專利名稱：?jiǎn)为?dú)的性甾體前體或與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合用于防治絕經(jīng)后女性的陰道疾病和病癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及單獨(dú)使用性留體前體或以新的聯(lián)合療法在包括人在內(nèi)的易感溫血?jiǎng)游镏兄委熁蚪档瞳@得影響陰道固有層或肌層的問(wèn)題的可能性的方法。特別是，聯(lián)合治療包括給予選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和提高患者的性留體前體的水平，所述前體選自脫氫表雄留酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-幻、和雄留-5-烯-3 β，17 β - 二醇(5- 二醇)。也可給予雌激素以抵消(conteract) —些SERMs對(duì)熱潮紅和其它絕經(jīng)期癥狀的潛在作用。還可給予5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑來(lái)改善性功能。本發(fā)明還涉及實(shí)施前述聯(lián)合的藥盒和藥物組合物。在US 5，843，932中，報(bào)導(dǎo)了在卵巢切除的大鼠背部皮膚的2cm2面積上以50%乙醇-50%丙二醇溶液形式以每天兩次30mg的劑量用DHEA治療1、3或6個(gè)月對(duì)陰道萎縮的影響。病理組織學(xué)檢查顯示，用DHEA治療的大鼠陰道上皮增生和粘液化，并且陰道粘膜萎縮逆轉(zhuǎn)。用大鼠進(jìn)行的研究，當(dāng)將DHEA應(yīng)用到背部皮膚1、3和6個(gè)月僅檢查了對(duì)陰道上皮的作用(Sour Ia等人，1998，J. Meroid Biochem MoI Biol. ,66(3) 137-149)，而沒(méi)有檢查另外兩層，即固有層和肌層。然后觀察到DHEA在陰道上皮局部應(yīng)用的效果是在遠(yuǎn)離陰道的部位皮膚上施用效果的大約10倍，因此需要全身吸收以發(fā)揮其作用。在先前以10% DHEA乳膏在絕經(jīng)后女性皮膚上給藥12個(gè)月對(duì)DHEA作用的研究中，僅僅評(píng)價(jià)了 DHEA 的雌激素活性(Labrie 等人，1997，J. Clin. Endocrinol. Metab. ,82 3498-350 。其中指出(第3500頁(yè))"陰道細(xì)胞學(xué)作為DHEA的雌激素作用的特定參數(shù)檢查"。這是由于評(píng)價(jià)的方法，即限于淺表和易移動(dòng)的上皮細(xì)胞的陰道涂片。本發(fā)明描述了 DHEA和其它成分對(duì)陰道的三個(gè)層的作用，即肌層、固有層和上皮層，在這三個(gè)水平上都具有新的益處。認(rèn)為DHEA對(duì)固有層和肌層的有益效果對(duì)于5型cGMP 磷酸二酯酶抑制劑的積極作用來(lái)說(shuō)是極其重要的，所述5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑例如是萬(wàn)艾可和其它化合物或前列腺素El。相關(guān)技術(shù)的背景陰道干燥影響大約50 %的50到60歲的絕經(jīng)后女性和72 %的70歲以上的絕經(jīng)后女性(Rossin-Amar，2000，Gynecol Obstet Fertil,28(3) :245-249)。在這些女性當(dāng)中，大約80%經(jīng)歷過(guò)泌尿生殖器病癥，尤其是陰道炎和性交困難(Pandit and Ouslander, 1997，Am J Med Sci,314(4) :228-31).因?yàn)檫@些問(wèn)題被認(rèn)為至少部分與性留體喪失相關(guān)， 因此在絕經(jīng)期要考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植考に靥娲煼?。近?lái)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到絕經(jīng)后女性不僅喪失所有的卵巢雌激素而且她們還逐漸喪失雄激素，這些雄激素源自于外周胞分泌脫氫表雄甾酮(DHEA)轉(zhuǎn)變的雄激素和雌激素(Labrie等人，1991，MoI Cell Endocrinol, ‘ 78: C113-C118 ;Labrie 等人，1995，Ann NY Acad Sd，774 :16-28 ;Labrie 等人，2003，End Rev, 24(2) :152-182)。事實(shí)上，從30歲到40歲血清DHEA和DHEA-S日益減少(Labrie等人， 2003, End Rev,24(2) :152-182 ；Orentreich 等 K,1984, J CKn Endocrinol Metab,59 551-555 ;Labrie 等人，1997，J Clin Endocrinol Metab，82 :2396-2402)。一系列研究表明低水平的DHEA和DHEA-S與一系列年齡相關(guān)的病態(tài)和疾病有關(guān)(Labrie等人，1997， J. Clin.Endocrinol. Metab.，82 :3498-3505 ；Helzlsouer 等人，1992，Cancer Res,52(1) 1-4 ；Szathmari ^A, 1994, Osteoporos Int, 4 (2) 84-88 ；Thoman and ffeigle, 1989, Adv Immununol，46 :221-261 ;Barrett-Connor 等人，1999，J Reprod Med, 44 (12) :1012-1020; Barrett-Connor 等人，1999，J Am Geriatr Soc, 47 (6) :685-691)。