專利名稱：：含有巰基吡咯烷甲酰胺芐基的碳青霉烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及含有巰基吡咯垸甲酰胺芐基的碳青霉烯衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術(shù)：
：碳青霉烯類抗生素是七十年代發(fā)展起來的一類(3-內(nèi)酰胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，并對P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而備受關(guān)注。其結(jié)構(gòu)特點是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化(3-內(nèi)酰胺環(huán)的作用；6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。由于抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的不斷增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都較短，己經(jīng)不能滿足臨床需要，厄他培南鈉結(jié)構(gòu)式如下因此，急需研究開發(fā)具有較好的抗菌活性，并且具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和DHP-I穩(wěn)定性的長效碳青霉烯類抗生素。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案如下通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，W代表氫原子或羧基保護(hù)基;f代表氫原子或氨基保護(hù)基；W代表氫原子或低級烷基；R4代表被一個或多個取代基取代或未被取代的所述取代基選自鹵素原子，羥基，羧基，氨基，硝基，氰基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基或氰基取代或未被取代的低級烷基、低級烷氧基，氨基磺酰基或低級烷基氨基磺通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式(1)其中，R'代表氫原子或羧基保護(hù)基；W代表氫原子或氨基保護(hù)基；113代表氫原子或低級垸基；R4代表被一個或多個取代基取代或未被取代的所述取代基選自磺酸基，氨甲?；换撬峄?、氨基磺酰基或氨甲?；〈蛭幢蝗〈牡图壽?、低級垸氧基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛驶?、低級烷基羰氧基、低級烷基磺?；?、低級垸基氨甲?；?、低級垸基酰氨基。通式(2)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，RM戈表氫原子或羧基保護(hù)基；W代表氫原子或氨基保護(hù)基；RM戈表氫原子或低級烷基；通式(2)W代表被一個或多個取代基取代或未被取代的、^基團(tuán)所述取代基選自磺酸基，氨甲?；换撬峄?、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛?、低級垸氧基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛驶?、低級垸基羰氧基、低級垸基磺?；?、低級烷基氨甲?；?、低級烷基酰氨基。如1~3的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中，RM戈表氫原子，甲基，乙基或丙基；W代表被一個或多個取代基取代或未被取代的、^基團(tuán)所述取代基選自鹵素原子，羥基，羧基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基或氨基取代或未被取代的低級垸基、低級烷氧基，或氨基磺?；Ｈ?~3的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中，W代表氫原子；RM戈表氫原子；W代表氫原子或甲基；W代表被一個或多個取代基取代或未被取代的^基團(tuán)所述取代基選自甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或氨基磺?；Ｈ?-3的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中，所述的化合物選自-(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-甲氧基苯-l-基甲基]胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0廣-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物l，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4R^S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[4-磺酰氨基苯-l-基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l.羥乙基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[3-(丙酸-3-基)苯-1-基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[4-三氟甲氧基苯-l-基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物4，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[4-二氟甲氧基苯-1-基甲基]胺基]-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物5，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表l本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明所述"鹵素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本發(fā)明所述"低級垸基"為Cw直鏈或支鏈的垸基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述的"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-莉基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；?