專利名稱：用于局部施用難溶性化合物的藥物組合物的制作方法
本申請要求較早提交的EP專利申請EP 07013369.9(提交于2007年7月09日)的優(yōu)先權(quán)以及較早提交的US臨時(shí)專利申請US 60/948,554(提交于2007年7月09日)的所有利益。
背景技術(shù)：
局部給藥的活性物質(zhì)主要被用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎和其它皮膚病狀的發(fā)紅、腫脹、瘙癢和不適。大多數(shù)的這樣的活性藥物在標(biāo)準(zhǔn)溶劑如水中顯示出難溶性。本申請的上下文中的難溶性指在20℃下化合物在水中的溶解度為20mg/l或更低。糖皮質(zhì)類固醇、甾族化合物、鈣神經(jīng)素抑制劑、維生素D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗真菌劑、抗感染藥、雌激素、雄激素、延胡索酸酯是具有如此低水溶性的用于局部給藥的典型藥物種類。在例如WO 03/082827或WO 2006/050998中提供了此類難溶性化合物的其它實(shí)例。一個(gè)實(shí)例是化學(xué)名為(R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基)氨基]甲基}戊-2-醇，經(jīng)驗(yàn)式為C25H26F4N2O2，分子量為462.5的非甾族化合物的活性物質(zhì)。這是WO2006/050998實(shí)施例1(下文中稱為Ex1/998)的化合物。所述化合物是結(jié)晶的、非多晶的微黃色至綠色粉末，其不溶于水，僅微溶于己烷，在乙醇中具有中等溶度。它在用于局部給藥的標(biāo)準(zhǔn)乳膏和軟膏劑載體如凡士林和礦物油中極難溶解。
在商業(yè)上，局部給藥的藥物產(chǎn)品有溶液劑、混懸劑、乳膏和軟膏劑。U.S.Pat.No.3,892,856描述了溶于聚乙二醇并乳化至油性基質(zhì)中的皮質(zhì)類固醇的用途。提供難溶于水的化合物供患者使用的另一種選擇是配制包含懸浮形式的活性化合物的水包油型制劑。
其它實(shí)例可以在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中找到。
本發(fā)明的目的是提供制劑，其包含濃度至少為0.1％的溶解狀態(tài)的藥物，以便實(shí)現(xiàn)加快的體外釋放速率和更高的體內(nèi)功效。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了制劑，其包含濃度為50mg/100g制劑或更高濃度的難溶于水的藥用活性化合物。通過下述溶劑的混合物達(dá)到該溶解度。而且，下面以及權(quán)利要求1所述的制劑可以被用作基礎(chǔ)制劑(base formulation)來生成乳膏、軟膏劑、噴霧劑、泡沫劑或油凝膠劑。
所述基礎(chǔ)制劑除了包含一種或多種難溶性藥用化合物，還包含油醇、鯨蠟硬脂醇辛酸酯(cetearyl octanoate)和植物油。
因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是藥物制劑(基礎(chǔ)制劑)，其包含至少一種藥用活性化合物以及 a)油醇， b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯和 c)植物油。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種所述藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。在一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一種所述藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為2mg/l或更低，或者在20℃下甚至為1mg/l或更低。
這樣的化合物的實(shí)例包括 ·糖皮質(zhì)類固醇、甾族化合物、鈣神經(jīng)素抑制劑、維生素D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗真菌劑、抗感染藥、雌激素、雄激素、延胡索酸酯 ·糖皮質(zhì)激素，包括但不限于倍他米松、氯倍他索、地塞米松、潑尼卡酯、氯可托龍、莫米松、甲潑尼龍、其酯和鹽 ·抗真菌藥物，包括但不限于聯(lián)苯卡唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、特比萘芬 ·維生素D類似物，包括但不限于卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇 ·(R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基)氨基]甲基}戊-2-醇(Ex1/998)或WO 2006/050998或WO 03/082827中公開的其它化合物，例如選自下列的化合物 ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基異喹啉， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉-1(2H)-酮， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉， ◆5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮， ◆6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮，以及它們的單獨(dú)的對映異構(gòu)體 ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉)， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基異喹啉， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉-1(2H)-酮， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉， ◆2(R)-5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮， ◆2(R)-6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆2(R)-8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆2(R)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉-1(2H)-酮， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基異喹啉， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉-1(2H)-酮， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉， ◆2(S)-5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮， ◆2(S)-6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆2(S)-8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉， ◆2(S)-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮 ◆1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(異喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-5-基氨基)-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(喹啉-5-基氨基)-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆N-(喹啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酰胺 ◆4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酰胺 ◆N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基-)戊酰胺 ◆N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酰胺 ◆N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酰胺 ◆4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(喹啉-5-基氨基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酰胺 ◆4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酰胺 ◆N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酰胺 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羥基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-喹諾酮-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆1-(2-乙酰氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-(甲氨基)喹啉-5-基氨基-)-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊-2-醇 ◆5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-甲酰胺 ◆5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-甲酰胺 ◆5-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-甲酰胺 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基氨基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基氨基)戊-2-醇 ◆1-(2-(乙酰氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-(羥甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇 ◆5-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酰胺 ◆3-[1-(5-氟-2-羥基苯基)環(huán)丙-1-基]-1-(2-(羥甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇 ◆5-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基酰胺 ·皮質(zhì)類固醇，如潑尼松或氟氫可的松， ·鈣神經(jīng)素抑制劑，如他克莫司或吡美莫司。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基礎(chǔ)制劑包含2～50％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選5～20％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基礎(chǔ)制劑包含2～50％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選5～20％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基礎(chǔ)制劑包含2～50％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選5～20％。
這樣的植物油的實(shí)例為但不限于大豆油、橄欖油、芝麻油或花生油。應(yīng)理解所述植物油可以是不同植物油的混合物。優(yōu)選所述植物油是大豆油。
水包油乳膏制劑 上述基礎(chǔ)制劑可以配制成水包油乳膏。這樣的乳膏制劑的特征在于它可以包含約60％的高含量的水相(非溶劑相)，其中通過使用聚合物穩(wěn)定劑而不是表面活性劑來穩(wěn)定所述的兩相系統(tǒng)。
后者是值得一提的，因?yàn)楸砻婊钚詣┩ǔζつw產(chǎn)生刺激作用，而本文所述的制劑沒有使用大量的表面活性劑。
總之，可以根據(jù)本發(fā)明將上述的難溶于水的藥物配制到包含特別設(shè)計(jì)的油性成分混合物的新穎水包油乳膏載體中，所述油性成分使活性藥物在制造期間和藥品的貨架期保持溶解狀態(tài)。
令人驚訝地，且與預(yù)料相反的是，與通常用于實(shí)現(xiàn)藥物的高皮膚滲透的脂肪性軟膏劑組合物(原因是此類載體的封閉性)中所觀察到的相比，本文所述的水包油乳膏制劑顯示出明顯更高的藥物釋放速率和更好的體內(nèi)功效。這些結(jié)果特別令人驚訝，因?yàn)樘刂频闹拘攒浉鄤┻€包含高濃度的滲透促進(jìn)劑，其通常對體外釋放速率和體內(nèi)功效產(chǎn)生其它的疊加作用。
所述的水包油乳膏是穩(wěn)定的，產(chǎn)生了有效的生物學(xué)活性并且被發(fā)現(xiàn)在施用時(shí)不刺激皮膚。
因此本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是水包油乳膏制劑形式的藥物制劑，其包含至少一種藥用活性化合物以及 a)油醇， b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯和 c)植物油， d)丙二醇， e)甘油。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種所述藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述水包油乳膏制劑包含3～15％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選5～10％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述水包油乳膏制劑包含2～15％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～10％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述水包油乳膏制劑包含3～15％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選4～6％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述水包油乳膏制劑包含4～10％(按重量計(jì))甘油(85％)，優(yōu)選大約8％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述水包油乳膏制劑包含4～10％(按重量計(jì))丙二醇，優(yōu)選大約8％。
