, C7-He) ,4. 25dd(lH, = 2Hz, J2 = 8Hz, C7_Ha)， 6. 58d(lH, J = 2Hz，C4-H)，6. 64dd(lH, = 2Hz, J2 = 8Hz，C2_H)，7. 10d(lH, J = 8Hz,C-H)。NMR 13C 在 CDC13( S，ppm)中所示結(jié)果如下16. 95 (C18)，21. 49 (C15)，21. 80 (CH3C =0)，28. 27 (C11)，32. 08 (C12) ,36. 01 (C16)，37. 27 (C9)，37. 59 (C8)，46. 92 (C14)，47. 07 (C13)， 64. 79 (C7) ,110. 55 (C1) ,114. 30 (C2)，124. 88 (C10)，130. 61 (C4)，150. 03 (C5)，155. 37 (C3)， 169. 89 (Ac)，219. 74 (C17 = 0)。我們得到了下列物質(zhì)的產(chǎn)量(以％計(jì))C 72. 49 ；H 7. 09. C19H2204.計(jì)算值％ :C 72. 59 ；H 7. 05。實(shí)施例3 6-氧雜-8 a -雌二醇二乙酸酯(VI) 向3，17 二乙酰氧基-6-氧雜雌甾-1，3，5 (10)，8，14-五烯V(lg)的THF溶液 (50ml)中加入10%的在碳上的Pd(200mg)從而合成化合物VI。在實(shí)施例1所述條件下進(jìn) 行氫化。濾出催化劑，并用THF進(jìn)行洗滌(10ml)。在真空下除去溶劑，使殘留物從MeOH中 結(jié)晶析出。目標(biāo)化合物的產(chǎn)量為0. 51g(50% )，熔點(diǎn)為158_160°C。NMR 屯在 CDC13( S，ppm)中所示結(jié)果如下7. 07，1H，d，J = 8. 0Hz (H-C1) ；6. 61, 1H, dd, J = 2. 2Hz, J = 8. 0Hz (H-C2) ；6. 54，1H，d, J = 2. 2Hz (H-C4) ；4. 63，1H，t, J = 8. 7Hz (H-C17) ；4. 25-4. 15,1H, m(Ha-C7) ；4. 1-4. 0，1H，m(H0_C7) ；2. 65-1. 3，11H，m(H_C8， H-C9, H2-C"，H2-C12，H-C14, H2-C15，H2-C16) ；2. 26，3H，s (H3CC00_C3) ；2. 05，3H，s (H3CC00_C17)； 0. 84，3H，s(H3-C18)。NMR 13C 在 CDC13(S，ppm)中所示結(jié)果如下171.2(C( = 0)_0C17) ;169.7(C(= 0) -oc3) ； 155.3 (C3) ； 149.7 (C5) ； 130.4 (C1) ； 125. 1 (C10) ； 113.8 (C2) ； 110.2 (C4) ；82.2 (C17)； 64. 4 (C7) ；45. 5 ；45. 5 ；41. 6 ；37. 5 ；36. 9 ；36. 1 ；28. 2 ；27. 0 ；22. 4 ；21. 3 ； 13. 8(C18)。我們得到了下列物質(zhì)的產(chǎn)量(以％計(jì))C 70. 26 ；H 7. 40. C2IH2605.計(jì)算值％ :C 70. 37 ；H 7. 31。實(shí)施例4 3-甲氧基-18-甲基-6-氧雜-8 a-雌甾_1，3，5 (10)-三烯_17_酮 (VIII)
向3-甲氧基-18甲基-6-氧雜雌甾-1，3，5 (10)，8，14-五烯VII (lg)的THF溶液 (40ml)中加入10%的在碳上的Pd(lOOmg)從而合成化合物VIII。在實(shí)施例1所述條件下 進(jìn)行氫化。濾出催化劑，并用THF進(jìn)行洗滌(10ml)。在真空下除去溶劑，使殘留物從MeOH 中結(jié)晶析出。熔點(diǎn)為138_139°C。NMR 咕在CDC13( S，ppm)中所示結(jié)果如下0. 77s (3H，C18°_CH3)，1. 27 (1H，C12°_H)， 1. 43t(2H, C18-CH3)，1. 61 (1H，C110_H)，1. 84 (1H，C120_H)，1. 90 (2H，C15a-H 禾口 C150_H)，
1.96 (1H, C14a-H) ,2. 00 (1H, Clla-H) ,2. 18 (1H, C16a-H) ,2. 54 (1H, C8a-H) ,2. 43 (1H, C160_H)，