、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-1，3-二噁垸、三乙基錫烷、三正丁基錫烷；N,N，-二異丙基酰肼等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實例包括甲基、乙基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2，2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、1,l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、U二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸萄乙基、l-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯萄乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯萄乙基、1，1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N'-羥基哌啶基、4-(1,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4，6-三甲基節(jié)基，對甲氧基芐基、對甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、對硝基芐氧基羰基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2，4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、對(苯偶氮基)芐基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶萄乙基、異煙堿基、S-節(jié)基、N，-哌定基羰基、N，-對甲苯磺酰基氨基羰基及N，-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙?；⒁阴；?吡啶錄、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、3-苯基丙?；?、3-(對羥苯基)丙?；?、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、4-氯代丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂?；⑦拎ぜ柞；?、N'-乙酰甲硫氨?；?、N'-苯甲?；?苯基垸基、苯甲?；?、對苯基苯甲?；?、對甲氧基苯甲?；?、鄰硝基苯甲酰基、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；蛯?P-苯甲酰基的酰胺；鄰苯二甲?；?、2,3-二苯基馬來?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-l-環(huán)己基_2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊酰基甲基、-2,2,2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2,2,2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2，4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N，-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、N',N'-二甲氨基亞甲基、N'-異亞丙基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、對硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、(?；蚁┗?、5,6-二甲基-3-氧代-l-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；⒍S基磷?；?、二苯基磷?；⒘柞；?、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；籽趸交酋；?、2,4，6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；?、苯甲磺?；妆郊谆酋；?、三氟甲基磺?；⒈郊柞＜谆酋；?、重氮基等。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，反應(yīng)方程式如下(III)反應(yīng)步驟步驟1化合物(I)的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入原料l，無水四氫呋喃。在氮氣保護(hù)下，于室溫加入1,1-羰基二咪唑(即CDI)反應(yīng)，加入原料2的丙酮溶液，繼續(xù)反應(yīng)。然后滴加鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙腈-環(huán)己垸混合溶液重結(jié)晶，得化合物(I)。步驟2化合物(II)的制備反應(yīng)瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和化合物(I)的乙腈溶液，攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得化合物(II)。步驟3化合物(!!!)的制備將化合物(II)溶入二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲垸溶液，攪拌，加入水，析出固體，過濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入5%氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作。水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過濾，濾餅重結(jié)晶，得化合物(III)。以上反應(yīng)方程式中的R3、RM戈表的基團(tuán)如前文所述，化合物(III)上的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，氮原子上的氫原子可以被氨基保護(hù)基保護(hù)，即為通式(2)所示化合物。本發(fā)明所述的"易水解的酯"可以理解為式(I)中存在的一個或者多個羧基以易水解的酯基的形式存在。這類酯的實例，常規(guī)形式的有低級鏈烷酰氧垸基酯，包括乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙酯和l-新戊酰氧乙酯等；低級烷氧羰氧基烷基酯，包括甲氧羰基氧基甲基酯、1-乙氧羰氧基乙酯和l-異丙氧羰氧基乙酯等；低級烷氧基甲基酯，包括甲氧甲基酯、l-異丙氧甲基酯等；低級鏈垸酰氨基甲基酯，包括甲酰氨基甲基酯、乙酰氨基甲基酯等；也可以使用其它的酯，如芐酯和氰甲基酯等。這類酯的其它實例還有(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、l-[[(l-甲基乙氧基燥基]氧萄乙酯、l-(乙酰氧基)乙酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯以及3，3-二甲基-2-氧丁酯。特別優(yōu)選的酯為新戊酰氧甲基酯和(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的體內(nèi)易水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明所述的"藥學(xué)上可接受的無毒鹽"包括無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽。其中無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等；氨基酸包括精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二環(huán)己基胺、N，N-二芐基-l,2-乙二胺等；無機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰等的堿性化合物。