這樣的植物油的實(shí)例包括大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。應(yīng)理解所述植物油可以是不同植物油的混合物。優(yōu)選所述植物油是大豆油。
本發(fā)明的乳膏制劑還可以包含中鏈甘油三酯、礦物油、環(huán)聚二甲基硅氧烷、硬脂醇、丁羥甲苯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(macrogolglycerolhydroxystearate)、聚維酮、丙烯酸共聚物、羥乙基纖維素、丙烯酸、氨丁三醇或其混合物。
上述O/W乳膏制劑的其它獨(dú)特方面為 ·它的配制沒有使用經(jīng)典乳化劑并且它主要是被聚合物穩(wěn)定的。
·水相的組成(丙二醇和甘油)允許省略防腐劑。
油凝膠制劑 一開始所述的基礎(chǔ)制劑還可以轉(zhuǎn)化成油凝膠制劑。這樣的油凝膠制劑的特征在于它是所述脂質(zhì)共混物的膠凝化粘性制劑，如本文所述。
因此本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是油凝膠制劑形式的藥物制劑，其包含至少一種藥用活性化合物以及 a)油醇， b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯和 c)植物油， d)二氧化硅或硬脂酸鋁。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種所述藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述油凝膠制劑包含10～40％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選15～30％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述油凝膠制劑包含5～40％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選10～30％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述油凝膠制劑包含10～30％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選15～20％。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述油凝膠制劑包含3～10％(按重量計(jì))二氧化硅，優(yōu)選4～5％，或者包含2～8％(按重量計(jì))硬脂酸鋁，優(yōu)選3～6％。
這樣的植物油的實(shí)例包括大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。應(yīng)理解所述植物油可以是不同植物油的混合物。優(yōu)選所述植物油是大豆油。
本發(fā)明的油凝膠制劑還可以包含中鏈甘油三酯、礦物油、環(huán)聚二甲基硅氧烷或其混合物。
噴霧制劑 一開始所述的基礎(chǔ)制劑還可以轉(zhuǎn)化成噴霧制劑。這樣的噴霧制劑的特征在于它包含溶解狀態(tài)的所述藥用活性化合物并被貯存于容器內(nèi)，可以從該容器中將所述噴霧制劑噴霧到患者的皮膚上。
因此本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是噴霧制劑形式的藥物制劑，其包含至少一種藥用活性化合物以及 a)油醇， b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯， c)植物油和 d)礦物油。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種所述藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述噴霧制劑包含10～50％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選10～40％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述噴霧制劑包含10～50％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選20～40％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述噴霧制劑包含10～50％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選16～30％。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述噴霧制劑包含2～15％(按重量計(jì))礦物油，優(yōu)選4～15％。
植物油的實(shí)例包括大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。應(yīng)理解所述植物油可以是不同植物油的混合物。優(yōu)選所述植物油是大豆油。
本發(fā)明的噴霧制劑還可以包含中鏈甘油三酯、環(huán)聚二甲基硅氧烷或其混合物。
泡沫制劑 一開始所述的基礎(chǔ)制劑也可以轉(zhuǎn)化成泡沫制劑。這樣的泡沫制劑的特征在于它包含溶解狀態(tài)的所述藥用活性化合物并且被包含在加壓罐中，通過蒸發(fā)拋射劑，在釋放時(shí)從該加壓罐中產(chǎn)生泡沫。
因此本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是泡沫制劑形式的藥物制劑，其包含至少一種藥用活性化合物以及 a)油醇， b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯和 c)植物油， d)丙二醇， e)甘油， f)拋射劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種所述藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述泡沫制劑的脂相包含2～15％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選3～10％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述泡沫制劑的脂相包含2～10％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～5％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述泡沫制劑的脂相包含2～10％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選3～5％。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述泡沫制劑包含2～10％(按重量計(jì))甘油(85％)，優(yōu)選4～8％。
在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，所述泡沫制劑包含2～10％(按重量計(jì))丙二醇，優(yōu)選4～10％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述泡沫制劑包含2～10％(按重量計(jì))拋射劑，優(yōu)選6～8％。
拋射劑是在室溫和大氣壓下為氣體但可以在室溫下通過加壓被液化的化合物。拋射劑的實(shí)例包括碳?xì)浠衔锶绫?、丁烷、異丁烷或其混合物；氫氟烷如七氟丙烷或四氟乙烷以及二甲醚或其混合物?br>
植物油的實(shí)例包括大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。應(yīng)理解所述植物油可以是不同植物油的混合物。優(yōu)選所述植物油是大豆油。
泡沫制劑還可以包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-400-硬脂酸酯、甲基纖維素、黃原膠或其混合物。