2.61 (1H, C9a-H) ,3. 76s (3H, 0_CH3)，4. 07 (1H, C70_H)，4. 23 (1H，C7a_H)，6. 38 (1H, C4_H)，6. 49 (1H)。質(zhì)譜(MS)，m/z(l，%) :300 (100，M+)，285 (3)，272 (3)，243 (4. 5)，229 (3)，215 (3)， 201 (47. 5)，188 (16. 5)，175 (10)，174 (7. 5)，162 (77)，161 (63)。我們得到了下列物質(zhì)的產(chǎn)量(以％計(jì))C 75. 79 ；H 8. 17. C19H2403.計(jì)算值％ :C 75. 97 ；H 8. 05。實(shí)施例5 18-乙基-3-甲氧基-6-氧雜_8 a -雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17-酮(X) 向18-乙基-3-甲氧基-6-氧雜雌甾-1，3，5(10)，8，14_五烯1父(1§)的THF溶液 (40ml)中加入10%的在碳上的Pd(lOOmg)從而合成化合物X。在實(shí)施例1所述條件下進(jìn)行 氫化。濾出催化劑，并用THF進(jìn)行洗滌(10ml)。在真空下除去溶劑，使殘留物從MeOH中結(jié) 晶析出。熔點(diǎn)為146. 5-147. 5°C。質(zhì)譜，m/z(I，％) :314 (100，M+)，285 (8)，272 (3)，257 (6)，201 (39)，188 (16)， 162 (66)，161 (52)，137 (15)。結(jié)果得到，以 ％計(jì)工 76. 19,76. 34 ；H 8. 43，8. 43. C2。H2603.計(jì) 算值％ :C 76. 40 ；H 8. 34。實(shí)施例6 :6- 氧雜-D-同型-8 a -雌酮甲基醚(6-0xa-D-homo-8 a -estrone methylether)(XII) 按實(shí)施例1的描述從3-甲氧基-D-同型-6-氧雜雌甾-1，3，5(10)，8，14-五 烯-17-酮XI (lg)合成化合物X。從CHCl3-MeOH混合物(1 5)中析出的結(jié)晶物為
0.65g(64% )，熔點(diǎn)為 140. 5-142°C。質(zhì)譜，m/z(I，%) :300 (100)，244 (3)，229 (3)，215 (3)，201 (41)，177 (3)，175 (3)， 161 (32) ,147 (12)。NMR 它在 CDC13(S，ppm)中所示結(jié)果如下1. 08s (3H，C13-CH3)，1. 60 (1H，C15°-H)，
1.62(1H，C110-H)，1. 68(2H，C12°-H 禾口 C16a_H)，1. 73 (1H，C120_H)，1. 83 (1H, C14a-H)，1. 90 (2H, Clla-H 禾口 C150-H)，2. 12 (1H, C160-H)，2. 26 (1H, C8a-H) ,2. 27 (1H, C17a-H) ,2. 52 (1H, C9a-H)，
2.61 (1H, C170-H)，3. 74s (3H, 0_CH3)，4. 09 (1H, C70_H)，4. 21 (1H，C7a _H)，6. 35 (1H，C4_H)， 6. 47 (1H, C2-H)，6. 98 (1H, C'-H)。
我們得到了下列物質(zhì)的產(chǎn)量(以％計(jì))C 75. 81 ；H 8. 21. C19H2403.計(jì)算值％ :C 75. 97 ；H 8. 05。實(shí)施例7 :7 0 -甲基-D-同型-6-氧雜_8 a -雌酮甲基醚(XIV) 向73-甲基-D-同型 6-氧雜-8a-甲雌酮 _1，3，5 (10)-五烯 XIII (lg)的 THF 溶液(100ml)中加入10%的Pd/C(0. 3g)從而合成化合物X。在實(shí)施例1所述條件下進(jìn)行 氫化。分離類似物后得到目標(biāo)化合物(0.55g，54% )，熔點(diǎn)為149-151°C。質(zhì)譜，m/z(I，%) :314 (100)，299 (9)，285 (6)，271 (5)，257 (5)，343 (7)，229 (5)， 215 (23)，189 (11)，176 (17)，175 (22)，161 (45)，150 (22)，137 (21)。NMR 13C 在 CDC13( S，ppm)中所示結(jié)果如下18. 69，19. 47，24. 50，26. 37，27. 01， 32. 02,34. 49,37. 30,40. 76,44. 80,47. 10,55. 08,70. 96，102. 34，107. 35，118. 34，129. 13， 152. 87，158. 86,214. 90。我們得到了下列物質(zhì)的產(chǎn)量(以％計(jì))C 76. 