這些酸或堿加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。本發(fā)明所述的"異構(gòu)體"是指所有差向立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)所示化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。本發(fā)明所述的"水合物"是指半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物的形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、以及其酯或鹽的水合物，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、以及其酯或鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酑等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、及其酯或鹽的水合物用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途。本發(fā)明的碳青霉烯類化合物對臨床分離的革蘭陽性菌和陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(包括人)由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染等，也可以用于敗血癥、腦膜炎等。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類衍生物對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發(fā)明的化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未觀察到明顯的中毒癥狀或副作用。本發(fā)明的含有巰基吡咯垸甲酰胺芐基的碳青霉烯衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾??；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性及其醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物對(3-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有高度穩(wěn)定性，可用于P-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，并且不需要與其它藥物合用；(4)本發(fā)明化合物具有較長的抗生素后效應(yīng)，抗菌作用持久，用藥方便；(5)本發(fā)明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過體外抗菌實驗進(jìn)一步闡述含有巰基吡咯垸甲酰胺芐基的碳青霉烯衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的培南類抗菌素僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下均為臨床分離菌株，購于公眾機(jī)構(gòu)。革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)、化膿鏈球菌、糞腸球菌；革蘭陰性菌流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯氏桿菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌。供試品本發(fā)明優(yōu)選化合物l-5，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述；亞胺培南、美羅培南市購。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學(xué)》P1659-1660,人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性抗菌活性MIC9Q(嗎Zml)菌株亞胺培南美羅培南化合物1化合物2化合物3化合物4化合物MSSA0.0630.250.0630.1250.0630.0310.063MRSA32641616321616MSSE0.0310.1250.0310.0630.0310.0310.063MRSE64643232321616PSSP0.0160.0310.0160.0160.0310.0160.016PRSP0.510.250.1250.250.1250.25化膿鏈球菌0.0310.0310.0310馬0.0310.0310.016糞腸球菌4828442由表2實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-5對臨床分離的供試革蘭陽性菌均有很好的抗菌活性。表3本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC90(昭/ml)菌株亞胺培美羅培化合物化合物化合物化合化合南南123物4物5流感嗜血桿菌40.50.510.250.250.5大腸埃希菌0.250.0310.0310.0630.0310.0160馬肺炎克雷伯氏桿菌0.50.0630.0310.0630.0310.0310.063奇異變形桿菌80.250.1250.1250.250.1250.125陰溝腸桿菌10.1250.0630.1250.0630.0310.063銅綠假單胞菌8444242由表3實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-5對臨床分離的供試革蘭陰性菌，包括革蘭陰性厭氧菌具有很好的抗菌活性。實驗結(jié)果和結(jié)論上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對革蘭陽性菌、陰性菌及其耐藥菌和厭氧菌均具有強(qiáng)效抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，抗菌活性相當(dāng)或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1OS,4S)-4-巰基-2-甲酰ff4-甲氧基苯-l-基甲基鵬基l-l-f叔丁氧羰基)吡咯烷的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmo1)，無水四氫呋喃200ml。在氮氣保護(hù)下，于室溫加入l，l-羰基二咪唑(即CDI)9.8g(60mmo1),反應(yīng)2h，在0"C以下加入7.5g(55mmo1)4-甲氧基芐胺的丙酮溶液，繼續(xù)反應(yīng)lh。然后滴加lmol/L鹽酸100ml，以乙酸乙酯(50mlx2)提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入5moI/L的鹽酸200ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，重結(jié)晶，得固體15.9g，收率86.8%。實施例2OS,4S)-4-巰基-2-甲酰4-胺基磺?