定義 1.備選親水聚合物丙烯酸共聚物、丙烯酸、諸如羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素的纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、藻酸鹽、殼聚糖。
2.本發(fā)明定義的油性噴霧劑應(yīng)該被理解為包含溶解狀態(tài)的所述活性藥物的液體的、可噴霧的制劑，并且所述油性噴霧劑由至少包含植物油、油醇和鯨蠟硬脂醇辛酸酯的核心制劑組成。
3.本發(fā)明定義的油凝膠劑應(yīng)該被理解為包含溶解狀態(tài)的所述活性藥物的膠凝化的、粘性的制劑，并且所述油凝膠劑由至少包含植物油、油醇和鯨蠟硬脂醇辛酸酯的核心制劑組成，其中通過添加諸如二氧化硅和/或硬脂酸鋁的增稠劑獲得膠凝作用。
4.本發(fā)明定義的泡沫劑應(yīng)該被理解為包含溶解狀態(tài)的所述活性藥物的制劑，并且所述泡沫劑由至少包含植物油、油醇和鯨蠟硬脂醇辛酸酯的核心制劑以及如實(shí)施例中所示組成的水相組成。在從加壓罐中釋放時(shí)通過蒸發(fā)液化的拋射劑(液化的拋射劑是碳?xì)浠衔飹伾鋭┤绫?、丁烷、異丁烷或其混合物；氫氟烷如七氟丙烷或四氟乙烷；二甲醚或其混合?產(chǎn)生泡沫。
制劑的生產(chǎn) 可以根據(jù)本領(lǐng)域?qū)＜夜姆椒ㄉa(chǎn)本發(fā)明的制劑。在文獻(xiàn)中也充分描述了這樣的生產(chǎn)技術(shù)，如“Pharmaceutical Emulsions and Suspensions”(Francoise Nielloud & Gilberte Marti-Mestres，Marcel Dekker，New York)和“Food Emulsions”(Food Science and Technology，Stig Friberg，Kare Larsson &Stig E.Friberg，Marcel Dekker，New York)。
生產(chǎn)的基本步驟總結(jié)如下。
O/W乳膏 1.熔化脂肪成分；溶解活性藥物 2.制備水相 3.將水相和脂肪相合并 4.勻化 5.填充 泡沫劑 1.熔化脂肪成分；溶解活性藥物 2.制備水相 3.將水相和脂肪相合并 4.勻化 5.填充至鋁罐中 6.擰緊閥門 7.填充拋射劑 噴霧劑 1.混合脂肪成分；溶解活性藥物 2.填充 油凝膠劑 1.熔化脂肪成分；溶解活性藥物 2.添加膠凝劑 3.填充 發(fā)明目的 因此本發(fā)明的目的為下列項(xiàng) 1.藥物制劑，其包含至少一種藥用活性化合物以及 a)油醇， b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯和 c)植物油。
2.項(xiàng)1所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～50％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選5～20％。
3.上述項(xiàng)中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～50％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～20％。
4.上述項(xiàng)中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～50％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選5～20％。
5.上述項(xiàng)中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述植物油是大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。
6.項(xiàng)1所述的藥物制劑，其還包含 d)丙二醇， e)甘油。
7.項(xiàng)6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含3～15％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選5～10％。
8.項(xiàng)6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～15％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～10％。
9.項(xiàng)6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含3～15％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選4～6％。
10.項(xiàng)6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含4～10％(按重量計(jì))甘油(85％)，優(yōu)選8％。
11.項(xiàng)6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含4～10％(按重量計(jì))丙二醇，優(yōu)選8％。
12.項(xiàng)6-11中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含中鏈甘油三酯、礦物油、環(huán)聚二甲基硅氧烷、硬脂醇、丁羥甲苯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚維酮、丙烯酸共聚物、羥乙基纖維素、丙烯酸、氨丁三醇。
13.項(xiàng)1所述的藥物制劑，其還包含 d)二氧化硅。
14.項(xiàng)1所述的藥物制劑，其還包含 d)硬脂酸鋁。
15.項(xiàng)13和14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～40％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選15～30％。
16.項(xiàng)13和14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含5～40％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選10～30％。
17.項(xiàng)13和14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～30％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選15～20％。
18.項(xiàng)14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含3～10％(按重量計(jì))二氧化硅，優(yōu)選4～5％。
19.項(xiàng)14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～8％(按重量計(jì))硬脂酸鋁，優(yōu)選3～6％。
20.項(xiàng)13-19中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含中鏈甘油三酯、礦物油、環(huán)聚二甲基硅氧烷或其混合物。
21.項(xiàng)1所述的藥物制劑，其還包含 d)礦物油。
22.項(xiàng)21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～50％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選10～40％。
