專利名稱：可吸收血管支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種可吸收血管支架。
背景技術(shù)：
經(jīng)導(dǎo)管介入治療是血管阻塞性疾病最常用的治療方法之一，具有創(chuàng)傷小、見效快、 死亡率低等優(yōu)點而在臨床上獲得了廣泛應(yīng)用。血管支架是導(dǎo)管介入治療常用的介入器械， 在管腔球囊擴張成形的基礎(chǔ)上，在病變段置入血管支架，能夠達到支撐狹窄閉塞段血管、減少血管彈性回縮、保持管腔血流暢通的目的，部分內(nèi)支架還具有預(yù)防再狹窄的作用。傳統(tǒng)的血管支架一般由金屬制成，如鉭、不銹鋼、鎳鈦合金等，金屬血管支架力學(xué)性能較好，但是會引起人體炎癥反應(yīng)，激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，使免疫細(xì)胞在支架部位堆積，引起血管再狹窄、形成血栓等。而且金屬支架在血液中發(fā)生腐蝕會破壞機體性能和生理環(huán)境。 藥物洗脫金屬支架或藥物涂層金屬支架由于引入了藥物，在短期之內(nèi)能夠減少血栓形成、 降低血管再狹窄的發(fā)生率，但由于金屬不可降解，血管塑性完成后，需要二次手術(shù)取出支架，否則血管支架將永久留存于血管中，影響內(nèi)皮化、引起局部慢性炎癥反應(yīng)，患者需要終身服用抗凝血藥物，以避免血栓的形成。對于處于成長期的患病兒童來說，植入的金屬支架不會隨著血管的成長而成長，會變成血流的阻礙物。另外，植入金屬支架會影響患者進行核磁共振或磁療等檢查，從而影響手術(shù)質(zhì)量。聚乙交酯、聚乳酸、聚ε -己內(nèi)酯等是一類脂肪族聚酯高分子材料，由于具有良好的生物降解性和生物相容性而被廣泛用作生物醫(yī)學(xué)材料。此類高分子材料制備的血管支架在血管損傷愈合期間能夠保持良好的力學(xué)強度、保持血管暢通，隨著血管的愈合，該類血管支架能夠自行降解并被人體吸收，有效防止血管發(fā)生急性閉塞和再狹窄，無需進行二次手術(shù)取出，也無需終身服藥，更不會影響患者進行核磁共振或磁療等檢查。如公開號為 CN101999952A的中國專利文獻公開了一種可降解血管支架，由聚己內(nèi)酯和L-聚乳酸纖維制成，其中，聚己內(nèi)酯和L-聚乳酸的質(zhì)量比為1 0.25 1 4。該血管支架可生物降解， 不會引起血管再狹窄，但是，該血管支架的機械強度較低，在血管愈合期不利于支撐血管。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種可吸收血管支架，本發(fā)明提供的可吸收血管支架具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性。本發(fā)明提供了一種可吸收血管支架，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物至少有一個熔融溫度為200°C以上。優(yōu)選的，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質(zhì)量比為 10 90 90 10。優(yōu)選的，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質(zhì)量比為30 70 70 30。優(yōu)選的，所述可生物降解材料還包括藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種。優(yōu)選的，所述可生物降解聚合物為聚ε -己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乙丙交酯、聚乙交酯和殼聚糖中的一種或多種的共聚物。優(yōu)選的，所述可吸收無機物為生物陶瓷和生物玻璃種的一種或兩種。優(yōu)選的，所述可降解金屬為鋁和鎂中的一種或兩種。優(yōu)選的，所述藥物為紫杉醇、紫杉特爾、雷帕霉素、他克莫司或地塞米松。優(yōu)選的，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物占所述可生物降解材料的質(zhì)量百分比為30% 100%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的可吸收血管支架由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，將其加工制作得到的血管支架也具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用于血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會發(fā)生血栓、再狹窄等副作用。實驗表明，本發(fā)明提供的可吸收血管支架的彎曲強度可達140MPa 以上，拉伸強度可達60MPa以上。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種可吸收血管支架，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。本發(fā)明以包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物的可生物降解材料制備可吸收血管支架，得到的可吸收血管支架具有良好的機械強度、生物相容性和可生物降解性。所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和 L-聚乳酸的聚合物，優(yōu)選為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。在本發(fā)明中，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物可以具有一個或多個熔融溫度，當(dāng)其具有一個熔融溫度時，其熔融溫度優(yōu)選為200°C以上；當(dāng)其具有多個熔融溫度優(yōu)選至少有一個熔融溫度為200°C以上。在所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物中，所述D-聚乳酸和所述L-聚乳酸的質(zhì)量比優(yōu)選為 10 90 90 10，更優(yōu)選為30 70 70 30。在所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物中，所述L-聚乳酸的質(zhì)量優(yōu)選大于所述D-聚乳酸的質(zhì)量。本發(fā)明對所述L-聚乳酸和D-聚乳酸沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的能夠作為血管支架的L-聚乳酸和D-聚乳酸均可以，如特性粘度為2dL/g 4dL/g的L-聚乳酸和特性粘度為2dL/g 4dL/g的D-聚乳酸。在本發(fā)明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物優(yōu)選按照以下方法制備將D-聚乳酸和L-聚乳酸通過密煉機、擠出機、高速混合機等機械設(shè)備進行機械共混。本發(fā)明對所述機械共混的參數(shù)，如混合速度、混合溫度、混合時間等沒有特殊限
