專利名稱：氨基噻唑衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)
其中 R1H、C1-C8烷基，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C8烷基； X (a)-(CH2)0～4-； (b)
其中， R2為H、R3、
其中， R3為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、五元、六元雜環(huán)； (c)
其中， R4，R5同時或分別為H、R3、
其中R3同上述； (d)
其中， R6，R7同時或分別為H、R3 其中R3同上述； (e)
環(huán)

為含氮的五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；?、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的含氮五元、六元雜環(huán)； 本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)優(yōu)選的化合物包括 R1H、C1-C5烷基，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C5烷基； X (a)-(CH2)0～2-； (b)
其中， R2為H、R3、
其中， R3為C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基、五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；?、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基、五元、六元雜環(huán)； (c)
其中， R4，R5同時或分別為H、R3、
其中R3同上述； (d)
其中， R6，R7同時或分別為H、R3 其中R3同上述； (e)
環(huán)

為含氮的五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；?、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的含氮五元、六元雜環(huán)； 本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)中更優(yōu)選的化合物包括 R1H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基，它們可任意的被下列一個至三個基團(tuán)所取代氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；?、乙?；?、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；?、乙?；?、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪； X (a)-(CH2)0～1-； (b)
其中， R2為H、R3、
其中， R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪，它們可任意的被下列一個至三個基團(tuán)所取代氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；⒁阴；⒈；⒈交⑦溥颉⑦拎?、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲酰基、乙?；⒈；⒈交?、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪； (c)
其中， R4，R5同時或分別為H、R3、
其中R3同上述； (d)
其中， R6，R7同時或分別為H、R3 其中R3同上述； (e)
環(huán)

為咪唑、噁唑、吡唑、吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、三氮唑，它們可任意的被下列一個至三個基團(tuán)所取代氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；?、乙?；⒈；⒈交?、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；⒁阴；⒈；?、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪； 本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)中更優(yōu)選的化合物及其代碼為 L12-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸甲酯 L22-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L32-(苯甲酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L42-(乙酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L52-(呋喃-2-甲酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L62-(甲烷磺酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L72-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(對甲苯磺酰氧亞氨基)乙酸乙酯 L82-(羥基亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L92-(甲氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸甲酯 L102-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(2-苯基亞聯(lián)氨基)乙酸乙酯 L112-(2-(4-硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L122-(2-(2，4-二硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L132-((二苯亞甲基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L142-(嗎啉代亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯 L152-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(哌啶-1-基亞氨基)乙酸乙酯 L162-(2-乙氧基-2-氧代-1-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)亞乙基)肼基甲酸甲酯 L172-(甲氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸 L182-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸 L192-(羥基亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸 L202-(2-(4-硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸 L212-(2-(2，4-二硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成 當(dāng)X為-(CH2)0～4-時，按照路線1，由IIIa同氯乙酰氯反應(yīng)制備IIa；IIa同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ia。
當(dāng)X為C＝N-O-R2時，按照合成路線2，依據(jù)原料不同，可由IIlb同相應(yīng)酰氯、磺酰氯或烷基化試劑反應(yīng)制備IIb，IIb同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ib；也可由IIIb直接同氯乙酰氯反應(yīng)制備IIb，IIb同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ib。
當(dāng)X為

或者

時，按照合成路線3，由IIIc同相應(yīng)肼、腙或氨基物反應(yīng)制備IIc，IIc同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ic。
Ia、Ib、Ic也可在堿性條件下水解再酸化成羧酸，或進(jìn)一步同堿性物質(zhì)成鹽。
Ia、Ib、Ic化合物中的胺基也可同各種無機(jī)酸或者有機(jī)酸成鹽。