23.項(xiàng)21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～50％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選20～40％。
24.項(xiàng)21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～50％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選16～30％。
25.項(xiàng)21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～15％(按重量計(jì))礦物油，優(yōu)選4～15％。
26.項(xiàng)21-25中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含中鏈甘油三酯、環(huán)聚二甲基硅氧烷或其混合物。
27.項(xiàng)1所述的藥物制劑，其還包含 d)丙二醇， e)甘油， f)拋射劑。
28.項(xiàng)27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～15％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選3～10％。
29.項(xiàng)27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～5％。
30.項(xiàng)27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選3～5％。
31.項(xiàng)27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))甘油(85％)，優(yōu)選4～8％。
32.項(xiàng)27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))丙二醇，優(yōu)選4～10％。
33.項(xiàng)27-32中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))拋射劑，優(yōu)選6～8％。
34.項(xiàng)33所述的藥物制劑，其特征在于所述拋射劑是碳?xì)浠衔锶绫?、丁烷、異丁烷或其混合物；氫氟烷如七氟丙烷或四氟乙烷、二甲醚或其混合物?br>
35.項(xiàng)27-34中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-400-硬脂酸酯、甲基纖維素、黃原膠、其幾個(gè)部分或其混合物。
36.項(xiàng)1-35中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于至少一種藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。
37.項(xiàng)36所述的藥物制劑，其特征在于至少一種藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為2mg/l或更低。
38.項(xiàng)1-37中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述藥用活性化合物包括糖皮質(zhì)類固醇、甾組化合物、鈣神經(jīng)素抑制劑、維生素D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗真菌劑、抗感染藥、雌激素、雄激素、延胡索酸酯 或者 糖皮質(zhì)激素，包括但不限于倍他米松、氯倍他索、地塞米松、潑尼卡酯、氯可托龍、莫米松、甲潑尼龍、其酯和鹽 或者 抗真菌藥物，包括但不限于聯(lián)苯卡唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、特比萘芬 或者 維生素D類似物，包括但不限于卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇， 或者(R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基)氨基]甲基}戊-2-醇或WO 2006/050998或WO 03/082827中公開的其它化合物 或者 皮質(zhì)類固醇，如潑尼松或氟氫可的松， 或者 鈣神經(jīng)素抑制劑，如他克莫司或吡美莫司。
實(shí)施例 在下列實(shí)施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些實(shí)施例絕不應(yīng)該被理解為是限制。
實(shí)施例使用(R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基)氨基]甲基}戊-2-醇(Ex1/998)作為難溶性化合物的體外釋放(其為令人驚訝地，該非封閉性O(shè)/W乳膏優(yōu)于非常封閉性脂肪性軟膏制劑的證據(jù))，如
圖1a所示。
實(shí)施例體內(nèi)功效(以支持體外釋放數(shù)據(jù)——圖中給出的值表示相對于未治療組耳重量下降的百分比) (R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基)氨基]甲基}戊-2-醇(Ex1/998)與其它抗炎化合物的比較如圖1b所示。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含至少一種藥用活性化合物以及
a)油醇，
b)鯨蠟硬脂醇辛酸酯和
c)植物油。
2.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～50％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選5～20％。
3.上述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～50％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～20％。
4.上述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～50％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選5～20％。
5.上述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述植物油是大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。
6.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含
d)丙二醇，
e)甘油。
7.權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含3～15％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選5～10％。
8.權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～15％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～10％。
9.權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含3～15％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選4～6％。
10.權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含4～10％(按重量計(jì))甘油(85％)，優(yōu)選8％。
11.權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含4～10％(按重量計(jì))丙二醇，優(yōu)選8％。