；?l-基甲基服基卜l-(叔丁氧羰基)吡咯垸的制備操作參考實施例1，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2隱羧基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸14.5g(50mmo1)，4-磺酰氨基-芐胺10.2g(55mmo1)，得產(chǎn)物16.8g，收率81.1%。實施例3OS,4S)-4-巰基-2-甲酰舊-(丙酸-3-基)苯-l-基甲勘胺基卜l-f叔丁氧羰基)B比咯烷的制備操作參考實施例1，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷14.5g(50mmo1)，3-(3-(氨甲基)苯基)丙酸9.3g(52mmo1)，得產(chǎn)物16.4g，收率80.3%。實施例4GS,4S)-4-巰基-2-甲?！?-三氟甲氧基苯-l-基甲基服基卜l-G叔丁氧羰基)吡咯烷的制備操作參考實施例1，投(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸14.5g(50mmo1)，4-三氟甲氧基芐胺10.5g(55mmo1)，得產(chǎn)物18.8g，收率89.5%。實施例5GS,4S)-4-巰基-2-甲酰[4-二氟甲氧基苯-l-基甲基l胺基l-;U叔丁氧羰基)吡咯烷的制備操作參考實施例1，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmo1)，4-二氟甲氧基芐胺9.5g(55腿o1)，得產(chǎn)物16.9g，收率84.4%。實施例6f4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰4-甲氧基苯-l-基甲基l胺基卜l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-『aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備反應(yīng)瓶中，加入(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(30mmol)的乙腈溶液150ml，冷至-10。C以下，加入二異丙基乙胺8ml和(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰[[4-甲氧基苯-l-基甲基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸10.4g(31mmol)的乙腈溶液100ml，(TC攪拌15h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯400ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得固體15.6g，收率73.1%。實施例7"R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰〖4-胺基磺?；?l-基甲基l胺基l-l-f叔丁氧羰基)吡咯烷-4-勘硫基-6-〖aR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)『3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參考實施例6。投(411,58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(2S，4S)-4-巰基-2-甲酰[[4-磺酰氨基苯-l-基甲基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸12.9g(31mmo1)。得產(chǎn)物15.3g，收率66.9%。施例8(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰舊-(丙酸-3-基)苯-l-基甲基l胺基卜l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-aR、-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參考實施例6。投(4&58，68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1^-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(23，48)-4-巰基-2-甲酰[[3-(丙酸-3-基)苯-l-基甲基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯垸12.7g(31mmo1)。得產(chǎn)物14.0g，收率62.1%。實施例9"R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰4-三氟甲氧基苯-l-基甲基l胺基l-W叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基I硫基-6-fflR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參考實施例6。投(411，58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(23，48)-4-巰基-2-甲酰[[4-三氟甲氧基苯-l-基甲蜀胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸13.0g(31mmo1)。得產(chǎn)物16.4g，收率71.6%。實施例10(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰4-二氟甲氧基苯-l-基甲基l胺基卜l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參考實施例6。投(4^53,68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1尺)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9g(30mmo1)，(2S,4S)-4-巰基-2-甲酰[[4-二氟甲氧基苯-l-基甲萄胺基]-l-(叔丁氧羰基)卩比咯烷12.5g(31mmo1)。得產(chǎn)物15.4g，收率68.7%。實施例11(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲酰f4-甲氧基苯-l-基甲基l胺基l-吡咯烷-4-基l硫基-6-iaR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備(化合物1)將(4R，5S,6S)-3-[((2S，4S)-2-甲酰[[4-甲氧基苯-l-基甲基]胺萄-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷斗基)硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯14.2g(20mmol)溶入100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷30ml，于-50。C下滴加<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液150ml，4(TC攪拌2h，加入水200ml，析出固體，過濾，將濾餅溶于400mlTHF和水30ml的混合液中，加入10。