29 ；H 8. 36. C20H2603.計(jì)算值％ :C 76. 40 ；H 8. 24。實(shí)施例8 :7 3 -甲基-D-同型-8 a -雌酮(XV) 向3-甲氧基-7 3 -乙基-D-同型-6-氧雜-8 a-甲雌酮-1,3,5(10)-三烯-17-酮 XIV(103mg)在HBr和Ac0H(3ml，3/7，體積/體積)70°C下回流兩小時(shí)合成化合物XV。將反 應(yīng)混合物倒入水中；將沉淀過濾，用水漂洗至PH中性。然后在空氣中干燥產(chǎn)品。水解后得到的產(chǎn)物的量64mg(65% )。熔點(diǎn)為251-253°C。NMR 力在 CDC13( S，ppm)中所示結(jié)果如下1. 14s (3H，C13_CH3)，1. 40d(7Hz，3H)， 1. 83-2. 14m(10H) ,2. 5-2. 7m(3H)，4. 35-4. 40m(1H) ,6. 06d(2Hz, 1H) ,6. 23dd(6Hz, 2Hz, 1H)， 6. 89d(6Hz, 1H)，8. 79 (1H, OH)。實(shí)施例9:173-乙酰氧基-3-甲氧基-7 3 -甲基-D-同型-雌甾-1，3，5 (10)-三 烯(XVI) 按照標(biāo)準(zhǔn)法[3-5]從固醇XIV制得化合物XVI。熔點(diǎn)為201-203°C。生物學(xué)特性根據(jù)“合成”內(nèi)容中進(jìn)行描述的方法制備的6-氧雜-8 a -留體雌激素類似物是雌 激素受體調(diào)節(jié)劑，因此具有骨保護(hù)和降低膽固醇的活性。這些類似物還具有抗炎癥和抗增 殖活性。此外，這些類似物還被廣泛用作制備具有其他生物學(xué)特性的化合物的前體。因此 可以從化合物XV獲得雌酮硫酸酯酶抑制劑。該抑制劑能治療激素依賴性的乳腺癌[7，8]。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過本領(lǐng)域公知的方法輕易地確定本發(fā)明化合物的實(shí)用性。 這些方法可以包括但不限于下列方法雌激素受體結(jié)合分析；對(duì)切除卵巢大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)；大鼠體內(nèi)使膽固醇降低的分析；MCF-7雌激素依賴性增殖分析；大鼠子宮內(nèi)膜異位模型。在下面章節(jié)和表格中示出了 6-氧雜-8 a-留體雌激素類似物的生物學(xué)活性的實(shí) 施例。實(shí)施例1 骨保護(hù)和降低膽固醇特性6-氧雜-8a-留體雌激素類似物具有骨保護(hù)和降低膽固醇的活性。將6-氧 雜-8a_留體雌激素類似物IV、6_氧雜-8 a -留體雌激素類似物XII、6_氧雜_8 a -甾體 雌激素類似物XIV和6-氧雜-8 a -留體雌激素類似物XV在該方面的生物學(xué)特性以實(shí)施例 的方式總結(jié)于表1至表5中。按下列條在假手術(shù)和切除卵巢的大鼠(Sprague Dawley)中進(jìn)行固醇生物學(xué)特性 研究每天用橄欖油給藥化合物IV、化合物XII、化合物XIV和化合物XV，持續(xù)35天[6]。表1 :6_氧雜-8 a-雌酮醋酸酯(化合物IV)在切除卵巢大鼠的子宮、股骨上的特 性及血清膽固醇水平。用17 a-乙炔基雌二醇(EE)作為對(duì)照處理。
縮寫B(tài)W，體重；p < 0. 05的顯著性水平標(biāo)記為星號(hào)(*)表2 :D_同型-8 a-雌酮甲基醚(化合物XII)對(duì)完整大鼠和切除卵巢的大鼠的血
脂和肝脂的影響。 表3 :D_同型-8 a-雌酮甲基醚(化合物XII)對(duì)完整大鼠和切除卵巢的大鼠的血
脂和肝脂的影響。
3.17 ±0.32*表4 :D_同型-8 a-雌酮甲基醚(化合物XII)對(duì)完整大鼠和切除卵巢的大鼠的血 脂和肝脂的影響。
具有子宮促進(jìn)功能(uterotropic effect)的典型雌激素類似物還具有超三酸甘 油酯活性(hypertriglyceridemic)。這一不合意的效果可以在熊果酸(見下式)的作用下 被部分地消除。
OOOH熊果酸表5 甲基-D-同型-8 a-雌酮甲基醚(化合物XIV)和甲基-D-同 型-8 a-雌酮(化合物XV)在切除卵巢的大鼠的子宮、股骨上的特性及血清膽固醇和血清 三酸甘油酯水平。用17 a-乙炔基雌二醇(EE)作為對(duì)照。
