專(zhuān)利名稱(chēng)：雷公藤總萜緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有祛風(fēng)除濕，舒筋活洛，消腫止痛作用，用于治療 寒濕侵襲，瘀血阻絡(luò)引起的關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無(wú)力，或寒熱 交錯(cuò)等癥；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見(jiàn)有上述癥侯者的藥物組合物，特別涉及以雷公藤提取物為原料， 制備而成的一種雷公藤總萜緩釋滴丸制劑。
背景技術(shù)：
根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10715(ZD-0715)-2002中給出的配方和制備方法制備而成的雷公 藤總萜片，是一種具有祛風(fēng)除濕，舒筋活洛，具有消腫止痛作用，用于治療寒濕侵襲，瘀血 阻絡(luò)引起的關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無(wú)力，或寒熱交錯(cuò)等癥；類(lèi)風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎見(jiàn)上述癥狀者的口服中藥制劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，是臨床和家 庭用于治療以上病癥的常用藥物制劑。以下是該藥品標(biāo)準(zhǔn)所載的部分內(nèi)容處方雷公藤提取物(以雷公藤內(nèi)酯醇計(jì))20mg、淀粉75g、糊精75g、蔗糖4g、微粉 硅膠0.75g;制法取雷公藤提取物，與糊精、淀粉、微粉硅膠充分混勻后，加40%糖漿，制成顆粒， 干燥，壓片，包薄膜衣，即得。所附說(shuō)明書(shū)中對(duì)于本品作如下說(shuō)明 藥品名稱(chēng)雷公藤總萜片； 主要成分雷公藤提取物；性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣顯棕色；功能主治祛風(fēng)除濕，舒筋活洛，消腫止痛。用于寒濕侵襲，瘀血阻絡(luò)引起的關(guān)節(jié)腫痛， 屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無(wú)力，或寒熱交錯(cuò)等癥；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見(jiàn)有上述癥 侯者；用法用量口服， 一次2片， 一日3次。對(duì)于具有上述癥候的患者來(lái)說(shuō)，更需要一種具有奏效時(shí)間長(zhǎng)，奏效迅速的藥物，由于制 備技術(shù)等原因，而現(xiàn)在大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶 散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩(wěn)定，釋藥不充分，患者服藥次數(shù)多，肝腸首 過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過(guò)程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污 染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提 高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療寒濕侵襲，瘀血阻絡(luò)引起的關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利， 畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無(wú)力，或寒熱交錯(cuò)等癥；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見(jiàn)上述癥狀者的口服藥 物制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，快速顯效，釋藥時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，毒副作 用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準(zhǔn)確，服用方便，價(jià)格低廉，并便于外出攜 帶的藥物組合物口服制劑雷公藤總萜緩釋滴丸。
本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸，經(jīng)大量試驗(yàn)篩選確定，以中藥成方雷公藤總萜片 的制備工藝為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)對(duì)部分工藝進(jìn)行調(diào)整，并配合滴丸制備工藝制備而成。采用以下技 術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸
1. 原料雷公藤提取物；
2. 基質(zhì)——親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；
2.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；
2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體 中的一種或兩種以上的混合物；
3. 組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸由20-40%雷
公藤提取物和60-80%的基質(zhì)，基質(zhì)包括40-60%親水性骨架材料和20-30%疏水性骨架材料。
4. 制備方法按照上述組分構(gòu)成，準(zhǔn)確稱(chēng)取雷公藤提取物與親水性骨架材料和疏水性 骨架材料，預(yù)先將親水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融， 然后在攪拌的同時(shí)分次加入雷公藤提取物，直至得到含有雷公藤提取物和基質(zhì)的熔融液和/ 或乳濁液和/或混懸液備用；
5. 采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴 丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在5(TC 80'C，冷 凝液的溫度冷卻，并保持冷凝液上部溫度為50'C 2(rC，底部溫度為1(TC (TC的狀態(tài)；
6. 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝液的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有雷公藤提 取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝液中收縮 成形，即得。
注冷凝液可以是液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。 [附 一種雷公藤提取物的制備方法]取雷公藤根及根莖，切成3 5mm厚的飲片，用85%乙醇(5、 4、 4倍量)回流提取3 次，每次4小時(shí)，提取液減壓回收乙醇，至稠膏狀(相對(duì)密度1.25 1.30， 60°C)， 60。C以下 干燥，干浸膏粉碎，并用90號(hào)石油醚脫酯，減壓除去溶劑，6(TC以下干燥，即得。
這里給出的是根據(jù)較為常用的一種中藥干粉的制備方法，再對(duì)其工藝步驟調(diào)整而成。類(lèi) 似的方法很多，實(shí)際實(shí)施時(shí)并不限于此一種方法。 有益效果
根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10715(ZD-0715)-2002中給出的配方和制備方法制備而成的雷公 藤總萜片，是一種具有祛風(fēng)除濕，舒筋活洛，消腫止痛作用，用于治療寒濕侵襲，瘀血阻絡(luò) 引起的關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無(wú)力，或寒熱交錯(cuò)等癥；類(lèi)風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎見(jiàn)上述癥狀者的口服中藥制劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，是臨床和家庭用 于治療以上病癥的常用藥物制劑。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在 著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、血藥濃度不穩(wěn)定，釋藥不充分，患者服藥次數(shù)多，肝 腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過(guò)程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn) 生較大的粉塵污染， 一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污 染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提 高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸與雷公藤總萜片相比具有以下有益效果
1. 本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基 質(zhì)，與含有雷公藤提取物活性成分的干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶 狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)有親水性骨架材料，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用， 能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度， 發(fā)揮高效、速效等作用。又因基質(zhì)有疏水性骨架材料，使藥物具有緩釋釋藥作用，達(dá)到長(zhǎng)效 功能。