減輕陰道干燥和其它絕經(jīng)期癥狀的有效途徑是使用激素替代療法(HRT) (Greendale and Judd,1993, J Am Geriatr Soc,41(4) :426-436 ；Studd 等人，1980， Pasetto, Paleotti and Ambrus Eds, MT Press, Lancaster, ρ :127-139)。然而，近: 的IfS 床研究表明聯(lián)合雌激素和孕激素增加了乳腺癌的發(fā)病率，并且對(duì)心血管疾病有潛在的消極影響(Colditz 等人，1995，N Engl J Med, 332 :1589-1593 ；Ross 等人，2000，J Natl Cancer Inst, 92 (4) :328-332 ;Rossouw 等人，2002，JAMA，288 (3) :321-333)。同時(shí)，雖然對(duì)聯(lián)合的雌激素-雄激素替代療法的可能性的興趣不斷增加(Rosenberg等人，1997，J Reprod Med, 42(7) :394-404 ；Burd 等人，2001，Curr Women Health Rep, 1 (3) :202-205)，但是雌激素成分的使用受到上述潛在并發(fā)癥的限制。根據(jù)近來(lái)我們對(duì)人性留體生理學(xué)了解的進(jìn)展，尤其是在絕經(jīng)后女性中(Labrie 等人，1991，MoI Cell Endocrinol，78 :C113_C118 ;Labrie 等人，2003，End Rev, 24 (2) : 152-182)，DHEA的使用為絕經(jīng)后女性提供適當(dāng)水平的通過(guò)胞分泌機(jī)制在特定組織中合成的雄激素和雌激素成為可能，且沒(méi)有全身作用(Labrie等人，1997， J. Clin. Endocrinol. Metab. ,82 :3498-3505 :16-28 ；Labrie 等入，2003， End Rev, 24 (2) 152-182 ；Labrie, 2001, Ref Gyn Obstet, 8 :317-322 ；Lasco 等人，2002，145 :457-461)。陰道功能雄激素-敏感原理的修復(fù)也應(yīng)當(dāng)有助于5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑或前列腺素El 的作用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)Acolbifene (EM-652)是最初開(kāi)發(fā)用于預(yù)防和治療乳腺癌的苯并吡喃衍生物(Gauthier等人，1997，J Med Chem，40 :2117-2122)。 Acolbifene是所有已知化合物中對(duì)ER具有最高親和力的化合物(Gauthier et al，1997， J Med Chem，40 :2117-2122 ;Labrie 等人，1999，J Steroid Biochem MoI Biol,69(1-6) 51-84 ;Tremblay 等人，1997，MoI. Endocrinol.，11 :353-365)，并且其在 ER α 和 Er β 上都產(chǎn)生了活性(Tremblay等人，1998，Endocrinology，139 :111-118)。該化合物至少在大鼠的乳腺和子宮內(nèi)膜顯示了純的和高效的抗雌激素活性，同時(shí)降低了血清膽固醇和甘油三酯并預(yù)防骨丟失(Labrie 等人，1999，J Steroid Biochem MoI Biol,69(1-6) :51-84)。而且， 已經(jīng)證明給予DHEA，不僅不妨礙，而且在裸小鼠中產(chǎn)生了與純抗雌激素Acolbifene對(duì)人乳房腫瘤生長(zhǎng)相同的額外的抑制作用(Dauvois等人，1991，Cancer Res, 51 :3131-3135 ；Luo 等人，1997, Endocrinology, 138 :4435-4444)。DHEA 和 Acolbifene 的聯(lián)合治療已經(jīng)被提出作為乳腺癌的有益化學(xué)預(yù)防和治療途徑(Labrie，2001，Ref Gynecol Obstet, 8 :317-322)。 事實(shí)上，DHEA對(duì)人乳腺癌異種移植物在裸小鼠中生長(zhǎng)的抑制作用支持了其用作激素替代療法(Dauvois 等人，1991，Cancer Res，51 :3131-3135 ;Couillard 等人，1998，J Natl Cancer Inst, 90 :772-778)。WO 99/63974公開(kāi)了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與性留體前體聯(lián)合的醫(yī)療用途。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供治療可以導(dǎo)致性欲和性功能降低的陰道問(wèn)題，更特別是陰道干燥、性交困難和性功能障礙同時(shí)使不希望的副作用最小化的有效方法。另一目的是提供降低患上述問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或降低患陰道干燥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括在需要所述治療或所屬留體前體的個(gè)體或患者中增加選自脫氫表雄留酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)和雄甾-5-烯-3 β，17 β - 二醇(5- 二醇)的性甾體前體的水平，且進(jìn)一步包括給予所屬患者治療有效量的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)作為聯(lián)合治療的部分。