縮寫B(tài)W，體重；p < 0. 05的顯著性水平標(biāo)記為星號(hào)(*)與其他類似物相反的是，進(jìn)行經(jīng)口一次劑量給藥(5mg/kg體重)時(shí)，化合物XV不會(huì)對(duì)脾臟中的細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量、形成抗體細(xì)胞內(nèi)含物或雌鼠胸腺內(nèi)細(xì)胞(雜交 F^BAxC^BIe)的質(zhì)量和數(shù)量造成影響。在文獻(xiàn)[9]中對(duì)該方法進(jìn)行了描述。實(shí)施例2:抗炎癥特性6-氧雜_8 a _留體雌激素類似物還具有抗炎癥特性。即使進(jìn)行一次給藥的情況 下，它們也能發(fā)揮抗氧化的作用。這比僅當(dāng)C3位上存在游離羥基的情況下才具有抗氧化 特性的天然類似物具有更多的優(yōu)勢(shì)。表6中示出了 17 0 -乙酰氧基-3-甲氧基-7 0 -甲 基-D-同型-6-氧雜-甲雌酮_1，3，5(10)_三烯(化合物XVI)在該方面的抗氧化作用。實(shí)驗(yàn)條件在安樂死之前，以5mg每100g體重的一次劑量用橄欖油經(jīng)口給用化合 物XVI。固醇溶液的濃度為每0.3ml橄欖油中含5mg。用不含固醇的橄欖油對(duì)對(duì)照組中的 動(dòng)物進(jìn)行處理。表6乙酰氧基-3-甲氧基-73-甲基-D-同型-甲雌酮-1，3，5(10)_三烯 (化合物XVI)切除卵巢大鼠中對(duì)腦組織中測(cè)量到的脂質(zhì)過氧化參數(shù)的特性。使對(duì)照組大鼠 服用不含化合物的橄欖油。 P-史杜鄧特系數(shù)(P-Student，coefficient)根據(jù)熒光分析數(shù)據(jù)按傳統(tǒng)單位計(jì)算出希夫堿含量；根據(jù)分光光度計(jì)在274nm波 長(zhǎng)下的數(shù)據(jù)按傳統(tǒng)單位計(jì)算出三烯共軛物的含量。克萊因(Klein)系數(shù)是分光光度計(jì)在 232nm波長(zhǎng)下的數(shù)據(jù)與波長(zhǎng)215nm下的數(shù)據(jù)的比值；該指數(shù)反應(yīng)了脂質(zhì)氧化的速率。參考文獻(xiàn)[1]專利1069845.英國.cl c07d. 8_異_6_氧雜留和D_同型_8_異_6_氧雜 甾 / 休斯 G. A.，史密斯 H.，1967 (Pat. 1069845. Brit.，cl c07d. 8-iso-6-oxasteroids andD-homo-8-iso-6-oxasteroids. /Hughes G. A. , Smith H. ,1967)。[2]俄羅斯專利2057140 (1996) (cl. C07J 73/00)，獲得甾體雌激素的6-氧 雜-8-異構(gòu)類似物的方法.A.G.薩瓦，I. I.伊利斯夫，Sh.N.奧布什里莫夫等人(Patent RU 2057140(1996)(cl. C07J 73/00). Method for obtaining of 6-oxa-8_isoanalogues of steroid estrogens. A. G. Shavva, I. I. Eliseev, Sh. N. Abusalimovand et. al)。[3]妥力卩夫 I. V.類固醇激素的合成.Izv.AN SSSR，Ser. Khim. 1982，2， 299-317(Torgov I. V. Synthesis of steroid hormones. Izv. AN SSSR, Ser. Khim. 1982,2, 299-317)[4]0.丹，K-ff.哈格頓，H.霍夫曼.7 a -甲基-6-氧雜雌酮的合成， 化學(xué)學(xué) ^,1971,104,3313-3328(0. Dann, K-ff. Hagedorn, H. Hofmann. Synthese von7 a -Methyl-6-oxa- ostron. Chem. Ber. 1971，104,3313-3328)。[5]Sh. N.奧布什里莫夫，S. K.尼柯爾斯卡佳，G. L.斯塔洛瓦，S. I.舍利瓦諾夫，A. G.薩瓦.6-氧雜-甲雌酮-1，3，5 (10)，8，14-五烯的合成，俄羅斯有機(jī)化學(xué)雜志.2006， 42 (1), 50-55 (Sh. N. Abusalimov, S. K. Nikol ' skaja, G. L. Starova, S. I. Selivanov, A. G. Shavva.Synthesis of 6-oxa-estra-l, 3,5(10),8,14-pentaenes.Russ.J.Org. Chem. 2006，42(1)，50-55)。[6]V. N.貝爾洛夫，V.Yu.杜德金，E. A.烏爾索瓦，G. L.斯塔洛瓦，S.I.舍利 瓦諾夫，S.V尼科拉伊夫，N.D.