12.權(quán)利要求6-11中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含中鏈甘油三酯、礦物油、環(huán)聚二甲基硅氧烷、硬脂醇、丁羥甲苯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚維酮、丙烯酸共聚物、羥乙基纖維素、丙烯酸、氨丁三醇。
13.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含
d)二氧化硅。
14.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含
d)硬脂酸鋁。
15.權(quán)利要求13和14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～40％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選15～30％。
16.權(quán)利要求13和14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含5～40％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選10～30％。
17.權(quán)利要求13和14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～30％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選15～20％。
18.權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含3～10％(按重量計(jì))二氧化硅，優(yōu)選4～5％。
19.權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～8％(按重量計(jì))硬脂酸鋁，優(yōu)選3～6％。
20.權(quán)利要求13-19中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含中鏈甘油三酯、礦物油、環(huán)聚二甲基硅氧烷或其混合物。
21.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含
d)礦物油。
22.權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～50％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選10～40％。
23.權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～50％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選20～40％。
24.權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含10～50％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選16～30％。
25.權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～15％(按重量計(jì))礦物油，優(yōu)選4～15％。
26.權(quán)利要求21-25中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含中鏈甘油三酯、環(huán)聚二甲基硅氧烷或其混合物。
27.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含
d)丙二醇，
e)甘油，
f)拋射劑。
28.權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～15％(按重量計(jì))油醇，優(yōu)選3～10％。
29.權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))鯨蠟硬脂醇辛酸酯，優(yōu)選3～5％。
30.權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))植物油，優(yōu)選3～5％。
31.權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))甘油(85％)，優(yōu)選4～8％。
32.權(quán)利要求27所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))丙二醇，優(yōu)選4～10％。
33.權(quán)利要求27-32中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑包含2～10％(按重量計(jì))拋射劑，優(yōu)選6～8％。
34.權(quán)利要求33所述的藥物制劑，其特征在于所述拋射劑是碳?xì)浠衔锶绫?、丁烷、異丁烷或其混合物；氫氟烷如七氟丙烷或四氟乙烷、二甲醚或其混合物?br>
35.權(quán)利要求27-34中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑還包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-400-硬脂酸酯、甲基纖維素、黃原膠、其幾個(gè)部分或其混合物。
36.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于至少一種藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為20mg/l或更低。
37.權(quán)利要求36所述的藥物制劑，其特征在于至少一種藥用活性化合物在20℃下在水中的溶解度為2mg/l或更低。
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述藥用活性化合物包括糖皮質(zhì)類固醇、甾族化合物、鈣神經(jīng)素抑制劑、維生素D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗真菌劑、抗感染藥、雌激素、雄激素、延胡索酸酯
或者
糖皮質(zhì)激素，包括但不限于倍他米松、氯倍他索、地塞米松、潑尼卡酯、氯可托龍、莫米松、甲潑尼龍、其酯和鹽
或者
抗真菌藥物，包括但不限于聯(lián)苯卡唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、特比萘芬
或者
維生素D類似物，包括但不限于卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇，
或者(R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基)氨基]甲基}戊-2-醇或WO 2006/050998或WO 03/082827中公開的其它化合物，
或者
皮質(zhì)類固醇，如潑尼松或氟氫可的松，
或者
鈣神經(jīng)素抑制劑，如他克莫司或吡美莫司。
全文摘要
本發(fā)明提供了制劑，其包含濃度為50mg/100g制劑或更高濃度的難溶于水的藥用活性化合物。通過本文所述的溶劑的混合物達(dá)到該溶解度。而且，本文所述的制劑可以被用作基礎(chǔ)制劑來生成乳膏、軟膏劑、噴霧劑、泡沫劑或油凝膠。
文檔編號A61K47/44GK101730522SQ200880023951
公開日2010年6月9日 申請日期2008年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日
發(fā)明者K·霍夫曼, H·施特克爾 申請人:茵坦蒂斯股份有限公司