4制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)選用的機械設(shè)備進行共混參數(shù)的調(diào)整。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物也可以按照以下方法制備將D-聚乳酸和L-聚乳酸溶于第一有機溶劑，然后在第二有機溶劑中沉降，得到聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物。其中，所述第一有機溶劑可以為三氯甲烷、二氯甲烷等可以溶解D-聚乳酸和L-聚乳酸的有機溶劑，所述第二有機溶劑可以為甲醇、乙醇等能夠使D-聚乳酸和L-聚乳酸沉降的有機溶劑。將D-聚乳酸和L-聚乳酸溶解于第一有機溶劑后，充分?jǐn)嚢?、混合均勻后在第二有機溶劑中沉降，沉降完畢后得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物還可以通過以下方法制備將D-聚乳酸和L-聚乳酸溶于第一有機溶劑，混合均勻后將所述第一有機溶劑揮發(fā)，得到聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物。 其中，所述第一有機溶劑可以為三氯甲烷、二氯甲烷等能夠溶解D-聚乳酸和L-聚乳酸的有機溶劑，將D-聚乳酸和L-聚乳酸在第一有機溶解中混合均勻后，將所述第一有機溶劑按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行揮發(fā)，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物。在本發(fā)明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物可以為D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物、D-聚乳酸和L-聚乳酸的接枝共聚物等，本發(fā)明對其聚合方法沒有特殊限制， 可以為開環(huán)聚合、陽離子聚合、陰離子聚合或自由基聚合等。在本發(fā)明中，所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物優(yōu)選按照以下方法制備將D-聚乳酸與L-聚乳酸共混后粉碎，得到顆粒狀混合物；將所述顆粒狀混合物減壓結(jié)晶，在130°C 160°C下進行25h 60h的固相共聚， 得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的嵌段共聚物。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物還可以按照以下方法制備D-丙交酯和L-丙交酯在催化劑的作用下發(fā)生開環(huán)聚合，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的開環(huán)聚合物。所述催化劑優(yōu)選為手性催化劑，所述開環(huán)聚合反應(yīng)可以為熔融聚合，也可以為溶液聚合，所述熔融聚合是在130°C 20(TC下減壓聚合反應(yīng)池 16h ；所述溶液聚合是在二氯甲烷或甲苯中聚合。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的共聚物還可以按照以下方法制備將包含相同手性的乳酸單元的第一丙交酯開環(huán)聚合，得到第一聚乳酸；減壓下自熔融狀態(tài)的第一聚乳酸中去除丙交酯，得到純化的第一聚乳酸；在純化的第一聚乳酸存在的條件下，將手性不同于第一丙交酯的第二丙交酯開環(huán)聚合得到第二聚乳酸；減壓下自熔融狀態(tài)的第二聚乳酸中去除丙交酯，得到聚乳酸的聚合物。在上述過程中，第一丙交酯為L-丙交酯、第二丙交酯為D-丙交酯或者第一丙交酯為D-丙交酯、第二丙交酯為L-丙交酯。所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物還可以按照以下方法制備在L-聚乳酸的存在下進行D-丙交酯的開環(huán)聚合或者在D-聚乳酸的存在下進行 L-丙交酯的開環(huán)聚合。
所述D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物還可以按照以下方法制備將熔融的L-聚乳酸和熔融的D-聚乳酸充分混合，熔融Ih 池后在140°C 170°C下固相聚合反應(yīng)20h 30h，得到D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。在本發(fā)明中，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，制作的血管支架具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用于血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會引起血栓、再狹窄等副作用。為了提高所述可吸收血管支架的醫(yī)用效果，所述可生物降解材料優(yōu)選還包括藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種。當(dāng)所述可生物降解材料包括聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物與藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種時，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物占所述可生物降解材料的質(zhì)量百分比優(yōu)選為30%以上，更優(yōu)選為50%以上，最優(yōu)選為70%以上。