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括另外給予雌激素以抵消SERMs對(duì)熱潮紅和其它絕經(jīng)期癥狀的作用。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括另外給予5型CGMP磷酸二酯酶抑制劑或前列腺素 El以改善性功能。用于本文時(shí)，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)是直接或通過(guò)其活性代謝物用作乳房組織中的雌激素受體拮抗劑(“抗雌激素")的化合物，還提供了對(duì)骨組織和血清膽固醇水平的雌激素或雌激素-類似的作用(即通過(guò)減少血清膽固醇)。在體外或在人體或大鼠乳房組織中用作雌激素受體拮抗劑的非留體化合物(尤其是如果該化合物用作人乳腺癌細(xì)胞的抗雌激素)可能用作SERM。相反，甾體抗雌激素不傾向于用作SERMs，因?yàn)樗鼈儗?duì)血清膽固醇并不易于顯示任何有益作用。我們已經(jīng)試驗(yàn)和發(fā)現(xiàn)用作SERMs的非甾體抗雌激素包括EM-800、EM-01538、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、TSE-4M、 ERA-923、拉索昔芬(CP 336156)、阿佐昔芬(LY 353381)和GW-5638。我們已經(jīng)試驗(yàn)了甾體抗雌激素ICI 182，780且發(fā)現(xiàn)不能用作SERM。根據(jù)本發(fā)明SERMs可以與這些化合物用作抗雌激素時(shí)本領(lǐng)域已知的相同劑量給予。不打算受理論的束縛，認(rèn)為SERMs，其中的許多，優(yōu)選，具有被1到2個(gè)碳原子連接的兩個(gè)芳環(huán)，被預(yù)期與雌激素受體相互影響，因?yàn)榉肿忧懊娴牟糠直辉撌荏w最佳地識(shí)別。優(yōu)選的SERMs具有側(cè)鏈，其可選擇性在乳房組織中引起拮抗性質(zhì)而在其它組織中沒(méi)有顯著拮抗性質(zhì)。因此，這些SERMs可如愿地在乳房中用作抗雌激素，同時(shí)令人驚奇地和如愿地在骨組織和對(duì)血液成分(脂質(zhì)和/或膽固醇的濃度被有利的影響)用作雌激素(或提供雌激素樣作用)。對(duì)膽固醇和/或脂質(zhì)的有利作用有可能地轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)動(dòng)脈粥樣硬化的有利作用，已知?jiǎng)用}粥樣硬化被膽固醇和脂質(zhì)的不正當(dāng)水平不利地影響。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括方法、藥物組合物和藥盒，其中的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑具有有下述特征的分子式a)被1到2個(gè)1 to 2插入碳原子間隔的2個(gè)芳環(huán)，兩個(gè)芳環(huán)未被取代或者被羥基或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基的基團(tuán)取代；b)具有芳環(huán)和叔胺官能團(tuán)或其鹽的側(cè)鏈。優(yōu)選側(cè)鏈選自
權(quán)利要求
1.陰道用藥用組合物，包含占組合物總重量最高至2%的至少一種選自脫氫表雄酮、 硫酸脫氫表雄留酮和雄留-5-烯_3β，17β-二醇的性留體前體，和藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中性留體前體的量為0.66至2. 0%重量。
3.權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是親水性的。
4.權(quán)利要求1、2或3的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體選自 Wit印sol基質(zhì)(包括Wit印sol H-15)、Fattibase、Wecobee、可可脂、可可豆油及其組合。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印sol H-15。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中性留體前體是脫氫表雄酮。
7.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印sol H-15，性留體前體是脫氫表雄酮。
8.權(quán)利要求4的藥用組合物，為栓劑或胚珠狀劑，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印sol H-15，性留體前體是脫氫表雄酮。
9.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是凝膠。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中藥用組合物是栓劑。
11.陰道用藥用組合物，包含(a)藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體；(b)治療有效量的至少一種選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄留酮和雄留-5-烯-3β， 17 β-二醇的性留體前體；和(c)治療有效量的至少一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是凝膠。