/。鈀-炭5g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入5n/。氯化鎂水溶液20ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅重結(jié)晶，得白色晶體4.7g，收率53.4%。分子式C23H29N306S分子量475.56元素分析實測值C,57.85%;H,6.34%;N,8.67%;S,6.92%理論值C,58.09%;H,6.15%;N,8.84%;S,6.74%質(zhì)譜m/e476.6(M+1)氫譜1H-NMR(600MHz，DMSO)S(8.34，s,1H)S(7.16，2H,d)5(6.86，2H,d)5(5.01，lH,s)5(4.21，2H,d)S(4.U，1H,d)5(3.93，1H,m)5(3.75，4H，m)5(3.67，1H,t)5(3.50，1H，t)S(3.33，1H，m)5(3.21，lH，m)5(2.55，3H,m)5(1.52，1H，t)5(1.14，3H，d)S(l.ll，3H，d).實施例12(4R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰4-胺基磺?；?l-基甲基l胺基卜吡咯烷-4-基l硫基-6-KlR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備(化合物2)制備方法參考實施例ll。投(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-胺基磺?；?l-基甲基]胺基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯15.2§(2011111101)。得白色晶體5.1g，收率48.9%。分子式C22H28N407S2分子量524.61元素分析實測值C,50.15%;H,5.62%;N,10.45%;S,12.08%理論值C，50.37%;H，5.38%;N，10.68%;S，12.22%質(zhì)譜m/e525.6(M+1)氫譜1H-NMR(600MHz,DMSO)S(l.ll，d，3H)3(1.18，d,3H)5(2.00，S,1H)5(2.16,d,2H)S(2.34，d，1H)5(2.59，d,1H)3(2.63，m,1H)S(2.96，m,1H)S(3.14，q,1H)S(3.25，d,1H)8(3.40，t,1H)3(3.50，d,1H)5(3.61，m,1H)S(3.69，t，1H)5(4.31，s,2H)3(4.81，s,1H)8(7.69，d,2H)5(7.91，d,2H)5(8.76，s,1H)5(13.02，s，1H)實施例13(4R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰3-f丙酸-3-基)苯-l-基甲基l胺基l-吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備(化合物3)制備方法參考實施例11。投(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[3-(丙酸-3-基)苯-l-基甲基]胺基]-H叔丁氧羰基)卩比咯烷-l基]硫基-6-[(lR)-l-輕乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯15.1g(20mmo1)。得白色晶體4.5g，收率43.7%。分子式C25H31N307S分子量517.59元素分析實測值C，57.83%;H,6.34%;N,8.02%;S,6.24%理論值C,58.01%;H，6.04%;N,8.12%;S，6.20%質(zhì)譜m/e518.6(M+l)氫譜1H-NMR(600MHz,DMSO)S(U1，d，3H)S(U8，d，3H)5(2.00，S，1H)5(2.16，d，2H)3(2.34，d,1H)3(2.45，d,2H)5(2.59，d,1H)5(2.63，m,1H)S(2.87't，2H)S(2.96，m,1H)S(3.14'q,1H)S(3,25，d,1H)5(3.40,t，lH)5(3.50，d,lH)3(3.61，m,1H)5(3.69，t,1H)5(4.31，s，2H)5(4.81，s，lH)3(7.68，d,1H)3(7.77，d，lH)5(7.82，d,lH)5(7.91，d,1H)5(12.45，s，1H)S(13.02，s，1H)實施例14(4R,5S,6S)-3-(2S,4S)-2-甲?！?-三氟甲氧基苯-l-基甲基l胺基卜吡咯垸-4-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)f3,2,0條-2-烯-2-羧酸的制備(化合物4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>具體制備方法參考實施例ll。投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-三氟甲氧基苯-l-基甲基〗胺基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯15.3g(20mmo1)。得白色晶體5.6g，收率52.8%。分子式C23H26F3N306S分子量529.53元素分析實測值C，52.01%;H，5.23%;F，10.47;N,7.73%;S，5.93%理論值C，52.17%;H，4.95%;F,10.76;N,7.94%;S，6.06%質(zhì)譜m/e530.5(M+1)氫譜1H-NMR(600MHz,DMSO)S(l.ll，d,3H)S(U8，d,3H)S(2.00，S，1H)5(2.34，d，lH)S(2.59，d，1H)S(2.63，m，1H)5(2.96，m，lH)5(3.14，q,l曙3.25'd,1H)3(3.40，t,1H)S(3.50，d,1H)3(3.61，m,1H)S(3.69，t,1H)S(4.31，s,2H)S(4.81's，1H)5(6.59，d，2H)5(7.14，d，2H)S(8.92，s,1H)5(13.02，s,1H)實施例15(4R,5S,6S)-3-K2S，4S)-2-甲?！?-二氟甲氧基苯-l-基甲基l胺基l-吡咯烷-4-基l硫基-6-aR、-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)13,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備(化合物5)具體制備方法參考實施例ll。投(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-二氟甲氧基苯-l-基甲基]胺基]-1-(叔丁氧羰基)卩比咯垸-4-萄硫基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯14.9g(20mmo1)。得白色晶體5.6g，收率52.8%。