伊斯金可，S.N.墨羅茲金娜，A.G.薩瓦；在2位上有氟的 甾體雌激素的一些8a-類似物的合成、結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)特性。俄羅斯有機(jī)生物化學(xué)雜 志.Chem. 2007,42 (3)，293-301 (V. N. Belov, V. Yu. Dudkin, E. A. Urusova, G. L. Starova, S. I. Selivanov, S. V. Nikolaev, N. D. Eschenko, S. N. Morozkina, A. G. Shavva. Synthesis, structure and biologicalproperties of some 8 a -analogues of steroid estrogens with fluorine in position 2. Russ. J. Bioorg. Chem. 2007,42(3),293-301)。[7] I. A.格魯茲蒂可夫.雌酮硫酸酯酶抑制劑的合成.博士論文.圣彼得堡， 2007 (I.A.Gluzdikov. Synthesis of sulphatase estrone inhibitors.PhD thesis. St. Petersburg,2007)。[8]格魯茲蒂可夫I. A.，普歐海特A.，瑞德M. J.，薩瓦A.G.新型雌酮硫酸酯酶抑 制劑。XVIII屆通用與應(yīng)用化學(xué)門捷列夫委員會(huì)。莫斯科，9月23日-9月28日，2007. 才商要.P. (Gluzdikov I. A. ， Pur oh it A. ， Reed M. J. ， Shavva A. G. Novel flUf sulphatase inhibitors. XVIII Mendeleev Congress on General andApplied Chemistry. Moscow, September 23-28，2007. Abstracts. P.)[9] A. G.薩瓦，S. I.舍利瓦諾夫，G. L.斯塔洛瓦等人.俄羅斯有機(jī)生物化學(xué)雜志， 2002, 28 (3), 242-250 (A. G. Shavva, S. I. Selivanov, G. L. Starova et al. Russ. J. Bioorg. Chem. 2002，28(3)，242-250)。[10]用具有細(xì)胞特異性的三室納米顆粒進(jìn)行多峰成像；TO 2007/093451(Multimodal Imaging Using a Three Compartment Polymer Nanoparticles WithCell Specificity ；W0 2007/093451)。
權(quán)利要求
一種制備如下通式的6-氧雜-8α-甾體雌激素類似物的方法n＝1，2R1＝H，CH3，Ac；R2＝H，CH3；R3＝H，CH3，CH3CH2；R4＝OAc；R5＝H，R4+R5＝O。FPA00001134981800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備化合物的方法，該方法使用Pd/C催化劑在THF中在常壓 下進(jìn)行氫化。
3.一種制備式II (6-氧雜-8 α-雌酮甲基醚)的化合物或其任何藥用組合物的方法。
4.一種制備式IV (6-氧雜-8 α -雌酮醋酸酯)的化合物或其任何藥用組合物的方法。
5.一種制備式VI(6_氧雜-8α-雌二醇二乙酸酯)的化合物或其任何藥用組合物的方法。
6.一種制備式VIII (3-甲氧基-18-甲基-6-氧雜-8α-雌甾-1，3，5(10)-三 烯-17-酮)的化合物或其任何藥用組合物的方法。
7.一種制備式X (18-乙基-3-甲氧基-6-氧雜-8 α -雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17-酮) 的化合物或其任何藥用組合物的方法。
8.一種制備式XII (D-同型-6-氧雜-8 α-雌酮甲基醚)的化合物或其任何藥用組合 物的方法。
9.一種制備式XIV (7 β-甲基-D-同型-6-氧雜-8 α-雌酮甲基醚)的化合物或其任 何藥用組合物的方法。
10.一種制備式XV (7 β -甲基-D-同型-6-氧雜_8 α -雌酮)的化合物或其任何藥用 組合物的方法。
11.一種使用權(quán)利要求10的化合物進(jìn)一步制成雌酮硫酸酯酶抑制劑的方法。
12.—種制備式XVI (17 β -乙酰氧基-3-甲氧基-7 β -甲基-D-同型_6_氧雜-雌 甾-1，3，5(10)_三烯)的化合物或其任何藥用組合物的方法。