13.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中藥用組合物是栓劑。
14.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑具有下式其中R1和&獨(dú)立地是氫、羥基或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基的部分； 其中Z是二價(jià)封閉部分；其中Rltltl是通過(guò)4-10個(gè)插入原子將L隔離B環(huán)的二價(jià)部分； 其中L是選自-SO-、-CON-、-N <和-SON <的二價(jià)或三價(jià)極性部分； 其中G1選自氫、Q到C5的烴或連接( 和L以形成5-到7-元雜環(huán)的二價(jià)部分、和鹵素或前述基團(tuán)的不飽和衍生物；其中&不存在或者選自氫、C1到C5的烴或連接G1和L以形成5-到7-元雜環(huán)的二價(jià)部分、和鹵素或前述基團(tuán)的不飽和衍生物； 其中&選自氫、甲基和乙基。
15.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是在碳2上具有絕對(duì)構(gòu)型S的旋光性化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有下述分子結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中，所述化合物或鹽基本上不含OR)-對(duì)映異構(gòu)體。
17.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中，苯并吡喃衍生物是選自乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、雙氫氯噻嗪酸、羥萘甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、甲基硫酸、1，5_萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、三甲基醋酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)苯二甲酸、對(duì)-甲苯磺酸和戊酸的酸的鹽。
18.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中，所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是
19.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中，化合物是(-)_順式-(5R，6S)-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]_5，6，7，8-四氫萘-2-醇，D-(-)-酒石酸鹽(拉索昔芬)。
20.任一前述權(quán)利要求11-19的藥用組合物，其中，性留體前體是脫氫表雄酮。
21.權(quán)利要求11-20中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述性留體前體占組合物總重量最高至2%。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中性甾體前體的量為0.66至2. 0%重量。
23.權(quán)利要求21或22的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是親水性的。
24.權(quán)利要求21、22或23的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體選自 Wit印sol基質(zhì)(包括Wit印sol H-15)、Fattibase、Wecobee、可可脂、可可豆油及其組合。
25.權(quán)利要求M的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印sol H-15。
26.權(quán)利要求24的藥用組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印sol H-15，性留體前體是脫氫表雄酮。
27.權(quán)利要求對(duì)的藥用組合物，為栓劑或胚珠狀劑，其中藥學(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或載體是Wit印sol H-15，性留體前體是脫氫表雄酮。
全文摘要
治療或降低包括人在內(nèi)的溫血易感動(dòng)物獲得陰道功能障礙的新的方法，特別是陰道干燥和性交困難，導(dǎo)致性功能障礙和低性欲和性能，包括給予性甾體前體。進(jìn)一步給予雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，特別是選自雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、lodoxifene、GW 5638、TSE-424、ERA-923和拉索昔芬，更加特別的是具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物明確地公開(kāi)了式(I)用于醫(yī)學(xué)治療和/或抑制上述一些疾病的發(fā)展。還公開(kāi)了用于遞送活性成分的藥物組合物和對(duì)本發(fā)明有用的藥盒。
文檔編號(hào)A61K31/5685GK102406650SQ20111021260
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月20日
發(fā)明者F·拉布里, L·伯格, M·埃爾-阿爾菲 申請(qǐng)人:恩多研究公司