路線1
路線2
路線3 其中X、R1、R2的定義同上文所述。
R為

其中R4、R5、R6、R7、

的定義同上文所述。
本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可與堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽)反應(yīng)，它們包括，但不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等形成藥學(xué)上可接受的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽等等。也可采用無毒的有機(jī)堿如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成鹽；胺基可以與各種無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不僅限于此)或有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等等，但不僅限于此)生成鹽。
本發(fā)明所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。
所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑。
采用乳糖或淀粉作為所述固體口服制劑的稀釋劑；使用明膠，甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿等作為粘合劑；使用淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素作為崩解劑；使用滑石粉，微份硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為抗粘合劑和潤滑劑。
所述固體口服制劑的制備方法包括以下步驟將活性成分與載體以及選擇性地與一份崩解添加劑組成混合物，然后使該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備中進(jìn)行濕法或干法制粒，干燥顆粒，隨后加入其它的崩解劑、潤滑劑和抗粘劑制成適當(dāng)?shù)闹苿?br> 本發(fā)明的系列化合物還可以通過非腸道形式給藥。優(yōu)選的非腸道給藥形式為注射劑給藥，包括注射用水針，注射用粉針及小輸液。
本發(fā)明的系列化合物實際服用化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，患者的給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應(yīng)和癥狀的嚴(yán)重程度等等。
本發(fā)明通式I化合物的生物活性通過以下方式測定 1、抗病毒試驗 取不同滴度實驗病毒種原液，無菌分裝冷凍保存。選取ICR種小鼠20只，隨機(jī)分為4組，每組5只。將小鼠用乙醚麻醉后，分別滴鼻感染不同滴度的病毒原液，每鼠20ul。記錄小鼠感染時間，出現(xiàn)肺炎癥狀的時間和感染后小鼠死亡的天數(shù)，選擇引起小鼠90％左右死亡的病毒液用于正式試驗感染。
取ICR種小鼠，體重15g左右，雌雄兼用，用上述篩選好的滴度滴鼻感染各組小鼠。于病毒接種24小時按體重平均分組，分別為陰性對照組、不同治療組，劑量50mg/kg。給藥途徑為灌胃，每日一次，連續(xù)給藥十天。觀察14日內(nèi)小鼠發(fā)病率和生存狀況，以動物的死亡率和存活時間為評價指標(biāo)。
2、抑菌試驗 菌種標(biāo)準(zhǔn)肺炎克雷白桿菌CMCC 46117、標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌CMCC26003，購于中國藥品生物制品檢定所。
樣品準(zhǔn)備精確稱量各樣品3.2mg，用少量DMSO溶解后，無菌生理鹽水稀釋到5ml(濃度為640μg/ml)；取1ml稀釋到濃度為128μg/ml，再用直徑0.22μm的微孔濾膜過濾后備用。
MIC的測定用肉湯培養(yǎng)基配制好的化合物液進(jìn)行倍比稀釋，使終濃度分別為128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml。在96孔板的1孔、12孔分別加入200μl菌液和肉湯培養(yǎng)基對照；之后從2-11孔依次由高到低加入不同濃度藥液100μl，之后再加入100μl的菌液，震蕩均勻后置37℃恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)16—18小時，觀察沒有細(xì)菌生長的最小濃度(MIC)。

具體實施例方式 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍，發(fā)明的化合物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)、薄層色譜(TLC)和熔點(diǎn)(m.p.)進(jìn)行檢測，隨后采用核磁共振(1H-NMR)進(jìn)一步確證其結(jié)構(gòu)。
實施例1
將9.48g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯和10g三乙胺投入到100ml二氯甲烷中，冰浴下滴加8.00g氯乙酰氯，加完后升至室溫，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，有機(jī)相用水洗(10ml×2)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，無水乙醇精制，得5.20g白色固體。
將3.5g上述固體、1.5g硫氰酸鈉、0.5g四正丁基碘化銨投入到150ml乙腈中，攪拌升溫80℃，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸盡溶劑，加入250ml水?dāng)嚢柽^濾，濾餅用水洗(20ml×2)，干燥，得1.50g白色固體L1。
實施例2
參照實施例1的操作，以2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯替代實施例1的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯反應(yīng)，得到式化合物L(fēng)2。
實施例3
將1.40g2-(2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯投入到20ml四氫呋喃中，加入0.5g三乙胺，冰浴滴加0.80g苯甲酰氯，加完后升至室溫，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，傾入200ml水中，二氯甲烷萃取(50ml×3)，干燥，蒸干，硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯＝2:1)，得1.20g白色固體。
將1.20g上述固體、0.4g硫氰酸鈉、0.5g四正丁基碘化銨投入到50ml乙腈中，攪拌升溫80℃，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸盡溶劑，加入250ml水?dāng)嚢柽^濾，濾餅用水洗(20ml×2)，干燥，得0.60g白色固體L3。
實施例4～9 參照實施例3的操作，以表中不同結(jié)構(gòu)的酰氯或者磺酰氯替代實施例3的苯甲酰氯反應(yīng)，得到下述式Ib化合物；也可用肟羥基已有取代基的IIIb參照實施例1同氯乙酰氯反應(yīng)制備IIb，IIb同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ib。