13.一種如下化學(xué)式的化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其為如下通式II所示的化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的化合物，其為如下通式IV所示的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為通式VI所示的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為如下通式VIII所示的化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求13-17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為如下通式X所示的化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為通式XII所示的化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求13-19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為通式XIV所示的化合物
21.根據(jù)權(quán)利要求13-20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為通式XV所示的化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求13-21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其為通式XVI所示的化合物
23.根據(jù)權(quán)利要求13-22中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作為醫(yī)藥。
24.權(quán)利要求13-22中任意一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防更年期綜合癥、炎癥、痛 經(jīng)和功能性失調(diào)子宮出血、骨質(zhì)疏松癥、多毛癥和/或心血管疾病中的用途。
25.權(quán)利要求13-22中任意一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防在哺乳動(dòng)物中與雌激 素機(jī)能有關(guān)的疾?。挥绊懝?、軟骨或體重的代謝綜合癥；乳腺癌、子宮癌或前列腺癌；炎癥 疾病例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、敗血癥或子宮內(nèi)膜異位；心血管疾?。?認(rèn)知機(jī)能受損；腦退行性疾??；再狹窄；男性乳房發(fā)育癥；血管平滑肌細(xì)胞增殖和/或失禁 中的用途。
26.權(quán)利要求13-22中任意一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防在哺乳動(dòng)物中的絕經(jīng)后 骨質(zhì)疏松癥；LDL膽固醇水平升高；認(rèn)知技能受損；腦退行性疾??；子宮內(nèi)膜異位；代謝綜 合癥和/或癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和/或前列腺癌中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型6-氧雜-8α-甾體雌激素類似物以及這些具有生物活性的新型甾體雌激素類似物的合成方法，即，6-氧雜-8α-甾體雌激素的制備方法及其作為受體調(diào)節(jié)劑的用途的領(lǐng)域。這些新型的雌激素類似物是雌激素受體的配體，故能有效地用于治療和預(yù)防與雌激素機(jī)能相關(guān)的病況。上述病況包括骨和軟骨疾病、LDL膽固醇水平升高、心血管疾病、認(rèn)知機(jī)能受損、腦退行性疾病、子宮內(nèi)膜異位和其他類型的炎癥、代謝綜合癥、以及癌癥，特別是乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
文檔編號(hào)A61P5/30GK101855234SQ200880115167
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者烏爾里克·皮松, 亞歷山大·格里戈里耶維奇·沙瓦, 斯韋特蘭娜·尼古拉耶芙娜·莫羅茲基娜 申請(qǐng)人:托帕斯有限公司