分子式C23H27F2N306S分子量511.54元素分析實測值C，53.87%;H，5.56%;F,7.22N,8.05%;S，6.51%理論值C,54.00%;H,5.32%;F，7.43;N，8.21%;S,6.27%質(zhì)譜m/e512.54(M+l)氫譜1H-NMR(600MHz，DMSO)5(1.11，d,3H)S(U8，d，3H)5(2.00，S,1H)S(2.34'd,1H)5(2.59，d,1H)S(2.63，m，1H)S(2.96，m,1H)8(3.14，q，1H)5(3.25,d,1H)3(3.40，t，1H)3(3.50，d，1H)8(3.61，m，1H)5(3.69，t，1H)5(4.31，s,2H)5(4.81，s,lH)5(6.59，d，2H)3(7.14，d，2H)3(7.36，s,1H)S(8.92，s,1H)S(13.02，s,1H)實施例16本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l:化合物1500g500g處方2:共制備化合物21000支訓(xùn)0g500g處方3:共制備化合物31000支2000g500g處方4:共制備化合物41000支訓(xùn)0g250g處方5:共制備化合物1000支圃0g250g1000支共制備2、制備工藝-(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；(2)按處方稱取原料，將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時檢測裝(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例17本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方1:處方2:化合物1250g預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片化合物2125g預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將原料、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在60'C的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗。(9)按照化驗確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1.通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物通式(1)其中，R1代表氫原子或羧基保護(hù)基；R2代表氫原子或氨基保護(hù)基；R3代表氫原子或低級烷基；R4代表被一個或多個取代基取代或未被取代的基團(tuán)所述取代基選自鹵素原子，羥基，羧基，氨基，硝基，氰基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基或氰基取代或未被取代的低級烷基、低級烷氧基，氨基磺酰基或低級烷基氨基磺?；?。2、通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>通式(1)其中，RM戈表氫原子或羧基保護(hù)基；112代表氫原子或氨基保護(hù)基；113代表氫原子或低級烷基；R"代表被一個或多個取代基取代或未被取代的^"基團(tuán)所述取代基選自磺酸基，氨甲?；换撬峄?、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壽?、低級烷氧基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛驶?、低級垸基羰氧基、低級烷基磺?；?、低級垸基氨甲?；⒌图壨榛０被?、通式(2)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>通式(2)其中，W代表氫原子或羧基保護(hù)基;112代表氫原子或氨基保護(hù)基;RM戈表氫原子或低級烷基；W代表被一個或多個取代基取代或未被取代的V基團(tuán)所述取代基選自磺酸基，氨甲?；?，被磺酸基、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛?、低級烷氧基，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酸基、氨基磺?；虬奔柞；〈蛭幢蝗〈牡图壽驶?、低級烷基羰氧基、低級烷基磺酰基、低級烷基氨甲酰基、低級垸基酰氨基。4.如權(quán)利要求1~3的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中，RM戈表氫原子，甲基，乙基或丙基；W代表被一個或多個取代基取代或未被取代的、^基團(tuán)所述取代基選自鹵素原子，羥基，羧基，氨基，被鹵素原子、羥基、羧基或氨基取代或未被取代的低級烷基、低級垸氧基，或氨基磺?；?.如權(quán)利要求1~3的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中，W代表氫原子；W代表氫原子；RS代表氫原子或甲基；R"代表被一個或多個取代基取代或未被取代的V基團(tuán)所述取代基選自甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或氨基磺酰基。6、如權(quán)利要求1-3的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，其中，所述的化合物選自(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-甲氧基苯-l基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物1)，(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-磺酰氨基苯-l基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)，(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[3-(丙酸-3-基)苯-1基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)，(4R,5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[[4-三氟甲氧基苯-1基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物4),或(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[[4-二氟甲氧基苯-1基甲基]胺基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-徑乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、其酯或鹽的水合物。7.權(quán)利要求1~6的任一項所述的化合物，藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、氨基酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽。8.權(quán)利要求1~6的任一項所述的化合物，易水解的酯為能夠在生物體內(nèi)水解成相應(yīng)羧酸的酯。9.包括權(quán)利要求1~6的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。10.權(quán)利要求1~6的任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(1)所示的含有巰基吡咯烷甲酰胺芐基的碳青霉烯衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/407GK101372489SQ200810127480公開日2009年2月25日申請日期2008年6月28日優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司