實施例10
將2.77g2-(2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯、1.10g苯肼投入到20ml四氫呋喃中，45℃攪拌反應(yīng)，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸去四氫呋喃，得4.60g油狀物。
將3.00g上述油狀物、0.80g硫氰酸鈉、1.00g四正丁基溴化銨、1.00g碘化鉀投入到30ml乙腈中，50℃攪拌反應(yīng)，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，加入250ml水?dāng)嚢柽^濾，濾餅用水洗(20ml×2)，干燥，得桔紅色固體，石油醚-乙酸乙酯精制，得1.50g桔紅色固體L10。
實施例11～16 參照實施例10的操作，以表中不同結(jié)構(gòu)的肼、腙或者氨基物替代實施例10的苯肼反應(yīng)，得到下述式Ic化合物。


實施例17
將2.0gL9投入到15ml丙酮和3ml水的混合溶劑中，攪拌冰浴下滴加5ml15％的氫氧化鈉水溶液，加完后室溫攪拌反應(yīng)，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸盡有機(jī)溶劑，出現(xiàn)固體，加水至溶清，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到3～4，攪拌出現(xiàn)固體和油狀物，加入丙酮回流精制，冷藏析晶，過濾，濾餅用乙醇洗，干燥，得0.6g黃色固體L17。
實施例18～21 參照實施例17的操作，以表中不同結(jié)構(gòu)的化合物替代實施例17的L9反應(yīng)，同時可視情況改變堿的種類，得到下述式Ic化合物。