所述可生物降解材料可以包括藥物，所述藥物可以為具有抗細(xì)胞增殖功效、預(yù)防和抑制血管再狹窄的藥物，如紫杉醇、紫衫特爾、雷帕霉素、他克莫司或地塞米松等，也可以為具有抗血栓作用或者其他功效的藥物。本發(fā)明對所述藥物在所述可生物降解材料的質(zhì)量百分比沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)選用的藥物以及想要達到的藥效進行藥物質(zhì)量百分比的確定。所述可生物降解材料可以包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物指體內(nèi)可降解，可被人體新陳代謝吸收掉或者排出體外的聚合物，可以包括均聚物和無規(guī)共聚物。 均聚物包括但不限于聚ε -己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚谷氨酸、聚賴氨酸和殼聚糖等。無規(guī)共聚物包括但不限于聚乙交酯-聚L-聚丙交酯、聚乙交酯-聚D丙交酯、聚乙交酯-聚DL-丙交酯、聚乙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯-聚 ε-己內(nèi)酯、聚D-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚DL-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚乙交酯-聚 L-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚乙交酯-聚D-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚DL-丙交酯-聚 ε-己內(nèi)酯等。嵌段共聚物例如聚L-丙交酯-聚乙交酯、聚DL-丙交酯-聚乙交酯、聚D-丙交酯-聚乙交酯、聚L-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚DL-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚D-丙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、聚乙交酯-聚ε-己內(nèi)酯、甲氧基聚乙二醇-聚L-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚D-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚DL-丙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚乙交酯、甲氧基聚乙二醇-聚ε-己內(nèi)酯、聚谷氨酸-聚L-丙交酯、聚谷氨酸-聚D-丙交酯、聚谷氨酸-聚 DL-丙交酯、聚谷氨酸-聚乙交酯、聚谷氨酸-聚ε -己內(nèi)酯、聚賴氨酸-聚L-丙交酯、聚賴氨酸-聚D-丙交酯、聚賴氨酸-聚DL-丙交酯、聚賴氨酸-聚乙交酯、聚賴氨酸-聚ε -己內(nèi)酯、聚L-丙交酯-聚二醇-聚L-丙交酯、聚D-丙交酯-聚二醇-聚D-丙交酯、聚DL-丙交酯-聚二醇-聚DL-丙交酯、聚乙交酯-聚二醇-聚乙交酯、聚ε -己內(nèi)酯-聚二醇-聚 ε-己內(nèi)酯等。本發(fā)明對所述可生物降解聚合物占所述可生物降解材料的質(zhì)量百分比沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)可吸收血管支架的降解周期以及其他因素進行可生物降解聚合物含量的確定。所述可生物降解材料還可以包括可吸收無機物，所述可吸收無機物為人體能夠吸收或者轉(zhuǎn)化為人體需要物質(zhì)的無機物，包括但不限于生物陶瓷、生物玻璃、骨骼碎片等的一種或多種?？晌諢o機物能夠增加血管支架的強度和剛性，使所述血管支架更有利于骨折或其他骨疾病的恢復(fù)。本發(fā)明對所述可吸收無機物在所述可生物降解材料中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)所述可吸收血管支架的強度和剛性的需要進行可吸收無機物含量的確定。所述可生物降解材料還可以包括可降解金屬，所述可降解金屬是指可在人體內(nèi)降解的金屬，包括但不限于鋁、鎂和鐵及其合金中的一種或多種，所述可降解金屬能夠提高所述可吸收血管支架的強度和剛性，從而有利于血管的恢復(fù)。本發(fā)明對所述可降解金屬在所述可生物降解材料中的質(zhì)量百分比沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)病變血管部位、患者年齡、所需強度和剛性等因素確定可降解金屬的含量。將所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物、藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬混合均勻后，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的模壓、擠出等常規(guī)工藝將所述混合物加工成型成管材，然后經(jīng)過雕刻得到血管支架。得到可吸收血管支架后，測定所述可吸收血管支架的拉伸強度、斷裂伸長率、彎曲強度、彎曲模量等參數(shù)，結(jié)果表明，以包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物的可生物降解材料為原料，通過簡單注塑或擠出得到的可吸收血管支架具有較強的拉伸強度、彎曲強度和彎曲模量，其彎曲強度可達到120MPa 150MPa。在制備可吸收血管支架的過程中，還可以對所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物進行自增強或拉伸取向等處理，以獲得更高強度的可吸收血管支架。本發(fā)明對所述自增強或拉伸取向處理沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法即可。本發(fā)明提供的可吸收血管支架由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為 D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物。