與雷公藤總萜片的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。利用固體分散技術(shù)制備的緩釋滴丸， 可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收， 直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于藥物活性成分不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免 了首過(guò)效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而從而使得本發(fā)明所涉及的雷公藤總結(jié)緩釋滴丸 具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
2. 本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收， 不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3. 本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸把含有藥物活性成分的干粉與熔融的基質(zhì)相混 合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸具有三效(速效、髙效、長(zhǎng)效)、三小(服 用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用 方便)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述雷公藤總萜緩釋滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。 第—組.-
以總重量100g計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG6000 20！^， PEG1500 40%，硬脂酸10%，十八烷醇10%,原料雷 公藤提取物20%;按上述制備方法制備。
所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為39 52%, 6小時(shí)累積釋放百分率為59 83%， 10小時(shí)累積釋放 百分率為抑~93%,硬度較好，圓整度較好。
第二組
以總重量100g計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG600020M, PEG4000 40%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯7%，原 料雷公藤提取物23%:按上述制備方法制備。
所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為48%~61%， 6小時(shí)累積釋放百分率為58~79%， 10小時(shí)累積釋 放百分率為79 93%,硬度較好，圓整度較好。
第三組
以總重量100g計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG4000 10%， PEG1500 40%, PEG6000 10%,硬脂酸10%,單硬脂 酸甘油酯5%,原料雷公藤提取物25%;按上述制備方法制備。
所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為50%~63%， 6小時(shí)累積釋放百分率為65~80%， IO小時(shí)累積釋 放百分率為82~96%，硬度較好，圓整度較好。
第四組
以總重量I00g計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG400030X, PEG6000 15V。.微晶纖維素5%,硬脂酸15%，巴西棕 桐酸5%,原料雷公藤提取物30%;按上述制備方法制備。
所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為40% 53%, 611累積釋放百分率為56~77%, 10h累積釋放百分率 為79~93%,,硬度較好，圓整度較好。
第五組
以總重量100g計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG400020M， PEG1500 15%,聚乙烯吡咯烷酮5%，單硬脂酸甘油酯 10%,十八烷醇3%，巴西棕桐酸7。/。'，原料雷公藤提取物40%:按上述制備方法制備。
所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為38%~63%， 6h累積釋放百分率為61 84M, 10h累積釋放百分率 為73 91%,硬度較好，圓整度S^。
第六組
以總重量100g計(jì)，稱(chēng)取基質(zhì)PEG1500 30%, PEG4000 10%，微晶纖維素5%,單硬脂酸甘油酯13 %，巴西棕桐酸7%,原料雷公藤提取物35%:按上述制備方法制備。
所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為40%~68°/。， 6h累積釋放百分率為73 84%， 10h累積釋放百分率 為83 97%，硬度較好，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種用于治療風(fēng)濕類(lèi)疾病的雷公藤總萜緩釋滴丸，以雷公藤提取物為中藥原料，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質(zhì)的可藥用載體按一定組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1.基質(zhì)——親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；1.1.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.1.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的雷公藤總萜緩釋滴丸由20-40％雷公藤提取物和60-80％的基質(zhì)，基質(zhì)包括40-60％親水性骨架材料和20-30％疏水性骨架材料。
2. 如權(quán)利要求1所述的雷公藤總萜緩釋滴丸，其特征在于所述雷公藤提取物通過(guò)以下方 法獲得取雷公藤根及根莖，切成3 5mm厚的飲片，用85%乙醇，分別為5、 4、 4倍量， 回流提取3次，每次4小時(shí)，提取液60。C減壓回收乙醇至相對(duì)密度1.25 1.30的稠膏狀，60 。C以下干燥，干浸膏粉碎，并用90號(hào)石油醚脫酯，減壓除去溶劑，6(TC以下干燥，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雷公藤總萜緩釋滴丸的制備方法，其特征在于由以下過(guò)程構(gòu)成 3.1根據(jù)權(quán)利要求1.2所述組分構(gòu)成，準(zhǔn)確稱(chēng)取雷公藤提取物與親水性骨架材料和疏水性骨架材料，預(yù)先將親水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融， 然后在攪拌的同時(shí)分次加入雷公藤提取物，直至得到含有雷公藤提取物和基質(zhì)的熔融液和/ 或乳濁液和/或混懸液備用；3.2采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴 丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在5(TC 80'C，冷 凝液的溫度冷卻，并保持冷凝液上部溫度為5(TC 2(rC，底部溫度為10'C -4""C的狀態(tài)；3.3待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝液的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有雷公藤提 取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝液中收縮 成形，即得。
4. 如權(quán)利要求3所述雷公藤總萜緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲 基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有祛風(fēng)除濕，舒筋活洛，消腫止痛作用，用于治療風(fēng)濕類(lèi)疾病的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療寒濕侵襲，瘀血阻絡(luò)引起的關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利，畏寒肢冷，遇寒加重，腰膝無(wú)力，或寒熱交錯(cuò)等癥；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎見(jiàn)上述癥狀者的口服藥物制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，快速顯效，釋藥時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準(zhǔn)確，服用方便，價(jià)格低廉，并便于外出攜帶的藥物組合物口服制劑雷公藤總萜緩釋滴丸。該滴丸以雷公藤提取物為原料，與親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質(zhì)，按一定組分構(gòu)成一起制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101269108SQ20081011177
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司