L1-L21熔點(diǎn)和1H-NMR如下 為了更充分的解釋本發(fā)明的實施，提供下述制劑實施例。這些實施例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。制劑可以采用本發(fā)明中的任意一個化合物作為活性成分。
實施例22 片劑制備方法如下 處方　　　1000片用量 L1-L3　　 80g 微晶纖維素　　　　　　　　　　　 30g 預(yù)膠化淀粉 40g 乳糖120g 羥丙甲纖維素8g 羧甲基淀粉鈉12g 硬脂酸鎂qs 二氧化硅qs 工藝將活性成分輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料(一半羧甲基淀粉鈉)充分混合，加入羥丙甲纖維素水溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-60℃烘箱中干燥約2-3小時，將剩余羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和二氧化硅與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用異型沖壓片。
實施例23 膠囊的制備如下 處方　　　　 　　　　　　　　　1000粒膠囊用量 L6-L8　　　　　　　　　　　　　100g 微晶纖維素20g 乳糖 120g 低取代羥丙纖維素 6g 10％淀粉漿qs 硬脂酸鎂 qs 工藝將活性成分輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入聚維酮水溶液適量制軟材，過20目篩，制得濕顆粒于50-60℃烘箱中干燥約2-3小時，將硬脂酸鎂與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。
實施例24 口服溶液劑的制備(每1000瓶量) L17，L18　　　　 　　　　　　　200g 甘露醇100g 檸檬酸20g 橙味香精 10g 阿斯巴甜 10g 尼泊金qs 蒸餾水50000ml 工藝取蒸餾水10ml，稱取處方量的檸檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、樣品攪拌使溶解，加入防腐劑后，灌裝于瓶中。
實施例25(分散片)(每1000片量) L4-L5　　　　　　 　　　　　　50g 乳糖 120g 微晶纖維素 40g 交聯(lián)聚為酮 內(nèi)加10g外加10g 阿斯巴甜 5g 橘子香精 5g 2％羥丙甲纖維素 qs 二氧化硅 qs 硬脂酸鎂 qs 工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55℃干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑和剩余的交聯(lián)聚為酮混合均勻壓片。
實施例26(口崩片)(每1000片量) L13-L19　　　　　 　　　　　　70g 甘露醇 100g 微晶纖維素 40g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 20g 硬脂酸鎂 qs 二氧化硅 qs 工藝將主藥與輔料分別過100篩，充分混合，采用輥壓機(jī)壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片。
實施例27(泡騰片)(每1000片量) L8-L9　　　　　 　　　　　　50g 酒石酸 100g 碳酸氫鈉 80g 甲基纖維素 10g 麥芽糖醇 10g 檸檬香精 5g 硬脂酸鎂 qs 制備工藝同實施例21。
實施例28(咀嚼片)(每1000片量) L10-L12　　　　 　　　　　　200g 甘露醇 80g 山梨醇 30g 甜菊甙 5g 橙皮酊 5g 5％聚維酮水溶液　　 　 qs 硬脂酸 qs 制備工藝同實施例21。
實施例29(顆粒劑每1000袋) L2-L4　　　　　　　　　 300g 乳糖 600g 甘露醇 180g 糖精鈉 5g 香精 5g 2％羥丙甲纖維素(水)qs 工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55℃干燥，16目篩整粒，測定袋重包裝。
實施例30(腸溶片)(1000片量) 素片處方 L5-L7　　　　　　　　 　　　　75g 乳糖 180g 預(yù)膠化淀粉 60g 羧甲基纖維素鈉 10g 羧甲基淀粉鈉 10g 10％聚維酮水溶液 qs 硬脂酸鎂 qs 制備工藝同實施例21。
包衣處方 素片　　　　　　　　　 　　　　80g 丙烯酸樹脂L100-55 8.0g 滑石粉2.0g 二氧化鈦　　　　　　　　　 　1.6g 檸檬酸三乙酯qs 95％醇 加至145ml 包衣工藝 a、將處方量的丙烯酸樹脂L100-55、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95％的乙醇中，充分混勻。
b、將處方量素片置于包衣鍋中，開動鼓風(fēng)，使片溫為40℃左右，用噴槍噴入腸溶衣，噴速為5ml/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥1h，分裝即可。
實施例31 注射液的制備(1000支量) L19　　　　　　　　　　　　 2.0g 磷酸二氫鈉 1.0g 檸檬酸 0.5g 氯化鈉 18g 注射用水 2000ml 工藝取注射用水1000ml，稱取處方量的檸檬酸、磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶解，加入樣品攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH值為4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分鐘。先用045μm濾膜濾過，補(bǔ)加水至全量，再用022μm精濾。按每安剖2毫升灌裝，105℃高溫滅菌30分鐘即得注射液。
實施例32 凍干粉針的制備(1000支量) L20　　　　　　　　　　 4.0g 甘露醇 150g 氯化鈉　　　　　　　　　18g 注射用水2000ml 工藝取注射用水1000ml，稱取處方量的甘露醇、氯化鈉攪拌使溶解，加入樣品攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH值為3.0-6.0，加入0.15％的活性炭吸附20分鐘。先用045μm濾膜濾過，補(bǔ)加水至全量，再用022μm精濾。按每安剖2毫升灌裝，預(yù)凍2小時后，冷凍下減壓干燥15小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得凍干粉針。
實施例33 小輸液的制備(100支量) L21　　　　　　　　　　　 　　5g 磷酸二氫鈉 15g 氯化鈉 90g 注射用水 10000ml 工藝取注射用水2000ml，稱取處方量的磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶解，加入樣品攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH值為4.0-6.0，加入0.10％的活性炭吸附20分鐘。先用045μm濾膜濾過，補(bǔ)水至10000ml，再用022μm精濾。按每安剖灌封每瓶100ml，滅菌，即得氯化鈉注射液。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物經(jīng)藥理測定具有一定抗流感病毒和抗菌生物活性。
權(quán)利要求
1、具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1H、C1-C8烷基，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；?、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C8烷基；
X
(a)-(CH2)0～4-；
其中，
R2為H、R3、
其中，
R3為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；?、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、五元、六元雜環(huán)；
其中，
R4，R5同時或分別為H、R3、
其中R3同上述；
其中，
R6，R7同時或分別為H、R3
其中R3同上述；
環(huán)
為含氮的五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的含氮五元、六元雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)先下列結(jié)構(gòu)，其中，
R1H、C1-C5烷基，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C5烷基；
X
(a)-(CH2)0～2-；