所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，將其加工制作得到的血管支架也具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用于血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會發(fā)生血栓、再狹窄等副作用。為了進一步說明本發(fā)明，以下結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的可吸收血管支架進行詳細(xì)描述。以下各實施例中，所述L-聚乳酸和D-聚乳酸的特性粘度為在25°C下、氯仿溶劑中測得，使用DSC測試所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物的熔點，測試前樣品在120°C下結(jié)晶lh，測試條件為在氮氣保護下，以10°C /min的速度從0°C升溫至250°C。實施例1 3將特性粘度為2. 5dL/g的L-聚乳酸和特性粘度為2. 3dL/g的D-聚乳酸分別按 90 10,70 30,50 50的比例在密煉機內(nèi)進行密煉，200°C下密煉5min，得到聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物；分別測試所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物的熔點，結(jié)果表明，實施例1得到的聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物有兩個熔融峰，熔融溫度分別為175°C和209°C ；實施例2得到的聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物有兩個熔融峰，熔融溫度分別為176°C和210°C ；實施例1得到的聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物有1個熔融峰，熔融溫度為225°C ；分別趁熱將所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物在平板硫化機中200°C下壓成2mm厚的片材。分別將所述片材在120°C下結(jié)晶lh，測試所述片材的力學(xué)強度，結(jié)果參見表1，表1 為本發(fā)明實施例1 3及比較例1提供的片材的力學(xué)強度測試結(jié)果。
比較例1將特性粘度為2. 5dL/g的L-聚乳酸在密煉機內(nèi)進行密煉，200°C下密煉5min，得到聚乳酸；測試所述聚乳酸的熔點，其熔融溫度為175°C ；趁熱將所述聚乳酸在平板硫化機中200°C下壓成2mm厚的片材。將所述片材在120°C下結(jié)晶lh，測試所述片材的力學(xué)強度，結(jié)果參見表1，表1為本發(fā)明實施例1 3及比較例1提供的片材的力學(xué)強度測試結(jié)果。表1本發(fā)明實施例1 3及比較例1提供的片材的力學(xué)強度測試結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種可吸收血管支架，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和 L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物至少有一個熔融溫度為200°C以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質(zhì)量比為10 90 90 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物中，所述D-聚乳酸與所述L-聚乳酸的質(zhì)量比為30 70 70 30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可生物降解材料還包括藥物、可生物降解聚合物、可吸收無機物和可降解金屬中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可生物降解聚合物為聚 ε -己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乙丙交酯、聚乙交酯和殼聚糖中的一種或多種的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可吸收無機物為生物陶瓷和生物玻璃種的一種或兩種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可降解金屬為鋁和鎂中的一種或兩種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述藥物為紫杉醇、紫杉特爾、雷帕霉素、他克莫司或地塞米松。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物占所述可生物降解材料的質(zhì)量百分比為30% 100%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可吸收血管支架，由可生物降解材料制成，所述可生物降解材料包含聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物為D-聚乳酸和L-聚乳酸的混合物，或者為D-聚乳酸和L-聚乳酸的聚合物，所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物至少有一個熔融溫度為200℃以上。所述聚乳酸立構(gòu)復(fù)合物具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，將其加工制作得到的血管支架也具有良好的機械強度、生物相容性和生物降解性，用于血管阻塞性疾病的介入治療時具有良好的支撐效果，不會發(fā)生血栓、再狹窄等副作用。實驗表明，本發(fā)明提供的可吸收血管支架的彎曲強度可達140MPa以上，拉伸強度可達60MPa以上。
文檔編號A61L31/04GK102284088SQ201110212448
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月27日
發(fā)明者莊秀麗, 陳學(xué)思, 高戰(zhàn)團 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所