其中，
R2為H、R3、
其中，
R3為C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基、五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；⒈交?、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基、五元、六元雜環(huán)；
其中，
R4，R5同時或分別為H、R3、
其中R3同上述；
其中，
R6，R7同時或分別為H、R3
其中R3同上述；
環(huán)
為含氮的五元、六元雜環(huán)，以及被鹵素、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5?；⒈交?、取代苯基、五元、六元雜環(huán)等基團(tuán)單取代或多取代的含氮五元、六元雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)先下列結(jié)構(gòu)，其中，
R1H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基，它們可任意的被下列一個至三個基團(tuán)所取代氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲酰基、乙?；?、丙?；⒈交?、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲酰基、乙?；?、丙?；⒈交?、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪；
X
(a)-(CH2)0～1-；
其中，
R2為H、R3、
其中，
R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪，它們可任意的被下列一個至三個基團(tuán)所取代氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；?、乙?；?、丙?；?、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、呲咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；⒁阴；?、丙?；⒈交?、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、呲咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫吹喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪；
其中，
R4，R5同時或分別為H、R3、
其中R3同上述；
其中，
R6，R7同時或分別為H、R3
其中R3同上述；
環(huán)
為咪唑、噁唑、吡唑、吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、三氮唑，它們可任意的被下列一個至三個基團(tuán)所取代氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲?；?、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羥基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲酰基、乙?；?、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、異噁唑、吹喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氫噻吩、四氫呋喃、四氫噻喃、嗎啉、哌嗪。
4.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸甲酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(苯甲酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(乙酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(呋喃-2-甲酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(甲烷磺酰氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(對甲苯磺酰氧亞氨基)乙酸乙酯
2-(羥基亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(甲氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(2-苯基亞聯(lián)氨基)乙酸乙酯
2-(2-(4-硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(2-(2，4-二硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-((二苯亞甲基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(嗎啉代亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(哌啶-1-基亞氨基)乙酸乙酯
2-(2-乙氧基-2-氧代-1-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)亞乙基)肼基甲酸甲酯
2-(甲氧亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸
2-(羥基亞氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
2-(2-(4-硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
2-(2-(2，4-二硝基苯基)亞聯(lián)氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸。
5.合成權(quán)利要求1-4之一的通式I化合物的方法，包括以下步驟
當(dāng)X為-(CH2)0～4-時，按照路線1，由IIIa同氯乙酰氯反應(yīng)制備IIa；IIa同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ia。
當(dāng)X為C＝N-O-R2時，按照合成路線2，依據(jù)原料不同，可由IIIb同相應(yīng)酰氯、磺酰氯或烷基化試劑反應(yīng)制備IIb，IIb同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ib；也可由IIIb直接同氯乙酰氯反應(yīng)制備IIb，IIb同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ib。
當(dāng)X為
或者
時，按照合成路線3，由IIIc同相應(yīng)肼、腙或氨基物反應(yīng)制備IIc，IIc同硫氰酸鹽反應(yīng)制備Ic。
Ia、Ib、Ic也可在堿性條件下水解再酸化成羧酸，或進(jìn)一步同堿性物質(zhì)成鹽。
Ia、Ib、Ic化合物中的胺基也可同各種無機(jī)酸或者有機(jī)酸成鹽。
路線1
路線2
路線3
其中X、R1、R2的定義同上文所述。
R為
其中R4、R5、R6、R7、
的定義同上文所述。
6.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備感染藥物方面的應(yīng)用。
7.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-4之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
8.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑。
10、根據(jù)權(quán)利要求8所述非腸道給藥形式為注射劑給藥，包括注射用水針，注射用粉針及小輸液。
全文摘要
具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，它們作為藥物，特別是作為抗病毒、抗菌藥物的用途。氨基噻唑衍生物及其制備方法和用途。其中，各基團(tuán)定義如說明書所述。
文檔編號A61P31/12GK101397297SQ20081021291
公開日2009年4月1日 申請日期2008年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月27日
發(fā)明者黃長江, 靜 袁, 王平保, 張士俊, 徐為人 申請人:天津藥物研究院